资源描述
注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。,一、注射剂的工艺流程,第三节 注射剂的制备,1,2,（一）原料的准备 计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。 原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量 原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量 实际配液量=实际灌注量实际灌注时损耗量,二、注射剂的制备,3,（二）注射容器的处理,1.安瓿的种类和式样 注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等 安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。 国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。,4,2.安瓿的质量要求,应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性。,5,制造安瓿的玻璃： 硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂)； 含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)； 含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。,6,3.安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。,4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑,7,5.安瓿的洗涤 一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。,6.安瓿的干燥和灭菌 一般置于120-140干燥；180,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。,8,（三）注射液的配制与过滤,1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗（或灭菌）备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液过滤 稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液过滤,9,(3)注意事项,配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌； 配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； 对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避光操作； 对不易滤清的药液可加0.1-0.3%的活性碳（一级针用碳或767型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。,10,2.注射液的过滤 过滤作用：依靠截介质的拦截作用 过滤方式：表面过滤颗粒被截留在介质表面上 深层过滤颗粒被截留在介质孔道内 (1)影响过滤的因素 液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L 影响滤速（vV/t）的因素：P，v；r，v；S，v； ，v；L，v 增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。,11,(2)过滤介质与助滤剂,常用过滤介质： 滤纸(普通和分析用滤纸） 脱脂棉(口服液体过滤) 织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) 烧结金属(注射剂初滤) 多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤) 垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤) 多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤) 微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤),12,助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是减少过滤的阻力。 常用的助滤剂： 硅藻土(主要成分二氧化硅)； 活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)； 滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)； 纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。,13,(3)过滤装置,普通漏斗(玻璃和布氏) 垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒) 3号和G2号常压过滤；4号和G3号减压或加压过滤；6号以及G5、G6号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗，并以1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。 砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒),垂熔玻璃滤器,14,板框式压滤机(多用于注射剂预滤),15,微孔滤膜过滤器,理化性质：热稳定性和化学性能稳定。 膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜 用途：注射剂精滤和除菌过滤 优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。 缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。,16,压滤器 其他，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜)精滤(滤膜)。,17,（4）注射液的灌封,灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因及时解决。,18,（5）注射液的灭菌与检漏,注射剂的灭菌 15ml安瓿：10030min 1020ml安瓿：10045min 不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(12h)。 凡能耐热的产品，宜采用11530min灭菌。,检漏 灭菌检漏两用灭菌器：灭菌完毕冷水淋洗安瓿抽气吸入颜料溶液至盖过安瓿关闭色水阀放开气阀抽回色水。 灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。,19,1. 澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定 白点多为原料或安瓿产生； 纤维多半因环境污染所致； 玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。 国产BY-1型澄明度检测仪,三、注射剂的质量检查,20,2. 热原检查 热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。 鲎试验法：其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代家兔的热原试验法。 因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。,21,3. 无菌检查 任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。 通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。具体检查方法参看中国药典。 4. 降压物质检查 有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质 以猫为实验动物 5. 其他检查 pH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等,22,注射液的装量 灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。 注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定:,23,装量检查法： 注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支，10ml上者供试品2支； 开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽尽， 在室温下检视； 测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。 每支注射液的装量均不得少于其标示量。,24,装量检查法具体操作过程： 取供试品 5 瓶 (支)，除去标签、铝盖， 容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容， 求出每 1瓶(支)的装量与平均装量。每1瓶(支)中的量与平均相比 较，应符合上表的规定。如有1瓶(支)不符合，应另取 10瓶(支)复试，均应符合规定。,25,(1) Vc注射液 【处方】 维生素C 104g (主药) EDTA-2Na 0.05g (络合剂) 碳酸氢钠 49.0g (pH调节剂) 亚硫酸钠 2.0g (抗氧剂) 注射用水 加至 1000ml (溶剂) 【制备】80注射用水通二氧化碳EDTA-2Na、亚硫酸钠维生素C碳酸氢钠(pH6.0-6.2)注射用水全量过滤通二氧化碳灌封100, 15min流动蒸气灭菌。,四、注射剂处方与制备工艺分析,26,【注解】,(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。 (2) 维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。 (3) 本品稳定性与温度有关，故以10015分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。,27,(2) VB2注射液 【处方】维生素B 22.575g (主药) 烟酰胺 77.25g (助溶剂) 乌拉坦 38.65g (局麻剂) 苯甲醇 7.5ml (抑菌剂) 注射用水 加至 1000ml （溶剂） 【制备】烟酰胺、乌拉坦适量射用水活性碳0.1g放置15min 脱碳加注射用水至900ml，80-90维生素B2保温20min室温，苯甲醇0.1mol/L HCl调pH5.5-6.0注射用水全量，10以下放置8h过滤灌封100, 15min流动蒸气灭菌。,28,(3) 柴胡注射液 【处方】北柴胡 1000g (主药) 氯化钠 8.5g (等渗调节剂) 吐温80 10ml (增溶剂) 注射用水 加至 1000ml （溶剂） 【制备】柴胡10倍量的水加热回流6h 蒸馏，初蒸馏6000ml 重蒸馏至1000ml水氯化钠、吐温80过滤灌封100, 30min灭菌。,29,第四节 输液,一、概述 输液(infusion solution)：是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。 不含防腐剂或抑菌剂 包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋 使用：输液器,30,二、输液的分类与质量要求,(1)分类： 电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液 营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液 胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等 含药输液：如替硝唑、苦参素等 (2)质量要求： 与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。 更应注意无菌、无热原、澄明度这三项,31,三、输液的制备 (一)输液的制备工艺流程,32,(二)输液容器的准备,1、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等 2、附件的处理 橡胶塞的质量要求： 富有弹性及柔软性； 能耐多次穿刺而无碎屑脱落； 具有耐溶性； 耐高温灭菌； 化学性质稳定； 对药物或附加剂作用应达最低限度； 无毒性，无溶血作用。 处理方式：酸碱法处理水洗pH呈中性纯水煮沸30分钟注射用水洗净。,33,垫隔离膜：涤纶膜,涤纶膜的处理： 将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112115热处理30分钟或煮沸30分钟； 再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。,34,3、输液的配制与过滤 配制：浓配法，常加入0.010.5针用活性炭 过滤：加压三级过滤法 （砂棒G3滤球微孔滤膜） 4、输液的灌封与灭菌 灌封：联动化机械化生产（药液灌注加膜塞橡胶塞轧铝盖） 灭菌：从配制到灭菌不超过4h为宜，预热2030min防止爆瓶，F0常用12min。,35,四、输液的质量检查,1、澄明度与微粒检查； 2、热原与无菌检查； 3、含量测定； 4、pH检查； 5、渗透压检查。,36,澄明度与微粒的问题,1. 异物与微粒的危害 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。 2. 微粒产生的原因及解决办法 (1)工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。 (2)橡胶塞与输液容器质量不好 (3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。,37,五、存在的问题,1、澄明度问题 微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等 危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等 来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置 2、染菌 外观：霉团、云雾状、浑浊产气等 原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等 3、热原反应 输液器和输液管道,38,六、处方分析与制备,葡萄糖注射液(glucose injection) 【处方】注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml 【制法】 按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成5060%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，11530分钟热压灭菌。,39,七、营养输液,由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)。 这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫全静脉营养。 糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。,40,(一)复方氨基酸注射液(输液),必需氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等 半必需氨基酸：精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能自身合成 非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等 处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的氮平衡。 只有L型氨基酸才能被人体利用。,41,复方氨基酸注射液生产中出现的问题：,澄明度：影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。 稳定性：主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。 影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调节pH，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。,42,(二)静脉注射脂肪乳剂,静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。 可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。 制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂。 采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。,43,1.质量要求,80%粒径1m，微粒大小均匀；不得有大于3m的微粒。 成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。 无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。 2.原料和乳化剂的选择 原料常选用植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。 静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68)等数种。以卵磷脂为好。 稳定剂常用油酸钠。 3.其他附加剂：甘油、山梨醇、注射用水,44,制 法,在配制罐中加适量水，加热至55加乳化剂(如卵磷脂)搅拌分散。 甘油与稳定剂用水溶解，用0.2m膜滤过后加入罐中。 油(如精制大豆油)经0.2m膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。 分散均匀的初乳液，用40m滤膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。 在搅拌下加水至足量，调pH检查半成品。 经10m滤膜滤过、灌装。 充N2，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。 在410下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。,45,脂肪乳注射液 【处方】 精制大豆油 150g (油相) 精制大豆磷脂 15g (乳化剂) 注射用甘油 25g (等渗调节剂) 注射用水 加至 1000ml (溶剂) 【制备】大豆磷脂捣碎甘油、注射用水400mlN2，搅拌至半透明状大豆油、注射用水N2下匀化多次过滤，分装涤纶膜、胶塞加轧铝盖预热90，121，灭菌15min浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，4-10贮存。,46,第五节 注射用无菌粉末,一、概述 注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A) 等。 1、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得)和无菌分装产品(用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得)。 2、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。,47,二、注射用无菌分装产品,将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中。 测定物料的理化性质： 1.热稳定性：目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。 2.临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。 3.粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。 4.粉末的松密度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。,48,(一)无菌粉末的分装及主要设备 1、原材料的准备 安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作。 2、分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后立即加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。 