乙型肝炎医师规范化培训PPT课件

医师规培乙型肝炎 感染内科 1 HBV是嗜肝DNA病毒 Hepadnavirus 科中正嗜肝DNA病毒属的一员 HBV已发现有A I9个基因型 在我国以C型和B型为主 与C基因型感染者相比 B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换 较少进展为慢性肝炎 肝硬化和原发性肝细胞癌 HBV的抵抗力较强 但65 10h 煮沸10min或高压蒸气均可灭活 环氧乙烷 戊二醛 过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果 2 全球HBV感染流行情况 20亿人曾感染HBV 占全球人口1 3 慢性HBV感染者约3 5 4亿 其中亚洲占2 3 中国占1 3 全球60亿人口 15 25 最终将死于与HBV有关肝病 每年全球死亡75 100万例 占死因第10位 LavanchyD JViralHepatitis 2004 11 97 107 3 中国乙肝病毒感染现状 9 74 in1992 7 18 in2006 2008年 病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病 年发病数140 7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例 4 5 传染源急性 慢性患者 亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程 6 传播途径血液传播 为最主要的传播途径 母婴传播 可发生在宫内传播 围产期传播和产后密切接触传播 密切接触传播 现已证实唾液 精液和阴道分泌物中都可检出HBV 其他如虫媒传播途径等尚未得到证实 7 易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群新生儿医务人员职业献血员 8 流行特征世界性分布 分为高 中和低度三类流行区 我国属高度流行区 与年龄 性别有关 随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势 男性患者和携带者多于女性 以散发为主 有家庭聚集现象 暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心 无明显季节性 9 HBV感染呈世界性流行 全球约20亿人曾感染过HBV 其中3 5亿人为慢性HBV感染者 每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭 肝硬化和HCC 2006年流行病学调查 我国1 59岁人群HBsAg携带率为7 18 5岁以下儿童的HBsAg仅为0 96 据此推算 我国现有的慢性HBV感染者约9300万人 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例 10 HBV感染的转归 持续病毒复制 是慢性乙肝病情进展的主要病因 肝细胞癌 失代偿肝硬化 11 慢性乙肝自然史 慢性乙肝 5年发生率8 38 肝硬化 5年发生率10 17 肝癌 代偿期肝硬化 5年累计发生率约20 失代偿期肝硬化 5年存活率约14 35 全球肝癌主要由HBV HCV引起 占所有癌症约5 占第5位 ChenDS etal JGastroenterolHepatol 1993 8 470 475 SeeffL etal NEnglJMed 1987 316 965 970 FattovichG etal JHepatol 2008 48 335 352 12 临床表现 13 急性肝炎 急性黄疸型肝炎 甲 戊型多见 总病程1 4个月黄疸前期 平均5 7d 发热 疲乏 食欲下降 恶心 厌油 尿色加深 转氨酶水平升高黄疸期 2 6周 皮肤巩膜黄染 肝脏肿大伴有压痛 浓茶样尿 转氨酶升高及血清胆红素升高恢复期 1 2月 黄疸渐退 症状消失 肝脾回缩 肝功能复常 14 急性无黄疸型肝炎起病较缓 无黄疸 其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似 可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种 由于无黄疸而不易被发现 而发生率则高于黄疸型 成为更重要的传染源 15 慢性肝炎 常见于乙 丙 丁型肝炎轻度慢性肝炎病情轻 可有疲乏 纳差 厌油 肝区不适 肝肿大 压痛 轻度脾肿大 肝功能指标仅1或2项轻度异常 中度慢性肝炎 居于轻度和重度之间重度慢性肝炎有明显或持续的肝炎症状 伴肝病面容 肝掌 蜘蛛痣 进行性脾肿大 肝功能持续异常 具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现 16 重型肝炎 肝衰竭 在慢性乙肝病毒感染者中年发病率0 2 0 5 病死率高 病因及诱因复杂 重叠感染 妊娠 HBV前C区突变 过度疲劳 饮酒 应用肝损药物 合并细菌感染等 表现一系列肝衰竭症候群 极度乏力 严重消化道症状 神经 精神症状 有明显出血现象 凝血酶原时间显著延长 PTA 40 黄疸进行性加深 每天TB上升 17 1 mol L 可出现中毒性鼓肠 肝臭 肝肾综合征等 可见扑翼样震颤及病理反射 肝浊音界进行性缩小 胆酶分离 血氨升高 17 淤胆型肝炎 亦称毛细胆管炎型肝炎 急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎 但症状轻 慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生 有梗阻性黄疸临床表现 巩膜 皮肤黄染 消化道症状较轻 皮肤瘙痒 大便颜色变浅 肝大 肝功能检查血清总胆红素明显升高 以直接胆红素为主 GT或GGT ALP或AKP TBA CHO等升高 ALT AST升高不明显 PT无明显延长 PTA 60 应与肝外梗阻性黄疸鉴别 18 肝炎肝硬化 根据肝脏炎症情况分为两型活动性肝硬化 有慢性肝炎活动的表现 常有转氨酶升高 白蛋白下降 静止性肝硬化 无肝脏炎症活动的表现 症状轻或无特异性 19 根据肝组织病理及临床表现分为两型 代偿性肝硬化早期肝硬化 属Child