肾性贫血治疗指南.ppt

肾性贫血治疗指南 CPR1 1 IDENTIFYINGPATIENTSANDINITIATINGEVALUATION 1 1 1StageandcauseofCKD IntheopinionoftheWorkGroup HbtestingshouldbecarriedoutinallpatientswithCKD regardlessofstageorcause 1 1 2Frequencyoftestingforanemia IntheopinionoftheWorkGroup Hblevelsshouldbemeasuredatleastannually 1 1 3Diagnosisofanemia IntheopinionoftheWorkGroup diagnosisofanemiashouldbemadeandfurtherevaluationshouldbeundertakenatthefollowingHbconcentrations 13 5g dLinadultmales 12 0g dL 12 0g dLinadultfemales 11 0g dL 贫血定义 WHO的贫血诊断标准 成人女性血红蛋白 Hb 120g L成人男性Hb 130g L但应考虑患者年龄 种族 居住地的海拔高度和生理需求对Hb的影响 注 肾性贫血主要为促红细胞生成素不足导致 只有如下各条内容均具备才能下临床诊断 患者患有慢性肾脏病 CKD 并已有肾功能损害 Hb已达到上述贫血诊断标准 能够除外CKD以外因素所致贫血 注 2004年EBPG及2006年K DOQI均明确指出 在评估贫血时 检测Hb浓度比检测Hct更容易 更稳定 更可靠 所以近年肾性贫血诊疗指南都再不用Hct诊断贫血 血液透析患者血标本应在血透开始前或刚开始血透时即刻采集 CPR1 2 EVALUATIONOFANEMIAINCKD 1 2 1IntheopinionoftheWorkGroup initialassessmentofanemiashouldincludethefollowingtests 1 2 1 1Acompletebloodcount CBC including inadditiontotheHbconcentration redbloodcellindices meancorpuscularhemoglobin MCH meancorpuscularvolume MCV meancorpuscularhemoglobinconcentration MCHC whitebloodcellcount anddifferentialandplateletcount 1 2 1 2Absolutereticulocytecount 1 2 1 3Serumferritintoassessironstores 1 2 1 4SerumTSATorcontentofHbinreticulocytes CHr toassessadequacyofironforerythropoiesis 贫血实验室检查内容 血红蛋白 红细胞压积 Hb Hct 红细胞指标 红细胞计数 平均红细胞体积 平均红细胞血红蛋白量 平均红细胞血红蛋白浓度等 网织红细胞计数 有条件提倡检测网织红细胞血红蛋白量 铁参数 血清铁 总铁结合力 转铁蛋白饱和度 血清铁蛋白 大便粪隐血试验 注 慢性肾脏病时的贫血一般是正细胞和正色素性的 小细胞性贫血说明存在铁缺乏 铝过多或某种血红蛋白病 大细胞性贫血则可能与叶酸和维生素B12缺乏有关 或者也可能是铁过多和 或 EP0治疗导致未成熟的 大的网织红细胞进入循环 血清铁和转铁蛋白饱和度反映即刻可以用作合成血红蛋白的铁量 血清铁蛋白反映了总的机体内铁储存 如果TSAT 16 和 或 血清铁蛋白小于12 g L则诊断绝对铁缺乏 肾性贫血的检查流程 CPGANDCPR2 1 HBRANGE 2 1 1LowerlimitofHb InpatientswithCKD Hbshouldbe11 0g dLorgreater MODERATELYSTRONGRECOMMENDATION 2 1 2UpperlimitofHb IntheopinionoftheWorkGroup thereisinsufficientevidencetorecommendroutinelymaintainingHblevelsat13 0g dLorgreaterinESA treatedpatients 2 1HEMOGLOBINTARGET2007 2 1 1IntheopinionoftheWorkGroup selectionoftheHbtargetandselectionoftheHblevelatwhichESAtherapyisinitiatedintheindividualpatientshouldincludeconsiderationofpotentialbenefits includingimprovementinqualityoflifeandavoidanceoftransfusion andpotentialharms includingtheriskoflifethreateningadverseevents