柴胡药理学研究进展.doc

柴胡药理学研究进展摘要：综述了柴胡解热,抗病毒4抗细菌内毒素、抗炎、降脂、促酶分泌、保肝、调节免疫、抗肿瘤和镇静等几方面的药理作用。关键字：柴胡 药理学 研究进展柴胡始载于神农本草经，列为上品，伤寒论、千金翼方、经史证类备急本草、和剂局方、本草求真等历代医家名著中均有详细记载1。柴胡具有抗炎、保肝、解热、镇痛等功效，临床用于治少阳症，肝气郁结所致头痛，月经不调，痛经；气虚下陷证；感冒，胃及十二指肠溃疡，胆结石，痢疾，胆汁返流性胃炎心2。柴胡根中主要成分为柴胡皂苷，其次含有植物甾醇、侧金盏花醇，以及少量挥发油、多糖；地上部分主要含黄酮类、少量皂苷类、木脂素类、香豆素类成分3。研究发现柴胡皂苷具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、调节内分泌及免疫系统等作用。1.解热 柴胡味苦而微辛，有和解退热的功效。本草纲目中称柴胡是“引清气退热必用之药”。现代药理学证明大剂量柴胡煎剂对人工发热的家兔有解热作用4，其有效成分为柴胡挥发油。柴胡对外感，内伤所致高热均可奏效，且退热平稳，无反跳现象，也可安全用于儿童及孕妇5,这是其他退热药无法比拟的。故而现在临床上常用柴胡制成的柴胡注射剂治疗各种热症，如感冒发热，癌症发热等。2.抗惊厥、抗癫痫作用 柴胡皂苷150mg/kg与挥发油300mg/kg合理配伍后有很强的抗惊厥作用6，柴胡皂苷还可以延长猫的睡眠时间7，故柴胡治疗神经精神科疾病有较好的疗效，如惊恐症，神经分裂症等8，还有癫痫这一神经科常见疾病。柴胡作用于毛果芸香碱致痫的家兔和大鼠，可使癫痫发作次数和发作持续时间显著减少，发作间隔时间延长，研究结果显示柴胡对癫痫模型大脑皮质放电及中枢神经系统的突触传递过程有明显的抑制作用9可见柴胡对于癫痫病有显著的抑制作用。黄运生等将8周龄健康SD大鼠，随机分为6组，正常对照组(A)、癫痫模型组(B)、拉莫三嗪组(C)、柴胡皂苷小剂量组(D)、柴胡皂苷中剂量组(E)和柴胡皂苷大剂量组(F)每组10只，后5组动物用青霉素致癫痫，在成功造模及用药物治疗后，分别检测脑电图和观察癫痫性发作行为，结果显示：A组脑电图正常，B组脑电图显示明显癫痫放电，C组和F组癫痫大鼠脑电图恢复正常，D组大鼠脑电图有少量癫痫放电，E组大鼠脑电图基本恢复正常，C、D、E、F组与B组脑电图相比较有显著性差异(P0001)，因此证明柴胡皂苷对癫痫大鼠脑电图及癫痫性发作有明显改善作用10。进一步实验发现腹腔注射柴胡皂苷能显著延长大鼠惊厥潜伏期，明显减轻大鼠癫痫样发作程度，对大鼠的脑电图有一定的改善作用，提示柴胡皂苷具有抑制戊四氮诱发癫痫的作用11。3.抗病毒、抗内毒素作用 柴胡皂苷a、柴胡皂苷d以及二次生成的柴胡皂苷Sbl、Sb2、Sb3、Sb4对Na+2K+2ATP酶有很强的抑制作用，能引起能量和水盐代谢的变化，从而起到抗病毒作用。因此柴胡常被用来治疗病毒性流感和病毒性呼吸道感染，如流行性腮腺炎；外用小柴胡注射液可治疗扁平疣；另有报道，柴胡还有抗HTV的作用。Chiang等12研究了柴胡皂苷a、c、d的细胞毒和抗乙肝病毒活性，将柴胡皂苷和已感染乙肝病毒的人肝细胞一起培养，除皂苷a和d外，皂苷C能显著减少培养介质中乙肝抗原(HBeAg)的浓度，也具有抑制乙肝病毒DNA复制作用；虽然皂苷d对感染乙肝病毒的人肝细胞有细胞毒作用，但不抑制乙肝病毒的增殖。刘云海等13从柴胡中提出柴胡总皂苷，用体外鲎试验法，细菌内毒素致兔热模型、细菌内毒素致卡介苗增敏小鼠毒性证实其抗内毒素活性，发现50 mgmL柴胡总皂苷溶液稀释至32倍仍有直接破坏内毒素作用；解热试验显示，总皂苷+细菌脂多糖组升温为005，细菌脂多糖组(模型组)升温为075，柴胡皂苷组升温为001，给药组与模型组差异显著，表明柴胡总皂苷具有抗内毒素活性。4.抗炎 柴胡具有显著的抗炎作用，柴胡皂苷(SS)是其抗炎的有效成分。Kodama等14研究柴胡皂苷d苷元对C6大鼠神经胶质瘤前列腺素E2的产生和细胞Ca2+浓度的影响，发现柴胡皂苷元d在120molL时抑制A23187诱导的前列腺素E2的生成，而不直接抑制环氧化酶活性，并由于细胞内Ca2+释放引起Ca2+浓度升高。