PughA级无明显肝功能衰竭表现无腹水 肝性脑病或上消化道出血 失代偿性肝硬化中晚期肝硬化 属Child PughB C级有明显肝功能异常及失代偿征象 如血清白蛋白 35g L A G 1 0 胆红素 35 mol L 凝血酶原活动度 60 有腹水 肝性脑病及上消化道出血 20 特殊人群的肝炎 小儿病毒性肝炎多为隐性感染感染HBV后易成为HBsAg携带者小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见 病情大多较轻 21 老年病毒性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见 黄疸发生率高 黄疸程度较深 持续时间较长 淤胆型较多见 合并症较多 重型肝炎比例高 病死率较高 22 妊娠合并肝炎病情较重 尤其以妊娠后期为严重 消化道症状较明显 产后大出血多见 较易发展为肝衰竭 病死率较高 对胎儿有影响 早产 死胎 畸形 23 图瘀斑 手 图瘀点 腹部 24 图脐疝 图腹壁静脉曲张 25 实验室检查 26 肝功能检查 血清酶测定ALT 反映肝细胞功能的最常用指标 AST 存在于线粒体中 意义与ALT相同 ALP 肝外梗阻性黄疸 淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高 GT 肝炎活动期时可升高 肝癌患者或胆管阻塞 药物性肝炎等患者中可显著升高 CHE 提示肝脏储备能力 肝功能有明显损害时可下降 AFP 27 胆红素测定黄疸型肝炎患者血清胆红素升高重型肝炎患者血清总胆红素常超过171 mol L血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关血清蛋白测定慢性肝炎中度以上 肝硬化 重型肝炎时血清白蛋白浓度下降血清球蛋白浓度上升白蛋白 球蛋白 A G 比例下降甚至倒置 28 PT测定 PTA 40 或PT延长一倍以上时提示肝损害严重 血氨浓度测定 重型肝炎 肝性脑病患者可升高 肝纤维化指标HA 敏感性较高 PC 持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展 C 与肝纤维化形成的活动程度密切相关 但无特异性 LN 反映肝纤维化的进展与严重程度 在慢性肝炎 肝硬化及原发性肝癌时明显增高 29 乙型肝炎 HBsAg与抗 HBsHBsAg阳性表明存在现症HBV感染 HBsAg阴性表明排除HBV感染或有S基因突变株存在 抗 HBs阳性表示对HBV有免疫力 见于乙肝恢复期 过去感染及乙肝疫苗接种后 抗 HBs阴性说明对HBV易感 HBV感染后可出现HBsAg和抗 HBs同时阴性 即 窗口期 此时HBsAg已消失 抗 HBs仍未产生 30 HBeAg与抗 HBeHBeAg持续阳性表明存在HBV活动性复制 提示传染性较大 容易转为慢性 抗 HBe持续阳性HBV复制处于低水平 HBVDNA和宿主DNA整合 前C区基因变异 不能形成HBeAg 乙型肝炎 31 HBcAg与抗 HBcHBcAg常规方法不能检出 阳性表示血清中存在Dane颗粒 HBV处于复制状态 有传染性 抗 HBcIgM高滴度提示HBV有活动性复制 低滴度应注意假阳性 仅抗 HBcIgG阳性提示为过去感染或现在的低水平感染 乙型肝炎 32 HBVDNA病毒复制和传染性的直接指标 定量对于判断病毒复制程度 传染性大小 抗病毒药物疗效等有重要意义 乙型肝炎 33 丙型肝炎抗 HCV是存在HCV感染的标志 抗 HCVIgM持续阳性 提示病毒持续复制 易转为慢性 抗 HCVIgG可长期存在 HCV感染后1 2周即可从血中检出HCVRNA 治愈后则很快消失 34 其他实验室检查 血常规检查急性肝炎初期白细胞正常或略高 黄疸期白细胞减少 淋巴细胞相对增多 偶可见异型淋巴细胞 肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系减少 尿常规检查尿胆红素和尿胆原测定 肝细胞性黄疸时两者均阳性 梗阻性黄疸以前者为主 溶血性黄疸以后者为主 深度黄疸或发热患者 尿中可出现蛋白质 红细胞 白细胞或管型 35 超声检查动态地观察肝脾的形态 大小 血管分布情况观察胆囊大小 形态 胆囊壁的厚薄探测有无腹水 有无肝硬化显示肝门部及后腹膜淋巴结是否肿大 36 并发症 37 急性肝炎 胆囊炎 多由B超发现 常无临床表现 心电图异常 主要是节律 T波改变 均为一过性 随肝炎的恢复而恢复 HBV或HCV相关性肾炎 急性丙肝则常有自身免疫性损害 38 慢性肝炎 消化系统 胆道炎症 胰腺炎 胃肠炎等 内分泌系统 糖尿病等 血液系统 再生障碍性贫血 溶血性贫血等 循环系统 心肌炎 结节性多动脉炎等 泌尿系统 肾小球肾炎 肾小管酸中毒等 皮肤 过敏性紫癜等 肝硬化及肝细胞癌 在我国 乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因 其次为丙型肝炎 39 重型肝炎 肝性脑病 不同程度的精神神经症状及体征 出血 皮肤黏膜 消化道出血及颅内出血 以皮肤及消化道出血为常见 肝肾综合征 少尿 无尿 氮质血症 电解质平衡失调等 继发感染菌血症 肺炎 腹膜炎等 感染症状常不典型 血白细胞轻度增高 自发性腹膜炎多见 仅半数患者有腹部压痛 反跳痛 腹水培养细菌阳性率较低 40 其他电解质紊乱和酸碱平衡失调急性呼吸窘迫综合征低血糖心血管和血流动力学异常脑水肿多器官功能衰竭 41 淤胆型肝炎 脂溶性维生素缺乏症胆汁性肝硬化 42 乙型肝炎的诊断急性乙型肝炎 HBsAg滴度由高到低 消失后抗 HBs阳性或急性期抗 HBcIgM滴度高 抗 HBcIgG阴性或低水平者慢性乙型肝炎a HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg HBVDNA和HBeAg阳性 抗 HBe阴性 血清ALT持续或反复升高 或肝组织学检查有肝炎病变 b HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBVDNA阳性 HBeAg持续阴性 抗 HBe阳性或阴性 血清ALT持续或反复异常 或肝组织学检查有肝炎病变 根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果 上述两型慢性乙型肝炎可进一步分为轻度 