ClinicalPracticeRECOMMENDATION 2 1 2IntheopinionoftheWorkGroup indialysisandnondialysispatientswithCKDreceivingESAtherapy theselectedHbtargetshouldgenerallybeintherangeof11 0to12 0g dL ClinicalPracticeRECOMMENDATION 2 1 3IndialysisandnondialysispatientswithCKDreceivingESAtherapy theHbtargetshouldnotbegreaterthan13 0g dL ClinicalPracticeGUIDELINE MODERATELYSTRONGEVIDENCE rHuEPO治疗肾性贫血靶目标值 Hb110 120g L Hct33 36 建议Hb不超过130g L 靶目标值应在开始治疗后4个月内达到 并依据患者年龄 种族 性别 生理需求以及是否合并其他疾病进行个体化调整 伴有缺血性心脏病 充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb 120g L 糖尿病的患者 特别是并发外周血管病变的患者 需在监测下谨慎增加Hb水平至120 合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb水平 注 Hb治疗目标值上限 在2007年K DOQI补充材料发表前一直不明朗 于2006年K DOQI修订版发布后一年间 又有5个研究Hb靶目标值的大型临床随机对照试验完成 治疗观察例数增加了一倍 在此基础上进行荟萃分析即清晰发现 Hb目标值 130g L时发生威胁生命的不良事件风险会显著增加 如此才获得了上述结论 CPR3 1 USINGESAs 3 1 1FrequencyofHbmonitoring 3 1 1 1IntheopinionoftheWorkGroup thefrequencyofHbmonitoringinpatientstreatedwithESAsshouldbeatleastmonthly 3 1 2 1IntheopinionoftheWorkGroup theinitialESAdoseandESAdoseadjustmentsshouldbedeterminedbythepatient sHblevel thetargetHblevel theobservedrateofincreaseinHblevel andclinicalcircumstances 3 1 2 2IntheopinionoftheWorkGroup ESAdosesshouldbedecreased butnotnecessarilywithheld whenadownwardadjustmentofHblevelisneeded CPR3 1 USINGESAs3 1 2ESAdosing 3 1 2 3IntheopinionoftheWorkGroup scheduledESAdosesthathavebeenmissedshouldbereplacedattheearliestpossibleopportunity 3 1 2 4IntheopinionoftheWorkGroup ESAadministrationinESA dependentpatientsshouldcontinueduringhospitalization 3 1 2 5IntheopinionoftheWorkGroup hypertension vascularaccessocclusion inadequatedialysis historyofseizures orcompromisednutritionalstatusarenotcontraindicationstoESAtherapy CPR3 1 USINGESAs 3 1 3Routeofadministration 3 1 3 1IntheopinionoftheWorkGroup therouteofESAadministrationshouldbedeterminedbytheCKDstage treatmentsetting efficacy safety andclassofESAused 3 1 3 2IntheopinionoftheWorkGroup conveniencefavorssubcutaneous SC administrationinnon HD CKDpatients 3 1 3 3IntheopinionoftheWorkGroup conveniencefavorsintravenous IV administrationinHD CKDpatients CPR3 1 USINGESAs 3 1 4Frequencyofadministration 3 1 4 1IntheopinionoftheWorkGroup frequencyofadministrationshouldbedeterminedbytheCKDstage treatmentsetting efficacyconsiderations