Navarro等15从柴胡属植物Brotundifolium地上部分的甲醇提取物中分得7种齐墩果酸烷型三萜皂苷，药理研究对TPA诱发的小鼠耳肿胀模型均有对抗作用，ED50在每耳00990297 mmol。Bermejo等16研究柴胡皂苷1和2对由佛波醇肉豆蔻酯乙酰化物(PMA)引起小鼠耳肿胀模型的影响，并观察柴胡皂苷对细胞环氧化酶、脂氧化酶代谢物影响，发现柴胡皂苷作用显著，主要指标是脂氧化酶代谢物白三烯(LTC4)，抑制花生四烯酸代谢是其抗炎的机制。Just等17从柴胡属植物Brotundifolium抗炎有效的正丁醇提取部分得灌丛柴胡皂苷(fruticesaponin)A、B、C，用角叉菜胶、十四烷酰佛波醇乙酯、花生四烯酸和苯丙酸乙酯急性水肿模型研究发现fruticesaponin B(一个双键的带有一个无支链结构的皂苷)抗炎活性最强。5.抗过敏作用Park等18从阿尔泰柴胡Bfalcatum Ledeb提取物中经抗过敏活性筛选，发现柴胡皂苷a 1 mgmL iv被动皮肤过敏大鼠模型能显著抑制过敏反应，并与剂量呈正相关，当10 mgkg时抑制作用最大达60%，310 mgkg也抑制豚鼠的过敏性支气管收缩，对组胺引起的支气管收缩也有一定的缓解作用，表明柴胡皂苷有抗过敏性哮喘作用，其机制兼有抗组胺和抑制过敏介导物质，也可能包括其他作用机制。6.促进免疫功能 柴胡包括北柴胡和南柴胡。实验表明这两种柴胡的提取成分(水提取成分，50%乙醇提取成分，氢氧化钡提取成分)对小鼠脾淋巴细胞的增殖，白细胞介素-2和肿瘤坏死因子的分泌水平，均有明显的增强作用19.20,柴胡提高机体免疫力的有效成分为柴胡多糖,柴胡多糖对辐射损伤的小鼠具有非常显著的保护作用和增强免疫的效果21,而且柴胡皂苷a(SSa)，d(SSd)，f(SSf)经研究表明也具有免疫调节作用，可以增加实验用小鼠的胸腺和脾脏重量，T细胞和B细胞的活性，以及白细胞介素-2的分泌水平，SSd和SSa还可以使血浆中IgA和IgG;的水平得到提高,这其中又以SSd的活性最强22。7.对脂代谢和肝的影响 柴胡可以显著降低小鼠血清总胆固醇，甘油三脂，低密度脂蛋白胆固醇的实验性升高，作用程度优于已知的降脂药物，能抑制小鼠实验性高脂血症的形成23，其有效成分为柴胡皂苷d(SSd)24。中医常用柴胡治疗肝郁气滞证，临床上表现为胸胁苦满，默默不欲饮食等消化系统病变，以及心烦，情绪异常等神经系统病变。从现代药理学角度讲，乙酰胆碱具有调节消化系统和神经系统功能的作用，乙酰胆碱可被胆碱酯酶水解。柴胡皂苷可以抑制胆碱酯酶，发挥拟胆碱样作用。进而对消化系统和神经系统发挥调节作用25。从而治疗肝郁证-起到疏肝解郁的作用。实验证明柴胡可以抑制小鼠肝细胞的凋亡26，柴胡皂苷对CCl4,D-氨基半乳糖和脂多糖与卡介苗致小鼠慢性肝损伤有显著的修复保护作用27。其有效成分是柴胡皂苷单体，和28.29。因此可以认为柴胡是从抑制FSC分泌胶原蛋白，抑制FSC的增殖和合成ECM以及保护肝细胞三方面起到了防止肝纤维化,进而防治肝硬化。8.胰腺腺泡酶分泌作用杨文修等研究了中药柴胡有效成分柴胡总皂苷和柴胡皂苷单体(I)SA(I)的促胰腺腺泡酶分泌的药效动力学和诱发细胞内自由Ca2+浓度的动态变化特征，结果表明柴胡皂苷具有极强的促酶分泌作用30.31其30min最大促酶分泌量是胆囊收缩素(CCK-8)和典型外源性促泌剂片巴片(Ach)最大促酶分泌量的3倍和35倍，表明它是一种很强的促泌剂32.33，是中药柴胡治疗早期急性胰腺炎的主要活性成分9.护肾作用近年来，学者们在多种肾炎模型上观察了柴胡皂苷的药物疗效。大鼠嘌呤霉素氨基核苷(PAN)肾病模型，在给予柴胡皂苷后，尿蛋白明显减少，血清总蛋白、白蛋白的下降都有明显改善，并且。肾病大鼠尿蛋白排泄减少与给予柴胡皂苷的量成正比，大鼠肾小球上皮细胞足突排列及其底膜的不规则状态都得到明显改善34。在研究对抗肾小球底膜(GBM)肾炎模型的作用时，发现GBM肾炎大鼠服用柴胡皂苷后，均有减少尿蛋白，改善低蛋白血症和高血脂症的效果，并有抑制血小板凝集倾向，组织分析表明有抑制细胞增生，改善肾组织病理变化的作用35。