中度和重度 43 HBV携带者a 慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBVDNA阳性 HBeAg或抗 HBe阳性 但1年内连续随访3次以上 血清ALT和AST均在正常范围 肝组织学检查一般无明显异常 b 非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 抗 HBe阳性或阴性 HBVDNA检测不到 PCR法 或低于最低检测限 1年内连续随访3次以上 ALT均在正常范围 肝组织学检查显示 Knodell肝炎活动指数 HAI 4或其他的半定量计分系统病变轻微 5 隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性 但血清和 或 肝组织中HBVDNA阳性 并有慢性乙型肝炎的临床表现 患者可伴有血清抗 HBs 抗 HBe和 或 抗 HBc阳性 另约20 隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外 其余HBV血清学标志均为阴性 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 44 鉴别诊断 45 其他原因引起的黄疸溶血性黄疸肝外梗阻性黄疸 46 其他原因引起的肝炎其他病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎药物引起的肝损害酒精性肝炎自身免疫性肝病脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝肝豆状核变性 47 治疗 48 最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 2010年指南中删除了2005年指南的 消除HBV 提法 目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制 不能彻底清除病毒 慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程 49 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗 抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 50 抗病毒治疗的一般适应证 1 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml 2 ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN 3 如ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 4 具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 51 HBVDNA ALT ULN 年龄 40 40 疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检 抗病毒治疗的一般适应证 对达不到上述治疗标准 但有以下情形之一者 亦应考虑给予抗病毒治疗 52 HBeAg持续阳性 40岁者预后差 ChenY Hepatology2010 51 435 53 慢性乙肝的治疗策略 聚乙二醇 干扰素 核苷 酸 类似物 双重机制免疫调节作用抗病毒作用 单一机制有效的抗病毒作用 新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 54 治疗乙型肝炎药物 聚乙二醇干扰素 2b 19911998 122002 92005 52005 32006 12200819921998 122005 32005 52005 112007 22007 2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN USFDASFDA 替诺福韦 55 目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 56 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 普通IFN 3 5MU 每周3次或隔日1次 皮下注射 一般疗程为6个月 I 如有应答 为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 II 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程 如治疗6个月仍无应答 可改用或联合其他抗病毒药物 聚乙二醇IFN 2a180 g聚乙二醇IFN 2b1 0 1 5 g kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 57 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高 疗程宜长 I 最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 普通IFN 和聚乙二醇IFN 2a 疗程至少1年 I 具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整 58 84 NiederauC etal NEngJMed1996 334 1422 7 病人生存率 无并发症患者的比例 月 月 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12 IFN 治疗获得HBeAg清除 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 IFN 治疗未获得HBeAg清除 P 0 004 P 0 018 IFN 治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响 59 欧洲研究 亚洲研究 Janssenetal Lancet2005 Busteretal