andclassofESA 3 1 4 2IntheopinionoftheWorkGroup conveniencefavorslessfrequentadministration particularlyinnon HD CKDpatients rHuEPO的临床应用 使用时机 无论透析还是非透析的慢性肾脏病患者 若间隔2周或者以上连续两次Hb检测值均低于110g L 并除外铁缺乏等其它贫血病因 应开始实施rHuEPO治疗 使用途径 rHuEPO治疗肾性贫血 静脉给药和皮下给药同样有效 但皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射 并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间 节省治疗费用 皮下注射较静脉注射疼痛感增加 对非血液透析的患者 推荐首先选择皮下给药 对血液透析的患者 可以选择静脉给药 也可选皮下注射 静脉给药可减少疼痛 增加患者依从性 而皮下给药可减少给药次数和剂量 节省费用 对腹膜透析患者 由于生物利用度的因素 不推荐腹腔给药 rHuEPO的临床应用 使用剂量 初始剂量皮下给药 100 120IU Kg W 静脉给药 120 150IU Kg W 初始剂量选择要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因 对于Hb 70g L的患者 应适当增加初始剂量 对于非透析患者或残存肾功能较好的透析患者 可适当减少初始剂量 对于血压偏高 伴有严重心血管事件 糖尿病的患者 应尽可能的从小剂量开始使用rHuEPO rHuEPO的临床应用 剂量调整rHuEPO诱导治疗阶段应每2 4周检测一次Hb水平 维持治疗阶段应每1 2月检测一次Hb水平 根据患者Hb增长速率调整剂量初始治疗Hb增长速度应控制在每月10 20g L稳定提高 4个月达到Hb靶目标值 如每月Hb增长速度20g L 应减少剂量25 50 但不得停用 维持治疗阶段 rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2 3 若维持治疗期Hb浓度每月改变 10g L 应酌情增加或减少rHuEPO剂量25 rHuEPO的临床应用 给药频率 非长效型rHuEPO 在贫血诱导治疗阶段 无论皮下给药还是静脉给药 均应根据患者贫血程度 合并高血压等并发症以及应用rHuEPO的规格选择每周1 3次给药 进入维持治疗期后 无论皮下给药还是静脉给药 均应根据患者Hb水平的维持以及不良反应情况 选择每周1 2次给药或每1 2周给药1次 将每周rHuEPO用药剂量分1 3次给药 有利于充分发挥药效 rHuEPO10000U每周1次给药 也有相似的疗效 且可减少患者注射的次数 增加依从性 不良反应 所有慢性肾脏病患者都应严格实施血压监测 应用rHuEPO治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案 rHuEPO开始治疗到达靶目标值过程中 患者血压应维持在适当水平 接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者 可能发生血管通路阻塞 因此 rHuEPO治疗期间 血液透析患者需要检测血管通路状况 发生机制可能与rHuEPO治疗改善血小板功能有关 但没有Hb浓度与血栓形成风险之间相关性的证据 应用rHuEPO治疗时 部分患者偶有头痛 感冒样症状 癫痫 肝功能异常及高血钾等发生 偶有过敏 休克 高血压脑病 脑出血及心肌梗死 脑梗死 肺栓塞等 3 2 USINGIRONAGENTS 3 2 1Frequencyofironstatustests IntheopinionoftheWorkGroup ironstatustestsshouldbeperformedasfollows 3 2 1 1EverymonthduringinitialESAtreatment 3 2 1 2Atleastevery3monthsduringstableESAtreatmentorinpatientswithHD CKDnottreatedwithanESA 3 2 2Interpretationofironstatustests IntheopinionoftheWorkGroup resultsofironstatustests Hb andESAdoseshouldbeinterpretedtogethertoguideirontherapy 3 2 USINGIRONAGENTS 3 2 3Targetsofirontherapy IntheopinionoftheWorkGroup sufficientironshouldbeadministeredtogenerallymaintainthefollowingindicesofironstatusduringESAtreatment 3 2 3 1HD CKD Serumferritin 200ng mLAND TSAT 20 orCHr 29pg cell 3 2 3 2ND CKDandPD CKD Serumferritin 100ng mLAND TSAT 