青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。,49,3、灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。 对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。 异物检查一般在传送带上，用目检视。 4、印字包装：已实现机械化 5、设备：插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。,50,(二)存在的问题及解决措施,1、装量差异：物料流动性差导致，原因包括物料含水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备性能等。 2、澄明度问题：污染机会增加导致。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。 3、无菌度问题：无菌操作不慎导致。采用层流净化装置。 4、吸潮变质：胶塞透气性和铝盖松动导致。选择性能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。,51,三、注射用冻干制品,冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。,52,冷冻干燥的优点： 可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性； 产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性； 含水量低，一般在13%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存； 产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少； 产品剂量准确，外观优良。 缺点： 溶剂不能随意选择； 设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。,53,（一）测定产品共熔点 新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制步冷曲线就可求出。,三、注射用冻干制品,54,(二)冻干无菌粉末的制备工艺 1、流程图 药液的配制预冻升华干燥（除去水分）再干燥 2、制备工艺 (1)预冻：恒压降温过程，预冻温度应低于产品共熔点以下10-20。预冻方法有速冻法和慢冻法： 速冻法：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 慢冻法：形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。 预冻时间一般23小时，有些品种需要更长时间。 预冻一定要完全，否则减压时可能产生沸腾冲瓶现象。,55,(2)升华干燥：恒温减压过程恒压升温过程 一次升华法 适用于共熔点为-10-20，且溶液粘度不大的制品，装量厚度在1015mm的情况。 具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下1020，同时将冷凝器温度下降至-45以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。,56, 反复冷冻升华法 只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下20之间反复升降预冻。 适用于结构较复杂、稠度大或熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。 某制品低共熔点为-25，可速冻到-45左右。然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。,57,(4)再干燥： 当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。 再干燥温度，根据制品性质确定，如0、25等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。,58,(三)存在的问题和处理方法,1、含水量偏高 装入容器液层过厚，超过1015mm； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高， 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。 2、喷瓶 主要预冻温度过高，产品冻结不实或升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下1020，同时加热升华，温度不要超过共熔点。,59,3、产品外形不饱满或萎缩 形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。 粘度较大的样品更易出现这类现象。 解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑： 加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冻升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。,60,四、冻干无菌粉末处方分析及制备,注射用辅酶A (coenzyme A) 【处方】 辅酶A 56.1单位 (主药) 水解明胶 5mg (填充剂) 甘露醇 10mg (填充剂) 葡萄糖酸钙 1mg (填充剂) 半胱氨酸 0.5mg (稳定剂) 【制备】原、辅料溶于注射用水无菌过滤分装冻干、封品漏气检查。,61,第六节 眼用液体制剂,一、概述 凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称眼用液体制剂。 多为真溶液或胶体溶液，少为混悬液或油溶液 滴眼液、眼用膜剂、接触眼镜 二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素 1、 吸收途径 经角膜和结膜两条途径吸收。,62,2、影响吸收的因素,(1)药物从眼睑缝隙的损失(50-70l，70，眨眼90)； (2)药物从外周血管消除； (3)pH值和pKa值； (4)刺激性； (5)表面张力(愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合； (6)适量的表面活性剂有促进吸收作用)； (7)粘度(增加粘度有利于药物吸收)。,63,三、滴眼剂与洗眼剂,滴眼剂的定义及质量要求 1.滴眼剂(eyedrops)：指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。 2.质量要求： (1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)渗透压(适应相当于0.6-1.5%氯化钠的渗透压)； (3)无菌； (4)澄明度(混悬剂颗粒细度检查，15m以下不得少于90%，50 m的不得超过10)； (5)粘度(合适4.0-5.0cPas)； (6)稳定性。