在抗肾小球基底膜型肾炎24及Heymann肾炎36的大鼠模型中，柴胡皂苷d在疾病早期、晚期2个阶段给药，发现可减轻尿蛋白，降低血脂，减轻肾小球病理变化；肾小球内IgG、C3的沉积较对照组显著减少；血清中促肾上腺皮质激素、皮质酮、肾组织中糖皮质激素受体(GR)均有所增高。提示柴胡皂苷d可能通过刺激HPA轴，增强糖皮质激素的功能，抑制花生四烯酸等代谢产物的生成，从而抑制了炎症的发生。 10.抗肿瘤近50年来，人类应用化学药物来治疗肿瘤、抗肿瘤药物的水平不断提高，但大多数抗肿瘤的化学药物在杀灭肿瘤细胞的同时，对人体的正常组织也造成了巨大的损伤，出现了多种毒副作用：如呕吐、肾毒性、肺毒性、骨髓毒性等，妨碍了疗效的发挥。因此中药抗肿瘤的研究就变得至关重要。宋景贵37等报道柴胡提取物对人肝癌SMMC-7721细胞线粒体代谢活性，细胞增殖以及小鼠移植S-180实体肿瘤有明显抑制作用。和水祥38等发现SSd在抑制人肝癌细胞SMMC一7721增殖及诱导凋亡的同时，能明显下调肿瘤细胞的COX一2 mRNA和蛋白质表达水平，降低COX一2活性，与COX一2选择性抑制剂NS的作用相似，提示SSd也可能通过抑制COX一2mRNA表达而发挥抗肿瘤作用Fujioka等39发现柴胡属植物圆叶柴胡Brotundifolium果实甲醇提取物625gmL时对人胃腺癌细胞生长有抑制作用，从中分到10个新的熊果烷三萜皂苷，16个新齐墩果烷型三萜、3个已知齐墩果烷型三萜皂苷和1个刺囊酸硫酸酯，发现圆叶柴胡苷(rotundifolioside)I、J、A、H、G对人胃腺癌细胞(MK-1)、人子宫癌(Hela)细胞和裸鼠黑色素瘤(B16F10)细胞均有抑制作用，其抑制浓度在1184 molL。Chou等40研究龙胆汤对肝癌细胞的作用，着重研究其中龙胆苦苷、黄芩苷元、京尼平苷、泽泻醇B醋酸酯和柴胡皂苷d等成分对人肝癌Hep3B细胞的作用，发现泽泻醇B醋酸酯和柴胡皂苷d有显著的诱导Hep3B肝癌细胞凋亡作用，其作用机制是通过caspase-3和独立的途径。综上所述，柴胡作为一种常用中药，进一步的研究其药理作用，明确有效成分和临床应用的对应关系，对于现代临床应用中药及中西药结合应用有很大帮助。相信随着化学及药理工作的不断深入，将会提取出更为纯化的有效成分，设计合成更有效的新药，使人们的健康水平得以提高。参考文献：1 刘灿坤，李文涛柴胡的本草研究J时珍国医国药，1999，lO(1)：402 付慧琼柴胡的运用J实用中医内科杂志，1999，13(1)：93 Liang H，Zhao Y Y，Li D Y，et alAdvances in the studies of chemical constituentsand pharmalogical activites of Bupleurum speciesJWorld Phytomed(国外医药植物药分册)，1999，14(5)：191一1954 王胜春,赵慧平. 柴胡的清热与抗病毒作用J.时珍国医国药.1998,9(5):418-418.5 任广来,刘旭海. 柴胡功用浅说J.山东中医杂志. 2001,20(5):371-371.6 刘燕,廖卫平.柴胡萃取成分抗惊厥作用的实验研究J.新中医.2001,33（9）：76-76 .7 孙兵,郝洪谦.柴胡皂苷对猫睡眠活动调制的实验研究J.天津医科大学学报.2006,6（3）：274-274.8 黄传健,周华玲.柴胡在神经精神科疾病中的运用J.湖北中医杂志. 1999,21(12):566-566.9 徐淑梅,邓开俊.柴胡对癫痫模型电活动的调制J.中国应用生理学杂, 2002,18(3):294-294.10 黄运生，谢炜，陈宝田柴胡皂苷对癫痫大鼠脑电的影响J第一军医大学学报，2004，24(12)：1379138111 于札建，谢炜，谭红香柴胡皂苷对戊四氮致痫大鼠的作用J中药药理与临床，2006，22(2)：222412 Chiang L C, Ng L T, Liu L T. Cytotoxicity and antihepatitis B virus activities of saikosaponins from Bupleurum species J.2003,69(8)：70570913 刘云海,陈永顺,谢委,白杰.