临床药理学重点总结.doc

临床药理学（考试题型 名解4*5题+简答10*5题+问答6*5题）第二章新药系指我国未生产过(未上过市)的药品。增加新的适应症，改变给药途径制成新复方制剂和改变剂型的亦属新药范围。我国将新药分为：中药（天然药物)、化学药品和生物制品三大类。每一类又各分为若干类 新药研究的基本过程3.临床试验（、）及生物等效性研究临床试验管理规范 GCPGCP是有关临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按GCP进行。受试者权益怎么保护：报伦理委员会审批受试者签署之情同意书药物的临床试验（做什么有效性和安全性，怎么做随机、对照、双盲，在谁身上做单位和人数）期临床试验（30人） 人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学）二、期临床试验 “随机 对照 盲法试验”（1个或1个以上单位 100例） 在 随机 对照 条件下详细考察药物的疗效、适应证和不良反应，对新药的安全有效性作出确切评价，据此推荐临床给药剂量。 对照性临床试验的设计原则（四R） 受试对象的选择应具有代表性（Representativeness）入选标准、排除标准及淘汰标准。试验分组的随机性（Randomization）具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。 试验结果应具有重复性（Replication）临床试验设计应具备合理性（Rationality）专业技术的要求和临床 统计学要求。且要方便易行。安慰剂对照（阴性对照）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。适用于：慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反应），目的:避免假阳性结果双盲法（double blind method） 试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmy trial technique)A药组加B药安慰剂, B药组加A药安慰剂, 则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同三、期临床试验 试验单位不少于3个，试验组要求300例，其他要求与期试验相同四、期临床试验（上市后监察）主要是进一步考察新药的安全性和有效性。应进行多中心临床试验（30个单位以上）安排在地理环境及民族分布不同的地区，以扩展受试对象的代表性。（一般2000例以上，特殊疑难病例可仅需500例以上）。第三章临床药物动力学与给药方案速率过程1. 一级动力学过程（first order kinetics)药物的吸收、分布和消除是以被动扩散的方式跨膜转运的，转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比,生物膜两侧的浓度差越大，转运速率越快。一级消除微分式: dC/dt -eC (n=1)2. 零级动力学过程（zero order kinetics）药物的吸收、分布和消除都是以主动转运的方式跨膜转运的，此时药物的转运速率与生物膜两侧的浓度差无关；dC/dt-KCn C0=13. 米氏方程与动力学过程3.Michaelis-Menten动力学 又称非线性动力学过程表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 进行药代动力学计算时，可设想药物是均匀分布各组织和体液，且其浓度与血液中浓度相同在这种假想条件下药物分布所需要的容积称为表观分布容积（Vd）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互间的一个比例常数 Vd=Dt/Ct (单位: L/kg) 消除半衰期 消除相血浆药物浓度降低一半的时间, 可以表示药物在体内消除(包括尿排出、代谢或其他途径的消除)消除半衰期的计算： t1/2=0.693/Kel Kel 为一室模型的消除速率常数 t1/2=0.693/ 为二室模型的消除速率常数累积系数Rc药物达稳态的平均血药浓度（C ）与一次给药后的平均血药浓度（C1）之比值称为积累系数 RC= C /C1=1/(1-e-k) 负荷剂量(loading dose) 凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷量 负荷量X*=X0（1/1-e-K) =维持量积累系数生物利用度指药物吸收进血液循环的相对量或吸收程度绝对生物利用度(F) =口服AUC/静注AUC （通过受试药非血管途径与静脉途径应用的AUC ，计算受试药非血管途径应用的绝对生物利用度。） 相对生物利用度= 受试品的AUC/ 参比品的AUC （通过受试药T和同类标准参比制剂R经同一非血管途径的AUC ，计算受试药的相对生物利用度。） 第四章药物不良反应与药源性疾病药物不良反应的分类（一）Davis（戴维斯）分类法A型：是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。B型：是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。 （二）Inman（英国南安普敦大学教授 ）分类法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。