Gastroenterology2008 Wongetal Hepatology2010 PEG干扰素治疗后HBeAg血清转换持久 60 IFN抗病毒疗效的预测因素 1 治疗前ALT水平较高 2 HBVDNA 2 108拷贝 ml 3 女性 4 病程短 5 非母婴传播 6 肝组织炎症坏死较重 纤维化程度轻 7 对治疗的依从性好 8 无HCV HDV或HIV合并感染 9 HBV基因A型 10 治疗12周或24周时 血清HBVDNA不能检 11 在PegIFN 2a治疗过程中 定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值 61 干扰素治疗的禁忌证 62 拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定 基于核苷 酸 类似物的长期治疗 63 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 拉米夫定100mg 每日1次口服 阿德福韦酯10mg 每日1次口服 恩替卡韦0 5mg 每日1次口服 替比夫定600mg 每日1次口服 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后 再巩固至少1年 经过至少两次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达2年者 可考虑停药 但延长疗程可减少复发 64 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦和替比夫定 但疗程应更长 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT正常后 至少在巩固1年半 经过至少3次复查 每次间隔6个月 仍保持不变 且总疗程至少已达到2年半者 可考虑停药 II 由于停药后复发率较高 可以延长疗程 65 抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展 LiawY F LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 LiawYF SungJJY ChowWC etal NEnglJMed2004 351 1521 31 17 7 7 8 疾病进展 Child Pugh评分增加 2分 SBP 肾功能不全 胃或食管静脉曲张破裂出血 发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡 66 延长ETV治疗可改善组织学结果 基线 第48周 长期 基线 第48周 长期 Knodell炎症坏死评分 Ishak纤维化评分 1 2 3 4 5 脱落 0 0 3 4 6 7 9 10 14 脱落 19 ChangTT etal Hepatology2010 52 886 893 67 6 患者数 例 患者数 例 67 监测 化学 血清学标志 HBVDNA 前3月每月查 此后每3月查疗程 完成1年基本疗程后进行评价 如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程 HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月 核苷 酸 类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程 68 巩固治疗时间长 停药后复发率低 P 0 0337 巩固治疗 8月 巩固治疗 8月 ChienR N etal Hepatology2003 38 1267 1273 对82例接受LAM治疗的患者进行分析 所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答 HBeAg血清学转换 HBVDNA检测不到 ALT正常 平均随访44月 69 延长LAM巩固治疗时间可减少复发 70 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 HBeAg消失后巩固治疗 12个月 HBeAg消失后巩固治疗 12个月 累积复发率 随访时间 年 暴露于风险患者数 12个月 12个月 61 117 61 117 34 81 23 49 14 33 2 12 LeeHWetal Hepatology 2010 51 2 415 21 LAM单药治疗HBeAg 初治慢乙肝患者的cox回归表明 HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者 70 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA 104拷贝 mL HBeAg阴性者为HBVDNA 103拷贝 mL ALT正常或升高 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生 因需要较长期治疗 最好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 其停药标准尚不明确 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如认为有必要 宜从小剂量开始 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 III 71 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者 只要能检出HBVDNA 不论ALT或AST是否升高 建议在知情同意的基础上 及时应用核苷 酸 类似物抗病毒治疗 以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求 因需要长期治疗 应好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 不能随意停药 一旦发生耐药变异 应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 干扰素治疗可导致肝衰竭 因此 