血脂与降脂治疗

血脂与降脂治疗 血脂定义 血浆中的胆固醇 TC 甘油三酯 TG 和类脂等的总称 人体内的胆固醇主要以游离胆固醇和胆固醇酯的形式存在 TG是甘油中的三个羟基被脂肪酸酯化而形成 血液中的胆固醇和TG必须与特殊的载脂蛋白结合 才能被运输到组织进行代谢 脂蛋白的结构 VLDL 应用超速离心法可将血浆脂蛋白分为 CM VLDL LDL IDL和HDL CM 血液中最大的脂蛋白 含TG近90 密度最低 VLDL 肝脏合成 含TG约55 TC20 LDL 由VLDL转化而来 含胆固醇酯40 游离胆固醇10 TG6 是血液中含胆固醇最多的脂蛋白 称为富含胆固醇脂蛋白 血液中胆固醇约60 是在LDL内 HDL 主要有肝脏和小肠合成 HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄 此过程称为胆固醇的逆转运 目前临床测定的脂蛋白TC 血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和 随年龄上升 但70岁后不再上升或有所下降 青年女性低于男性 但绝经期后高于同龄男性 长期高胆固醇饮食 高饱和脂肪酸摄入可使其升高 遗传因素影响TC TG 血液中各种脂蛋白所含甘油三酯的总和 受遗传和环境双重因素影响 受饮食和不同时间的影响较大 同一个体在多次测定时 TG值可能有较大差异 LDL C 胆固醇占LDL重量的50 左右 血液中LDL C浓度基本可反映LDL总量 LDL C升高是动脉粥样硬件化发生 发展的主要脂质危险因素 HDL C 能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏分解代谢 提示HDL具有抗动脉粥样硬化的作用 被视为人体内具有抗动脉粥样硬化的脂蛋白 Lp a 是用免疫方法发现的一类特殊的脂蛋白 合成和代谢机制目前不祥 与动脉粥样硬化相关 apoAI HDL颗粒的蛋白质成分约占50 其中apoAI约占65 75 apoAI可以反映HDL水平 与HDL呈明显正相关 临床意义相似 与冠心病发生危险性呈负相关 apoB 大约90 的apoB分布在LDL中 主要反映LDL水平 其血清水平与LDL呈明显正相关 Lp a 主要与遗传有关 基本不受性别 年龄 体重 适度体育锻炼和大多数降胆固醇药物的影响 通常以30mg L为重要分界 高于此水平者患冠心病的危险性明显增高 sLDL 血浆TG水平与LDL颗粒结构有关 TG 1 7mmol L时 LDL普呈A型 TG 1 7mmol L时 LDL普呈B型 目前认为sLDL有很强的致动脉粥样硬化作用 血脂的换算公式TC HDL C LDL Cmg dl 0 0259 mmol L或mmol L 38 61 mg dlTGmg dl 0 0113 mmol L或mmol L 88 5 mg dl 常见的引起血脂异常的疾病有糖尿病 肾病综合症 甲状腺功能减退症 肾功能衰竭 肝脏疾病 系统性红斑狼疮 糖原累积症 骨髓瘤 脂肪萎缩症 急性卟啉病 多囊卵巢综合症等 排除继发性高脂血症后即可诊断原发性高脂血症 心血管病主要危险因素 1 高血压 140 90mmHg 或接受降压药物治疗2 吸烟2 低HDL C 1 04mmol L 40mg dl 4 肥胖 BMI 28kg m2 5 早发缺血性心血管病家族史 男性 55岁 女性 65岁 6 年龄 男性 45岁 女性 55岁 超重 肥胖 2 HDL C可降低心血管疾病发病危险 也称为保护性因素 当个体的HDL C大于1 55mmol L 60mg dl 综合危险评估时其他危险因素的数目减1 血脂异常的危险分层 危险因素 危险分层 TC200 239mg dl或LDL130 159mg dl TC 240mg dl或LDL 160mg dl 无高血压且其他危险因素 3 高血压或其他危险因素 3 高血压且其他危险因素 1 冠心病及其等危症 低危 低危 中危 高危 低危 中危 高危 高危 具备以下三项或三项以上即称为代谢综合症 腹部肥胖 腹围男性 90cm 女性 85cm 血TG 1 7mmol L 150mg dl 血HDL C 1 04mmol L 40mg dl 血压 130 85mmHg 空腹血糖 6 1mmol L 