20 3 2 USINGIRONAGENTS 3 2 4Upperlevelofferritin IntheopinionoftheWorkGroup thereisinsufficientevidencetorecommendroutineadministrationofIVironifserumferritinlevelisgreaterthan500ng mL Whenferritinlevelisgreaterthan500ng mL decisionsregardingIVironadministrationshouldweighESAresponsiveness HbandTSATlevel andthepatient sclinicalstatus 没有充足的证据建议在铁蛋白 500ng ml时仍需常规静脉补铁 有一项RCT研究表明 在铁蛋白高于500ng ml时 继续补铁可升高铁蛋白水平 使ESA剂量减少了25 但没有对患者直接益处 生活质量 健康状况或生存率的改善 的证据 需权衡ESA治疗反应 Hb和TSAT水平及患者的临床状况 TSAT 20 但铁蛋白 500ng ml是临床医生面临的一个难题 可能因铁检测的可变性 假性低TSAT 炎症或网状内皮系统阻滞 3 2 USINGIRONAGENTS 3 2 5Routeofadministration 3 2 5 1ThepreferredrouteofadministrationisIVinpatientswithHD CKD STRONGRECOMMENDATION 3 2 5 2IntheopinionoftheWorkGroup therouteofironadministrationcanbeeitherIVororalinpatientswithNDCKDorPD CKD 3 2 6Hypersensitivityreactions IntheopinionoftheWorkGroup resuscitativemedicationandpersonneltrainedtoevaluateandresuscitateanaphylaxisshouldbeavailablewheneveradoseofirondextranisadministered 补充铁剂 接受rHuEPO治疗的患者 无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值 血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量 静脉补铁是最佳的补铁途径 蔗糖铁 ferricsaccharate 是最安全的静脉补铁制剂 其次是葡萄糖醛酸铁 ferricgluconate 右旋糖酐铁 ferricdextran 补充静脉铁剂需要做过敏试验 尤其是右旋糖酐铁 注 静脉用右旋糖酐铁制剂可以分为高分子量右旋糖酐铁 如Dexfeerum 及低分子量右旋糖酐铁 如Cosmofer 科莫非 两种 文献对这两种右旋糖酐铁的安全性进行比较 威胁生命的不良反应包括过敏反应后者比前者少 铁状态评估 铁状态检测的频率 rHuEPO诱导治疗阶段以及维持治疗阶段贫血加重时应每月一次 稳定治疗期间或未用rHuEPO治疗的血液透析患者 至少每3月一次 铁状态评估指标 铁储备评估 血清铁蛋白 SF 用于红细胞生成的铁充足性评估 推荐采用血清转铁蛋白饱和度 TSAT 和有条件者采用网织红细胞Hb量 CHr 而低色素红细胞百分数 PHRC 可因长时间的样本运送和储存增高 并不适于常规采用 平均红细胞体积 MCV 和平均红细胞血红蛋白浓度 MCH 仅在长时间缺铁的情况下才会低于正常 铁状态评估应对铁储备 用于红细胞生成的铁充足性 血红蛋白和EPO治疗剂量综合考虑 铁剂治疗的靶目标值 血液透析患者 血清铁蛋白 200ng ml 且TSAT 20 或CHr 29pg 红细胞 非透析患者或腹膜透析患者 血清铁蛋白 100ng ml 且TSAT 20 补充铁剂 给药途径 血液透析患者优先选择静脉使用铁剂 非透析患者或腹膜透析患者 可以静脉或口服使用铁剂 静脉补充铁剂的剂量 若患者TSAT 20 和 或血清铁蛋白 100ng ml 需静脉补铁100 125mg 周 连续8 10周 若患者TSAT 20 血清铁蛋白水平 100ng ml 则每周一次静脉补铁25 125mg 若血清铁蛋白 500ng ml 补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性 Hb和TSAT水平以及患者临床状况 此时不推荐常规使用静脉铁剂 口服铁剂 口服铁剂剂量 2004年EBPG及2006年K DOQI指南均未讲述 1999年EBPG和2000年K DOQI指南已明确指出 需要每日补充元素铁200mg 常用口服铁剂的元素铁含量 硫酸亚铁含20 富马酸亚铁含33 琥珀酸亚铁含35 多糖铁复合物含46 3 3 USINGPHARMACOLOGICALANDNONPHARMACOLOGICALADJUVANTSTOESATREATMENTINHD CKD 3 3 1L Carnitine IntheopinionoftheWorkGroup thereisinsufficientevidencetorecommendtheuseofL