柴胡总皂苷抗内毒素活性研究J-中药材 2003,26(6)：42342514 KODAMA Y,Xiaochuan L,Tsuchiya C,et alDual effect of saikogenin D: in vitro inhibition of prostaglandin E2 production and elevation of intracellular free Ca2+ concentration in C6 rat glioma cells JPlanta Med，2003，69(8)：76576715 Navarro P,Giner R M,Recio M C , et alIn vivo anti-inflammatory activity of saponins from Bupleurum rotundifoliumJLife Sci，2001，68(10)：1199120616 Bermejo B P,Abad M M J,Silvan S A M ,et alIn vivo and in vitro anti-inflammatory activity of saikosaponins JLife Sci，1998，63(13)：1147115617 Just M J,Recio M C,Giner R M,et al. Anti-inflammatory activity of unusual lupane saponins from Bupleurum fruticescens JPlanta Med，1998，64(5)：40440718 Park K H,Park J,Koh D,et al. Effect of saikosaponin-A, a triterpenoid glycoside, isolated from Bupleurum falcatum on experimental allergic asthma JPhytother Res，2002，16(4)：35936319 刘晓斌,高燕,刘永仙,符兆英,白慧卿.北柴胡提取组分对小鼠淋巴细胞活性的影响J.细胞与分子免疫学杂志,2002,18(6):600-600.20 马春玲,张西强.南柴胡对小鼠免疫功能影响的实验研究J.临沂医专报，1999,21(1):11-11.21 张亮,胡海宝,黄朝瑜,韩英,夏超.南柴胡多糖分离与组成的初步研究J-中草药 2000,31(9):647-647.22 Yen Ming-Hong,Lin Chun-Ching.The immunomdulatory effect of saikosaponin derivatives and the root extract of Bupleurum Kaoi in miceJ.Phytother. Res., 1995,9(5):351-358.23 邵淑丽，徐兴军，马德滨，薛春梅，付静.柴胡、姜黄对小白鼠实验性高脂血症的预防作用J.中医药学报,2002,30(4):59.24 梁云,崔若兰.柴胡皂甙d治疗抗肾小球基膜型肾炎的实验研究J.第二军医大学报, 1999,20(7):416-416.25 王萍,陈青莲.柴胡炮制品对小白鼠全血胆碱酯酶活力的影响J.中药材, 2000,23(4):219-219.26 陈东鸿,李平,程建峰,仲崇华,贺建荣,滕树保,贺平.柴胡及甘草酸对小鼠肝细胞凋亡的影响J.第四军医大学学报, 1998,19(3):279-279.27 王胜春,王玲,田卫斌,赵辉平.柴胡及五灵丸对慢性肝损伤小鼠的影响J.