110mg dl 或糖负荷后2小时血糖 7 8mmol L 140mg dl 或有糖尿病史 有代谢综合征者患冠心病的风险是无代谢综合征者的2倍 因此 有代谢综合征者应属于高危 必须积极治疗 冠心病等危症 非冠心病患者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者相同 包括 1 有临床表现的冠状动脉以外动脉的粥样硬化 缺血性脑卒中 周围动脉疾病 腹主动脉瘤和症状性颈动脉疾病 2 糖尿病 3 有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病 或心肌梗死 冠心病死亡的10年危险 20 血脂异常的治疗 血脂异常的干预措施 治疗性生活方式改变 TLC 药物治疗 达标 血脂异常的治疗原则血脂异常治疗的主要目的是为了防治冠心病 因此 应根据是否有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素 决定治疗措施和血脂的目标水平 改善生活方式与药物治疗 血脂异常与饮食和生活方式有密切关系饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施 恰当的饮食和生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药相近似的治疗效果 且治疗费用少而且无副作用 应大力提倡在改善生活方式基础上 根据血脂异常的类型及其治疗需要达到的目的选择调脂药物 治疗性生活方式改变 TLC TLC是针对已明确的可改变的危险因素如饮食 缺乏体力活动和肥胖 采取积极的生活方式改善措施 其对象和内容与一般保健不同 是个体策略的一部分 是控制血脂异常的基本和首要措施 恰当的生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药物相近似的治疗效果 在有效控制血脂的同时可以有效减少心血管事件的发生 开始调脂治疗的TC和LDL C值及目标值mmol L mm dl 危险等级TLC开始药物治疗开始治疗目标值 低危10年危险性 5 中危10年危险性5 10 高危10年危险性10 15 极高危 急性冠脉综合症或缺血性心血管病合并糖尿病 TC 6 22 240 LDL 4 14 160 TC 6 99 270 LDL 4 92 190 TC 6 22 240 LDL 4 14 160 TC 5 18 200 LDL 3 37 130 TC 6 22 240 LDL 4 14 160 TC 5 18 200 LDL 3 37 130 TC 4 14 160 LDL 2 59 100 TC 4 14 160 LDL 2 59 100 TC 4 14 160 LDL 2 59 100 TC 3 11 120 LDL 2 07 80 TC 4 14 160 LDL 2 07 80 TC 3 11 120 LDL 2 07 80 血清TG的理想水平 5 65mmol L 500mg dl 为防止急性胰腺炎的发生 应首先降低TG水平 治疗性生活方式改变 TLC 减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入 选择能降低LDL C的食物 如植物固醇 可溶性纤维 减轻体重 增加有规律的体力活动 采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟 限盐以降低血压等 TLC基本要素 要素 建议 减少使LDL C增加的营养素 饱和脂肪酸 膳食胆固醇 增加能降低LDL C的营养成分 植物固醇 可溶性纤维素 总热量 体力活动 总热量的7 200mg d 2g d 10 25g d 调节到能保持理想体重或能够预防体重增加 包括足够的中等强度锻炼 每天至少消耗200kcal热量 TLC可获得降低LDL C的效果 膳食成分 膳食改变 LDL C下降大致情况 主要措施 饱和脂肪酸 膳食胆固醇 减肥 选用措施 可溶性纤维素 植物固醇 综合累积效果 7 总热量 200mg d 减轻4 5kg 5 10g d 2g d 8 10 3 5 5 8 3 5 6 15 20 30 调脂药物治疗 