carnitineinthemanagementofanemiainpatientswithCKD 3 3 2VitaminC IntheopinionoftheWorkGroup thereisinsufficientevidencetorecommendtheuseofvitaminCinthemanagementofanemiainpatientswithCKD 3 3 3Androgens AndrogensshouldnotbeusedasanadjuvanttoESAtreatmentinanemicpatientswithCKD STRONGRECOMMENDATION 3 4 TRANSFUSIONTHERAPY 3 4 1IntheopinionoftheWorkGroup nosingleHbconcentrationjustifiesorrequirestransfusion Inparticular thetargetHbrecommendedforchronicanemiamanagement seeGuideline2 1 shouldnotserveasatransfusiontrigger 单纯的Hb降低不作为输血的理由 不能为了Hb达标而输血 慢性贫血患者输血是为了防止组织缺氧或心力衰竭 在ESA治疗Hb达标的患者 仅在急性失血 如急性出血 急性溶血 严重炎症或外科血液丢失 时输血 输血患者患急性冠脉综合征时有更高的死亡率 3 5 EVALUATINGANDCORRECTINGPERSISTENTFAILURETOREACHORMAINTAININTENDEDHB 3 5 1HyporesponsetoESAandirontherapy IntheopinionoftheWorkGroup thepatientwithanemiaandCKDshouldundergoevaluationforspecificcausesofhyporesponsewhenevertheHblevelisinappropriatelylowfortheESAdoseadministered Suchconditionsinclude butarenotlimitedto AsignificantincreaseintheESAdoserequirementtomaintainacertainHblevelorasignificantdecreaseinHblevelataconstantESAdose AfailuretoincreasetheHbleveltogreaterthan11g dLdespiteanESAdoseequivalenttoepoetingreaterthan500IU kg wk rHuEPO治疗的低反应性 EPO抵抗 定义 皮下注射rHuEPO达到300IU Kg W 20000IU W 或静脉注射rHuEPO达到500IU Kg W 30000IU W 治疗4个月后 Hb仍不能达到或维持靶目标值 称为EPO抵抗 最常见的原因是铁缺乏 其它原因包括 炎症性疾病 慢性失血 甲状旁腺功能亢进 纤维性骨炎 铝中毒 血红蛋白病 维生素缺乏 多发性骨髓瘤 恶性肿瘤 营养不良 溶血 透析不充分 ACEI ARB和免疫抑制剂等药物的使用 脾功能亢进 EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血 PRCA CPR3 5 EVALUATINGANDCORRECTINGPERSISTENTFAILURETOREACHORMAINTAININTENDEDHB 3 5 2EvaluationforPRCA IntheopinionoftheWorkGroup evaluationforantibody mediatedPRCAshouldbeundertakenwhenapatientreceivingESAtherapyformorethan4weeksdevelopseachofthefollowing SuddenrapiddecreaseinHblevelattherateof0 5to1 0g dL wk orrequirementofredbloodcelltransfusionsattherateofapproximately1to2perweek AND Normalplateletandwhitebloodcellcounts AND Absolutereticulocytecountlessthan10 000 L 成人网织红细胞绝对数 24 84 109 L 百分数 0 5 1 5 rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血 PRCA PRCA的诊断 rHuEPO治疗超过4周并出现了下述情况 则应该怀疑PRCA 但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性 并有骨髓像检查结果支持 Hb以5 10g L W的速度快速下降 或需要输红细胞维持Hb水平 血小板和白细胞计数正常 且网织红细胞绝对计数小于10000 L PRCA的处理 