国家卫生部ADR监察中心制定的原则：（不良反应判断五原则）疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。激发试验：再次接触是否出现同样反应。 第五章药物相互作用药物相互作用(drug interaction)从广义上讲，同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上药物，其中一种药物的作用受另一种药物的影响。一般发生在体内;少数在体外发生 。可能有益；可能有害。 从狭义上讲 ,通常是指两种或两种以上的药物在病人体内共同存在时而产生的一种不良影响,可以是药效降低或失效,也可以是毒性增加, 这种不良影响是单独应用一种药物时所没有的。 配伍禁忌向静脉输液瓶或注射器内加入药物（一种或多种），由于药物理化学反应而出现沉淀、氧化、分解失效，即配伍禁忌。药物相互作用举例下面的药物联合应用合理吗？为什么？（举例说明两药合用不良反应/下列药物合用合理吗） 高血压危象 严重的低血压反应 心律失常 严重的骨髓抑制 听力损害 肾上腺皮质功能衰竭严重低血压反应 氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。 普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明显增强，引起低血压。心律失常 强心苷与排钾利尿药，易诱发异位节律。 奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速(M受体阻断）。 维拉帕米与受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。出 血 香豆素类与氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。 氨基糖苷类抗生素：抗菌，维生素K减少 阿司匹林：游离香豆素类增多 西米替丁：酶抑制呼吸麻痹 氨基糖苷类抗生素 与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。 利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。 环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。低血糖反应 口服降血糖药磺酰脲类不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换（血浆蛋白结合率降低），降血糖作用增强，引起低血糖反应。 氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。 降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因普萘洛尔延缓血糖恢复，并掩盖低血糖先兆症象。 严重骨髓抑制 甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。 别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。听力反应 依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明显增加。 氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉，后果严重。第六章治疗药物监测与给药方案 治疗药物监测治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化。什么叫TDM？那些情况下需进行TDM？TDM: 在药代动力学原理的指导下，用现代的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓 度，用于药物治疗的指导与评价（therapeutic drug monitoring , TDM）。哪些情况下需要进行TDM （前五点即可）1治疗血药浓度范围狭窄的药物 如：强心苷类、锂盐等。2药代动力学个体差异较大的药物 如：普萘洛尔（20倍）、普鲁卡因胺（ 快慢乙酰化）等。3药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物 如：苯妥英钠、普鲁卡因胺等。4具有非线性药代动力学特征的药物，如：苯妥英钠、水杨酸、茶碱等。5肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基苷类抗生素等）的药物时，胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。 6合并用药产生相互作用影响疗效时。7长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情需要时。8各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药性；诱导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以及原因不明的药效变化。9常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。10当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物浓度，如苯妥英钠。