他汀类贝特类烟酸类胆酸螯合剂胆固醇吸收抑制剂其他 普罗布考 3脂肪酸 一 他汀类药物作用机制 竞争性抑制细胞内胆固醇合成的限速酶3 羟基 3甲基戊二酰辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂 抑制胆固醇合成 继而上调细胞表面LDL受体 加速血浆LDL分解代谢作用 此外 还可抑制VLDL的合成 现有他汀降低LDL C水平30 40 所需剂量 药物 剂量 mg d LDL C降低 阿托伐他汀 洛伐他汀 普法他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 10 40 40 20 40 40 80 5 10 39 34 31 35 41 25 35 39 45 他汀类药物常用剂量和最大剂量 阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀 常用剂量 mg 日 最大剂量 mg 日 10202010 20405 10 808080408020 与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂 他汀类药物 诱导剂 抑制剂 CYP3A4 阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀 苯妥英 苯巴比妥 巴比妥类 利福平 地塞米松 环磷酰胺 卡马西平 曲各列酮 金丝桃 酮康唑 伊曲康唑 氟康唑红霉素 克拉霉素 阿奇霉素 三环抗抑郁药 萘法唑酮 万拉法辛 氟苯氧丙胺 氟西汀 舍曲林 环保霉素A 他克莫斯 硫氮卓酮 维拉帕米 胺碘酮 咪达唑仑 皮质醇 西釉汁 他莫西芬 蛋白酶抑制剂 CYP2C9 氟伐他汀瑞舒伐他汀 苯妥英 苯巴比妥 利福平 曲各列酮 酮康唑 氟康唑 磺胺苯吡唑 大多数人对他汀类的耐受性良好 起始剂量和中等剂量他汀治疗 肝酶 ALT或AST 升高 3 ULN比率 1 但使用高剂量 80mg d 则达2 3 ALT AST升高常呈一过性 多发生于用药初期 继续用药70 患者肝酶将自然恢复同时伴有肝肿大 黄疸 直接胆红素升高 凝血酶原时间延长 提示示肝脏毒性发生迄今为止 他汀引起肝功能衰竭非常罕见 约1例 百万人 年 他汀对肝脏的影响 他汀类可引起肌肉有关的副作用 包括肌无力 肌痛 肌炎和横纹肌溶解临床试验结果显示 肌病比率5 100 000人 年 横纹肌溶解1 6 100 000人 年他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为 1 100万处方在服用他汀期间出现肌肉不适或无力症状 应进一步检测CK 如CK进行性升高 高度怀疑肌炎时应立即停用他汀 他汀对肌肉的影响 应用他汀类药物注意事项 1 治疗期间要定期监测肝转氨酶和CK 如出现可能的肌肉症状 应检测CK 并与治疗前进行比较 因甲低患者易发生肌病 对有肌肉症状者还应监测甲状腺素水平 2 若患者有肌肉触痛 压痛或疼痛 伴或不伴CK升高 应排除常见的原因如运动和体力活动 3 一旦患者有肌肉疼痛 CK高于10 ULN 应停止他汀治疗 4 当患者有肌肉症状 CK不升高或轻中度升高 3 10 ULN 应进行随访 每周监测CK水平 直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度 应及时停药 降脂治疗过程中的安全性监测 1 开始药物治疗时血脂 安全性检查 肌酶 肝酶等 2 4 8周复查 6 12月复查 达标 安全 未达标 调整剂量 6 12月复查 达标 安全 贝特类 作用机制 通过激活过氧化物酶增殖体活化受体a PPARa 刺激脂蛋白脂酶 apoAI和apoAII基因的表达 抑制apoCIII基因表达 增强脂蛋白脂酶的脂解活性 有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白 降低血浆TG和提高HDL C水平 促进胆固醇的逆向转运 并使LDL亚型有小而密颗粒向大而疏松颗粒转变 贝特类主要用于降低TG 常见的不良反应为消化不良和胆石症等 也可引起肝酶升高和肌病 绝对禁忌症为严重肝肾疾病 应用时也应监测肝酶 以策安全 烟酸 烟酸属于B族维生素 