因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应 所以谨慎起见 在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPO制剂 患者可能需要输血支持 免疫抑制治疗可能有效 肾脏移植是有效治疗方法 PRCA的预防 EPO需要低温保存 与皮下注射比较 静脉注射可能减少发生率 长效ESA Aranesp Darbepoetin 达依帕汀 Aranesp半衰期约为25小时 其血药浓度维持时间较epoetin 长3倍 推荐起始剂量0 45 g Kg 皮下或静脉注射 每周一次对于目前每周接受一次epoetin 的病人 Aranesp可每2周给药一次耐受性良好 不良反应类似epoetin 价格 25 g625RMB 持续性促红细胞生成素受体激动剂 continuouserythropoietinreceptoractivator CERA CERA是一种翻译后经过聚乙二醇 polyethyleneglycol PEG 化修饰的EPO 其相对分子质量为60000 大约是EPO相对分子质量 30 400 的1倍被称为第三代EPO Mircera Roche CERA的半衰期长达130 140小时 平均每月注射1次CERA维持Hb平均浓度的效力相当于平均每周注射1 3次rhEPO的效力CERA对患者来说具有较好的耐受性 目前 在使用CERA治疗的患者体内没有检测到抗体 Methods Patientswererandomized 1 1 toreceiveeither1 2 g kgC E R A Q4WordarbepoetinalfaQW Q2Wduringa20 weekcorrectionperiodandan8 weekevaluationperiod Results TheHbresponserateforC E R A was94 1 significantlyhigherthantheprotocol specified60 responserateandcomparablewithdarbepoetinalfa C E R A Q4Wwasnon inferiortodarbepoetinalfaQW Q2W withsimilarmeanHbchangesfrombaselineof1 62g dLand1 66g dL respectively PatientsreceivingC E R A showedasteadyriseinHb withfewerpatientsabovethetargetrangeduringthefirst8weekscomparedwithdarbepoetinalfa Adverseeventrateswerecomparablebetweenthetreatmentgroups Conclusion C E R A Q4WsuccessfullycorrectsanaemiaandmaintainsstableHblevelswithintherecommendedtargetrangeinnon dialysisCKDpatients 其他新型制剂 重组的EPO融合蛋白 较常见的有含有人IgG的Fc区域和人工合成的嵌入共价聚合物成分的EPO融合蛋白注射EPO类似肽 EMP 目前还在进行 期临床试验 这种药物的生产成本比ESA便宜 Hematide是一种合成的聚乙二醇 PEG 化二聚肽 能结合并激活EPOR 但与原始和重组的EPO没有同源性 也能采取每月1次给药方式 低氧诱导因子 hypoxiainduciblefactor HIF 稳定剂是一种可能有效的新型贫血病治疗途径 它的作用是抑制HIF的分解 因而上调EPO基因的表达 如果成功 它将会因为更便宜 更有效而满足更多贫血症患者治疗的需求 以上制剂都有待进一步开展基础研究与临床验证 红细胞生成素受体激动剂肽治疗纯红细胞再生障碍性贫血 背景 研究合成的基于红细胞生成素 受体新激动剂肽 Hematide 氨基酸序列与红细胞生成素完全无关 是否在抗红细胞生成素抗体引起贫血患者中刺激红细胞生成 方法 在开放单组试验中纳入抗红细胞生成素抗体引起的纯红细胞再生障碍性贫血或增生不良慢性肾病患者中 用红细胞生成素 受体激动剂合成肽治疗 皮下注射给予激动剂 初始剂量0 05mg kg体重每4周1次 主要终点是血红蛋白浓度高于11g dl而且无需输血 结果14例患者用肽激动剂治疗中位28个月 中位血红蛋白浓度从治疗前9 0g dl 12例患者用输血支持 增加至末次给激动剂时11 4g dl 首次给药后12周内输血需求减少 其后13 14例患者不再需要定期输血 网织红细胞峰计数增加从治疗前中位10 109 L增至峰计数大于100 109 L 抗红细胞生成素抗体水平在研究过程中下降和在5例患者中低于可检测水平 一例患者最初对治疗有反应 几个月后尽管增加激动剂剂量血液学反应消失而且再次需要输血 发现这例患者有对激动剂的抗体 另一例患者在末次给予激动剂4个月后死亡 而研究期间其它7例患者有3或4级不良事件 结论 红细胞生成素受体的新激动剂可纠正抗红细胞生成素抗体引起的纯红细胞再生障碍性贫血患者中的贫血 原文发表在NEJMVolume361 1848 1855Number19 谢谢