个体化给药的调整方法1.稳态一点法：病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量 。2.重复一点法：通过血药浓度测定，求出个体病人的K及Vd值，实施剂量个体化。因时程采血法不易为临床所接受，故多采用Ritschel氏重复一点法。 为什么要监测血药浓度?？老年人用药的一般原则一.必须有明确的用药指征，否则最好不用药。二.用药品种尽可能少。三.选择以前有效的药物。四.用最小的有效剂量。五.及时停药。六、重视老人的依从性。七、简化用药方案。八、使用安全范围小的药物时，应开展治疗药物监测。口服降血糖药1、磺酰脲类2、胰岛素增敏剂3、双胍类biguanides4、葡萄糖苷酶抑制剂5、餐时血糖调节剂6、DPP-4 抑制剂 7、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制作用于肾素-血管紧张素-醛固酮 （RAA）系统的降压药物有哪些(1)血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制药 : 如卡托普利等。(2)血管紧张素受体阻断药 : 如氯沙坦等。(3)肾素抑制药 : 如雷米克林等。(4)b-受体阻断药(5)螺内酯合理应用抗高血压药一、有效治疗与终身治疗二、保护靶器官三、平稳降压四、个体化治疗：五、联合用药第十六章抗菌药物的合理应用抗菌后效应（post-antibiotic effect,PAE)将细菌暴露于浓度高于 MIC 的某种抗菌药后,再去除培养基中的抗菌药,去除抗菌药后的一定时间范围内(常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常,这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应 时间依赖性抗菌药物：-内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 糖肽类浓度依赖性抗菌药物：氨基糖苷类 氟喹诺酮半合成青霉素有哪些、代表药及特点（5类）1青霉素V（耐酸） 窄谱 苯氧甲青霉素特点： 1.耐酸可口服 2.抗菌谱与PG同,活性稍弱 3.不耐酶2耐酶青霉素类特点: 1.耐酶2.抗菌谱与PG同,活性较弱药物: 甲氧西林(methicillin,新青霉素)MRSA不耐酸，耐酶 苯唑西林(oxacillin,新青霉素) 萘夫西林(nafcillin,新青霉素) 耐酸，耐酶 氯唑西林、双氯西林、氟氯西林3广谱青霉素类特点：广谱(G/G-杆菌有效)、耐酸、不耐酶药物: 氨苄西林(ampicillin),阿莫西林(amoxieillin)海他西林(hetacillin),美坦西林(metampicillin)酞氨西林(talampicillin),匹氨西林(pivampicillin）巴氨西林(bacampicillin) 4抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类特点：1.广谱对铜绿假单胞菌有效2.不耐酸、不耐酶仅能注射给药药物:羧苄西林、哌拉西林、磺苄、呋苄替卡、阿洛、美洛、阿帕西林5抗革兰阴性菌青霉素类特点：对G-杆菌作用强，对G+作用弱 对铜绿假单胞菌无效药物：美西林、替莫西林注射用 匹美西林口服抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药核苷反转录酶抑制药(NRTIs)齐多夫定(T)、扎西他滨(C)、司他夫定(T)、去羟肌苷(A)非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs)地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)蛋白酶抑制药(PIs)利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦和安普那韦 整合酶抑制剂 雷特格韦进入抑制剂 马拉维诺融合酶抑制剂 恩夫韦肽用法：鸡尾酒疗法（拉米夫定+齐多夫定+蛋白酶抑制剂）具有依赖性潜能的药物（一）麻醉药品1、阿片类；2、可卡因类；3、大麻类。（二）精神药物1、镇静催眠药，抗焦虑药:巴比妥类，苯二氮卓类；2、精神兴奋药：苯丙胺类，利他林，咖啡因；3、致幻剂一般分两大类管理：第一类 严重致幻剂、大部分精神兴奋药；第二类 大部分镇静催眠药。（三）其他：乙醇，烟草，挥发性有机溶剂。第十八章药物和毒物的急性中毒及其抢救毒物解毒药 阿片类 苯二氮草类 华法林 铅 汞、砷 铁 镉 锶 铜 有机磷 有机氟 沙蚕毒 氰化物纳洛酮氟马西尼维生素 K1依地酸钙钠、二巯丙醇二巯基丁二酸钠、青霉胺二巯丙醇、青霉胺去铁胺依地酸钙钠二乙烯三胺五醋酸钙钠青霉胺阿托品+碘解磷定解氟灵 二巯丙磺钠亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚甲蓝+硫代硫酸钠CYP 2C19遗传变异- S-美芬妥英(S-MP)羟化代谢多态性，抗癫痫药、三环类抗抑郁药、抗疟疾药、苯二氮卓类药物及抗消化道溃疡药CYP2D6遗传变异-异喹胍(DB)羟化代谢多态性，能够代谢约30%的药物，如三环类抗抑郁药、抗精神病药、抗心律失常药、抗高血压药、受体阻断药等CYP 2C9遗传变异-甲苯磺丁脲（D860）羟化代谢多态性，磺酰脲类口服降血糖药、血管紧张素II受体拮抗剂、NSAID、苯妥英、他莫昔芬、氟伐他丁、华法林、环磷酰胺