,64,2、洗眼剂,洗眼剂系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。 如生理盐水、2硼酸溶液 质量要求同注射剂。,滴眼剂一般以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。,65,四、眼用液体制剂的制备 (一)工艺流程,无菌分装质检包装,原辅料配制过滤灭菌 洗瓶(塞) 灭菌,66,(二)眼用液体制剂的制备,1、容器及附件处理； 2、配制与过滤； 3、无菌灌装(减压灌装)； 4、质检； 5、印字包装。,67,滴眼剂的处方设计与附加剂选用,(一)pH值的调整 (二)渗透压的调整 (三)无菌度的保持 (四)粘度的调整 (五)稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加,68,五、滴眼剂处方分析与制备,(1) 氯霉素滴眼剂 【处方】 氯霉素 0.25g (主药) 氯化钠 0.9g (渗透压调节剂) 尼泊金甲酯 0.023g (抑菌剂) 尼泊金丙酯 0.011g (抑菌剂) 蒸馏水 加至 100ml (溶剂) 【制备】尼泊金甲酯、尼泊金丙酯沸蒸馏水60，加入氯霉素、氯化钠过滤加蒸馏水至全量，灌装 100, 30min流动蒸气灭菌。,69,(2) 醋酸可的松滴眼剂(混悬液) 【处方】醋酸可的松(微晶) 5.0g (主药) 吐温80 0.8g (表面活性剂) 硼酸 20.0g (渗透压调节剂) 硝酸苯汞 0.02g (抑菌剂) 羧甲基纤维钠 2.0g (助悬剂) 蒸馏水 加至 1000ml (溶剂) 【制备】(1)硝酸苯汞 50蒸馏水40-50，加入硼酸、吐温80 3号垂熔漏斗过滤。 (2)羧甲基纤维钠30蒸馏水200目尼龙布的布氏漏斗过滤80-90，加入醋酸可的松，保温30min40-50，与(1)合并加蒸馏水至全量200目尼龙布的布氏漏斗过滤2次灌装100, 30min流动蒸气灭菌。,70,(3) 人工泪液 【处方】羟丙甲纤维素 0.25g (增稠剂) 氯化钠 4.5g (渗透压调节剂) 氯化钾 3.7g (渗透压调节剂) 硼酸 1.9g (缓冲剂) 硼砂 1.9g (缓冲剂) 氯化苯甲烃铵溶液 0.2ml (抑菌剂) 蒸馏水 加至 1000ml 【制备】羟丙甲纤维素适量蒸馏水硼酸、硼砂、氯化钾、氯化苯甲烃铵溶液加蒸馏水至全量过滤，灌装100, 30min流动蒸气灭菌。,71,第七节 其他灭菌与无菌制剂,一、体内植入剂 植入给药系统(implantable drug delivery systems, IDDS)：系一类经手术植入皮下或针头导入皮下的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。 经皮下吸收直接进入血液循环起全身作用，避开了首过效应，生物利用度高。,72,喃氟啶聚甲基丙烯酸羟乙酯p-(HEMA)-胶原蛋白缓释植入剂 【处方】喃氟啶 1.6g (主药) 胶原蛋白溶液(20g/L) 20ml (基质) 甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA) 8ml (基质) 过硫酸胺溶液(60g/L) 1.2ml (交联剂) 偏亚硫酸钠溶液(12g/L) 1.2ml (交联剂) 乙二醇 10ml (增塑剂) 【制备】在冰浴中，取1.2ml混合液置于1.5ml塑料离心管 37恒温3h乳白色半透明、光滑、具有弹性的凝胶物，即喃氟啶植入剂。,73,二、创面用制剂,(一)溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂 用于溃疡、烧伤部位的溶液剂、软膏剂属于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备，注意防止微生物污染，所用基质、药物、器具、包装等均应严格灭菌。 成品中不得检出金黄葡萄球菌和铜绿假单胞菌。 对于伤口、眼部手术用的溶液、软膏剂应进行无菌检查。,74,(二)溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂,粉雾剂、气雾剂可用于保护创伤面、清洁消毒、局部麻醉和止血等局部作用。 用途不同，其要求亦不同，用于创面保护和治疗的气雾剂，必须无刺激，防止吸收中毒，有利于创面修复、抗菌且具有良好的透气性。,75,三、手术用制剂,(一)止血海绵等 止血海绵(spongia, spongc)系指亲水性胶体溶液，经冷冻或其他方法处理后可制得质轻、疏松、坚韧而又具有极强的吸湿性能的海绵状固体灭菌制剂。 海绵制剂的原料有糖类和蛋白质，如淀粉、明胶、纤维、蛋白等。 海绵剂用主要用于外伤止血，属于灭菌制剂范畴。,76,止血海绵处方：,新鲜血浆 100ml 枸橼酸钠(38%，抗凝剂) 1ml 氯化钙(22.2%) 1ml,77,(二)骨蜡(cera aseptical pro osse bone wax),骨蜡为骨科止血剂，用行骨科手术及脑手术时骨出血。 在无菌状况下密封于玻璃瓶或铁盒中。 骨蜡处方：白蜂蜡 7g 麻油 7g 水杨酸 1g,78,本章学习要求：,掌握灭菌的概念和物理灭菌法。 了解物理灭菌法的常用设备。 熟悉D、Z、F、Fo值的含义。 了解化学灭菌法和无菌操作法。 熟悉空气滤过的原理及影响因素。 了解空气滤过的常用设备。 熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。 熟悉冷冻干燥的基本原理。,79,掌握注射剂的概念、分类、特点及质量要求。 熟悉注射剂的给药途径。 掌握注射用水的概念及质量要求。 掌握注射剂的附加剂。 了解注射用油及非水溶剂。,80,掌握热原的概念、性质、污染途径及除去方法。 掌握溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加溶解度的方法。 掌握溶解速度的概念及影响因素。 掌握滤过的概念。 熟悉滤过的原理、方法、影响因素及滤过器。 掌握注射剂的制备过程。,81,了解注射剂新产品试制的主要工作。 掌握渗透压的调节。 掌握输液的概念和质量要求。 掌握营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求。,82,掌握注射用无菌粉末、冻干制品。 掌握滴眼剂的概念和质量要求。 熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。 了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。,83,课堂讨论内容和安排,齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”假药事件 安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件 广东佰易药业有限公司违规生产静注人免疫球蛋白事件 分组安排：四组为6人/组，两组为7人/组 分工：一人陈述事件的发生，一人陈述监管部门采取的措施，一人陈述事件的调查过程，一人陈述调查结论，两到三人总结和建议。,84,
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