对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 72 核苷 酸 类似物治疗的相关问题 预测疗效和优化治疗 核苷 酸 类似物治疗的路线图概念 roadmap 强调治疗早期病毒学应答的重要性 并根据HBVDNA监测结果给予优化治疗 从而提高长期疗效和减少耐药发生 各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同 对于应答不充分者 采用用何种治疗策略和方法更有效 尚需前瞻性临床研究来验证 73 QL 检测下限 聚合酶链反应 PCR 检测不到 300copies mL用COBAS Amplicor 从锁定数据库来的初步数据 DiBisceglieetal 2006 24周HBVDNA copies mL 2年时PCR阴性 早期 24周 强效病毒抑制与2年疗效相关 替比夫定及拉米夫定 74 路线图 24周应答不理想患者应该及早加药 KeeffeEBetal ClinGastroenterolHepatol 2007 加一种无交叉耐药的药物每3个月随访一次 换 加另一种药物或继续每3个月随访一次 继续每6个月随访一次 不充分应答 3log10copies mL 完全应答 300copies mL 部分应答300to3log10copies mL 12周时 评估是否原发无应答 开始治疗 24周时 疗效的早期预测因素 75 耐药相关几个概念图解 GhanyMGetal Hepatology 2009 76 乙型肝炎病毒耐药的危害 病毒反跳 ALT复升HBeAg血清转换率降低 肝脏病理进展 死亡0 25 肝炎活动1年30 5年80 急性肝衰竭0 5 肝移植失败 急性加剧5 LokASFetal Gastroenterology 2003 肝癌 77 1Laietal ClinInfectDis 2003 2Westlandetal Hepatology 2003 3ColonnoRetal EASL 2007 4Ganeetal EASL 2006 核苷 酸 类似物初治和经治患者5年的耐药率 78 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 79 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 80 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 注意 无适应证不轻易开始抗病毒治疗 但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 81 定期检测HBVDNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破 对合并HIV感染 肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者 宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷 酸 类药物联合治疗 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 82 拉米夫定治疗的患者 一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗 替比夫定 恩替卡韦耐药者 亦可加用阿德福韦酯联合治疗 阿德福韦酯耐药者 可加拉米夫定 恩替卡韦或替比夫定联合治疗 核苷 酸 类似物发生耐药者 亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗 但应避免替比夫定和PEG IFN联合应用 因为可导致外周神经肌肉疾病 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 83 有临床研究显示 因对某一核苷 酸 类似物发生耐药而先后改用其它核苷 酸 类药物治疗 可筛选出对多种核苷 酸 类耐药的变异株 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 五条基本原则 84 AASLDGuideline Hepatology2009EASLGuideline JHepatol2009 指南关于耐药挽救治疗的建议 85 患者的监测和随访 86 家族史增加患者发生HCC和肝硬化的风险 YuMW等对台湾慢性HBV携带者及其HCC家族史进行了调查 发现如HBV感染者直系亲属有HCC病史 则发生HCC和肝硬化的风险增加 2 64 1 36 3 73 4 55 2 92 0 96 4 69 6 8 0 2 4 6 8 母亲 父亲 兄弟 姊妹 比值比 HCC 肝硬化 YuM W etal JNCI2000 92 1159 64 病例 近期诊断为HCC的HBV携带者 n 553 对照病例 无HCC的HBV携带者 n 4 684 87 87 人工肝支持系统 人工肝支持系统是一套治疗肝功能衰竭的系列组合方法 它借助非生物型或生物型的体外装置 清除各种有害物质 暂时代偿肝脏的部分功能 从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植 目前的人工肝多数只能取代肝脏的部分功能 因此又被称为人工肝支持系统 artificialliversupportsystem ALSS 简称人工肝 88 人工肝支持系统治疗的适应证 各种原因引起的肝衰竭早 中期 PTA在20 40 之间和血小板 50 109 L为宜 晚期肝衰竭患者也可进行治疗 但并发症多见 应慎重 未达到肝衰竭诊断标准 但有肝衰竭倾向者 也可考虑早期干预 晚期肝衰竭肝移植术前等待供体 肝移植术后排异反应 移植肝无功能期 89 人工肝支持系统治疗的禁忌证 有严重活动性出血情况 出现DIC者 对治疗过程中所用药品如血浆 肝素 鱼精蛋白等高度过敏者 循环功能衰竭者 心脑梗塞非稳定期者 严重全身感染者 妊娠晚期 90 肝移植 肝移植 该技术治疗终末期肝病基本成熟 肝 干 细胞移植 肝细胞移植是将正常成年肝细胞 不同发育阶段肝细胞 肝潜能细胞 修饰型肝细胞以及相关生长刺激因子 通过不同途径移植到受体适当的靶位 使之定居 增殖 重建肝组织结构 