第四军医大学学报, 2002,23(2):133-133.28 Matsuda Hisashi,Murakami Toshiyuki. New hepatoprotective saponins, bupleurosides ,from Chinese Bupleuri Radix; structure-requirements for the cytoprotective activity in primary cultured rathepatocytesJ. Bioorg.Med.chem.Lett., 1997,7(17):2139-2139.29 Yoshikawa Masayuki. Hepatoprotective principles from Chinese natural medicine Bupleuri Radix-structure-activity relationships and chemical modification of bupleurosides .Tennen yuki kagobutsu toronkai koen yoshishu, 1997,39:205-205.30 杨文修，余奕，赵玉英，等柴胡皂苷促大鼠胰腺腺泡酶分泌作用的特征及胞外Ca2+对其的影响J南开大学学报(自然科学)，2000，33(3)：414431 杨文修，余奕，王辉，等柴胡有效成分促胰腺腺泡酶分泌的时效特征和作用机理J世界科学技术一中药现代化，2001，3(2)：212432 Ikei S，Busik j，Habara Y，et al. Competitive inhibition by procaine of carbacholinduced stimulus secretion coupling in rat pancreatic acini，BrJPharmaeol，1993，1 10：603-60833 Matozaki T B，Goke Y，Tsunoda M， et alTwo functionally distinct cholecystokinin receptors show different modes of action on Ca2+mobilization and plmspholipid hpdrolyeis in isolated rat pancreatic aciniStudies using a new clmleeystokinin analog，JMV一180，JBi01Chem1990，265：6247625434 Hiroko Ake. Effects of saikosaponind on aminonucle oside nephrosis in ratsEur J Pharmacol，1986，120(2)：17135 服部智久. 植物成分的抗肾炎效果与疗效研究J日本药理学杂志，1991，97(1)：1336 徐安平，崔若兰柴胡皂甙d对实验性膜性. 肾炎疗效及作用机理研究J肾脏病与透析肾移植杂志，1995，(6)：21537 宋景贵,肖正明.柴胡提取物对人肝癌细胞和小鼠S-180肉瘤的抑制作用J.山东中医药大学学报,2001,25(4):299-299.38 和水祥，罗金燕，赵刚，等柴胡皂苷对肝癌SMMC一7721细胞环氧合酶一2表达的影响J中华肝脏病杂志，2006，14(9)：71271439 Fujioka T，Yoshida K，Fujii H，el alAntiproliferative constituents from Umbelliferae plants New ursanetype saikosaponin analogs from the fruits of Bupleurum rotundifolium JChem Pharm Bull，2003，51(4)：36537340 CHOU C C,Pan S L,Teng C M. Pharmacological evaluation of several major ingredients of Chinese herbal medicines in human hepatoma Hep3B cells J.Eur J Pharm Sci,2003,19(5):403-412