当用量超过维生素使用的剂量时 可有明显的降脂作用 其机制尚不十分明确 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关 其可增加apoAI和apoAII的合成 烟酸有速释剂型和缓释剂型两种 由于速释剂型副作用大 现临床应用的主要为缓释剂型 常见不良反应有颜面潮红 高血糖 高尿酸和上消化道不适等 绝对禁忌症为慢性肝病和严重痛风 相对禁忌症为溃疡病 肝毒性和高尿酸学症 胆酸螯合剂 作用机制 主要为碱性阴离子交换树脂 在肠道与胆酸呈不可逆结合 阻碍胆酸的肠肝循环 促进胆酸随大便排出 阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收 通过反馈机制刺激肝细胞表面的LDL受体 加速血液中LDL的清除 使血清LDL水平降低 常用药物有考来烯胺和考来替泊 对TG无降低作用 甚或稍有升高 主要不良反应有胃肠不适 便秘 影响某些药物的吸收 绝对禁忌症为异常B脂蛋白血症和TG 4 52mmol L 相对禁忌症为TG 2 26mmol L 胆固醇吸收抑制剂 作用机制 作用于小肠细胞刷状缘 抑制胆固醇和植物固醇的吸收 由于减少胆固醇向肝脏释放 促进肝脏LDL受体的合成 加速LDL的代谢 现有药物为依折麦布 常用量10mg d 与他汀类药物合用对LDL C HDL C和TG的作用进一步增强 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 安全性和耐受性好 最常见的不良反应为头痛和恶心 CK和ALT AST升高超过3倍上限的情况仅见于极少数患者 考来烯胺可使此药的曲线下面积增加55 两者不宜同时服用 环孢素可增高此药的血药浓度 调脂药物联合应用 他汀与依折麦布他汀与贝特他汀与烟酸他汀与胆酸螯合剂他汀与 3脂肪酸 血脂异常治疗的其他措施 外科手术治疗包括部分小肠切除和肝脏移植等 现已基本不用基因治疗技术尚不成熟透析疗法 洗血 仅用于极个别的对他汀类药物过敏或不能耐受者或罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者 七 特殊人群的血脂异常治疗 急性冠脉综合征时的降脂治疗 1 住院后立即或24小时内进行血脂测定 并以此作为治疗的参考值2 无论患者的基线TC和LDL C值是多少 都应尽早给予他汀类治疗 除非出现禁忌证2 使LDL C降至 2 01mmol L 80mg dL 或在原有基线上降低40 糖尿病 LDL C作为首要治疗目标 治疗目标为LDL C 100mg dl 2 59mmol L 治疗首选用他汀治疗强度应达到LDL C水平降低30 40 高甘油三酯血症作为治疗目标 TG150 199mg dl 1 70 2 25mmol L 时 治疗措施是 非药物治疗 包括治疗性饮食 减轻体重 减少饮酒 戒烈性酒TG水平在200 499mg dl 2 26 5 65mmol L 时可应用贝特类或烟酸类 TG水平在2 26 5 5mmol L 200 499mg dl 者 非HDL C成为治疗的次级目标 为了达到非HDL C的目标值 LDL C的目标值 0 78mmol L 需要药物治疗 加用烟酸类或贝特类TG 5 65mmol L 500mg dl 时 首要目的是通过降低TG来预防急性胰腺炎的发生 治疗选用贝特类或烟酸类 中度以上的高甘油三酯血症 混合型血脂异常的治疗 高LDL C伴高甘油三酯血症患者 LDL C水平达标是首要的治疗目标 然后根据TG水平来选择治疗措施 即逐渐增加他汀类剂量以进一步降低LDL C和使非HDL C达标 还可加用另一种降脂药以降低TGLDL C已降至其目标水平 但TG水平 5 65mmol L 500 dl 可小心加用另一种烟酸或贝特以尽快降低TG在有动脉粥样硬化性心血管疾病伴严重高甘油三酯血症患者 通常需要联合他汀类与贝特类 或他汀类与烟酸类 常需要联合作用机制不同的降脂药物 老年人降脂治疗同样获益老年人常患有多种慢性疾病需服用多种药物治疗 加之老年人有不同程度的肝肾功能减退 药物的代谢动力学改变 易于发生药物相互作用和不良反应降脂药物剂量的选择需要个体化 起始剂量不宜太大 在监测肝肾功能和肌酶的条件下合理调整药物用量 老年人血脂异常的治疗 谢谢