以发挥正常肝功能的肝组织工程 91 预防 92 乙型肝炎的预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法 我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理 对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗 但疫苗及其接种费用需由家长支付 自2002年起正式纳入计划免疫 对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗 但需支付接种费 2005年6月1日起改为全部免费 93 新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理 但疫苗需自费 1992 01 01 2002 01 01 HBV疫苗纳入计划免疫 疫苗免费 但需支付手续费 约10元人民币 2005 06 01 新生儿HBV疫苗接种完全免费 乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法 2009 04 09 全国15岁以下儿童乙肝疫苗免疫项目实施方案 对全国15岁以下人群补种乙肝疫苗 2010 12 10 中国成人乙肝免疫应用技术指南 编写工作在北京启动 94 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿 其次为婴幼儿和高危人群 如医务人员 经常接触血液的人员 托幼机构工作人员 器官移植患者 经常接受输血或血液制品者 免疫功能低下者 易发生外伤者 HBsAg阳性者的家庭成员 男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等 乙型肝炎疫苗全程接种共3针 按照0 1 6个月程序 即接种第1针疫苗后 间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗 新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好 要求在出生后24h内接种 新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内 儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87 8 95 对HBsAg阳性母亲的新生儿 应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG 最好在出生后12h内 剂量应 100IU 同时在不同部位接种10 g 20 g乙型肝炎疫苗 可显著提高阻断母婴传播的效果 也可在出生后12h内先注射1针HBIG 1个月后再注射第2针HBIG 并同时在不同部位接种一针10 g 20 g乙型肝炎疫苗 间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 后者不如前者方便 但其保护率高于前者 新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后 可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 96 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5 g 10 g乙型肝炎疫苗免疫 对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种 对成人建议接种20 g 40 g乙型肝炎疫苗 对免疫功能低下或无应答者 应增加疫苗的接种剂量和针次 对3针免疫程序无应答者可再接种3针 并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1 2个月检测血清中抗 HBs 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年 因此 一般人群不需要进行抗 HBs监测或加强免疫 但对高危人群可进行抗 HBs监测 如抗 HBs 10mIU ml 可给予加强免疫 97 HBsAg阳性母亲能否哺乳 2010年 中国乙肝防治指南 指出 新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后 可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 40 41 III AlthoughHBsAghasbeendetectedinmultiplebodyfluids onlyserum semen andsalivahavebeendemonstratedtobeinfectious 40 41 研究表明 HBsAg阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染HBV的危险性 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 2010版慢性乙型肝炎防治指南 中国病毒病杂志 2011 1 9 23 98 不同剂量乙肝疫苗接种成人后阳转率比较 国家食品药品监督管理局药品注册批件 60微克重组乙型肝炎 酵母 疫苗说明书 99 意外暴露HBV后预防 在意外接触HBV感染者的血液和体液后 可按照以下方法处理 1 血清学检测应立即检测HBsAg 抗 HBs ALT等 并在3和6个月内复查 2 主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗 且已知抗 HBs 10mIU ml者 可不进行特殊处理 如未接种过乙型肝炎疫苗 或虽接种过乙型肝炎疫苗 但抗 HBs 10mIU ml或抗 HBs水平不详 应立即注射HBIG200 400IU 并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 20 g 于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 各20 g 100 谢谢 101