慢性丙型肝炎的诊断和治疗

慢性丙型肝炎的诊断和治疗 主要内容 丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素 2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法 HCV感染 现状 全球性流行 3 1 7亿人口 1慢性化的危险性 75 85 2疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达10 在感染后30年内达20 2肝硬化相关性病死率 1 5 年3肝硬化患者中肝细胞癌 1 4 年2的发生率 1 WHO HepatitisC Factsheetno 164 2 CDC MMWR 1998 47 RR 19 1 39 3 CDC HepatitisCslidekit September25 2000 WHO WklyEpidemiolRec 2000 75 18 19 丙肝病毒感染全球流行概况 全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992 1995 我国不同省市自治区抗 HCV流行率 我国HCV的基因型调查 HCV1b型是主要的基因型 其检出率达83 17 HCV2型检出率低 占6 86 其余为1b 2 4b型的混合型HCV1b检出率在50岁组分别为77 77 83 92 90 90 HCV1b在女性感染的比率较高 93 61 男性为75 差异有极显著的统计意义 p10年和 10年病人中的检出率分别为100 和80 43 p 0 01 已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露 静脉药瘾1医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1 未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔 破损1长期的血液透析1职业暴露因素1 例 医疗护理人员 吸毒1多位性伴侣2 HCV感染 危险因素 1 CDC MMWR 1998 47 RR 19 1 39 2 AlterMJ Hepatology 1997 26 3suppl1 62S 65S I在许多情况下危险因素并不能被辨别 急性丙肝的临床表现和自然史 感染后1 3周可以在血中检测到HCVRNA从感染至血清学转变平均时间为8 9周从感染至出现临床症状平均时间为6 7周4 12周出现肝脏损伤 ALT水平升高 很少超过600u L 罕见暴发性肝炎 仅20 的病人出现临床症状非特异性10 20 黄疸仅20 30 临床经过甚轻微 典型症状 恶心 呕吐 右上腹不适 尿黄慢性化率75 85 CDC MMWR 1998 47 No RR 19 1 39 HoofnagleJHHepatology 1997 26 suppl1 15S 20SNIHConsensusDevelopmentConferencePanelStatementManagementofHepatitisC 2002 慢性丙型肝炎的临床表现 是急性感染的后果很少有症状 常为非特异性 黄疸较少见ALT在40 500u L之间ALT可出现间断 有时很长时间正常 见于1 3病例 Klaus PeterMaier肝炎及其后果2001 HadziyannisSJ JEurAcadDermatolVenereol 1998 10 12 21 HCV感染 肝外表现 血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏b细胞淋巴瘤 皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎 肾脏肾小球肾炎肾病综合症 内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病 唾液唾液腺炎 眼角膜溃疡葡萄膜炎 血管坏死性血管炎结节性多动脉炎 神经肌肉肌无力 肌痛周围神经病关节炎 关节痛 自身免疫性疾病肢端硬皮综合症 中枢神经系统 感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率 感染时年龄50岁 感染20年后肝硬化发生率2 6 10 37 63 魏来 北京大学学报 医学版 2002 34 5 574 578 日本无症状丙型肝炎病毒感染者发生肝癌的危险性 AGE TanakaH etal IntJCancer 2004 Aug18 VIRUS 持续应答一过性应答无应答 肝硬化05 7 33 38 肝癌0withoutHCV1 3 8 withHCV1 1 4 14 16 IkedaK etal Hepatology 1999 29 1124 30ShindoM etal Cancer 1999 85 1943 50 255例慢性丙型肝炎干扰素治疗后随访4年 IFN治疗影响HCV感染的自然史 治疗组未治疗组 5年2 1 4 8 10年7 6 12 4 1 643病人 1 191接受干扰素治疗 452未治疗 IFN的成功的治疗影响慢性丙肝的长期预后 TsudaN etal JMedVirol 2004 74 406KashiwagiK etal JInfectChemother 2003 9 333 40 38例持续病毒学应答和15例生物化学应答随访4 4 12年351例干扰素治疗后随访5 7年 移植物存活率 影响丙型肝炎肝移植后HCV再感染的因素 病毒因素 105拷贝 ml基因型1 4移植前干扰素治疗失败 宿主因素移植时年龄HLA不合移植前已经发生肝癌 供者因素年龄 50岁 2 2年就会发生肝硬化肥胖热缺血时间长活体供肝 HCV对肝移植的影响 CharltonM SeminLiverDis 2004 24 S2 79 88 HCV感染影响肾移植的预后 YuLX etal DiYiJunYiDaXueXueBao 2004 24 682 4LinHH etal ClinTransplant 2004 18 261 6 HCV感染受体31 3 12 5 90 7 79 1 73 3 55 9 26 2 94 2 88 4 74 4 同种异体移植物功能衰竭 无HCV感染受体21 2 6 5 96 0 87 2 81 4 58 3 58 3 96 8 90 7 87 2 死亡 急性排斥发生率慢性排斥发生率1年移植物存活率3年移植物存活率5年移植物存活率10年移植物存活率15年移植物存活率1年受体存活率3年受体存活率5年受体存活率移植失败原因 HCV感染影响移植物长期存活率 主要内容 丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素 2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法 持久性应答方法筛选确诊疗程疗效的评估的预测ALT ASTX酶免疫测定 EIA X重组免疫印迹测定X RIBA HCVRNA定性检测XXHCVRNA定量检测XXHCV基因分型X HCV感染诊断实验的选择 CDCMMWR2003 52 RR 1 1 44 抗 HCV检测中HCV的抗原 24 704份来源于不同感染风险人群样品以Ortho3 0和Abbott2 0进行评价所有人群 EIA检测S C值3 8 ECL 8 的样品中超过95 RIBA为阳性 与感染风险无关 AlterMMWR2003 February7 抗 HCV滴度 抗 HCVEIA重复阳性 RR 的不同人群用RIBA 3 0检测结果 0 20 40 60 80 100 RIBA3 0 学生 医务 一般 性传 透析 高危 阳性 可疑 阴性 LYHwang Houston R Gunn SanDiego S Harris Austin I Weisfuse NYC CDC Atlanta 应用EIAS CO比值报告抗 HCV结果 试剂Ortho3 0华大吉比爱金伟凯华美科化英科新创万泰 S CO比值 3 8 7 0 10 0 6 0 10 0 8 6 14 0 阳性预测值 96 1 96 1 96 1 97 3 96 0 96 1 96 0 任芙蓉 等 中华肝脏病杂志 2005 13 255 258 实验室检测抗 HCV程序 抗 HCVEIA 阴性 报告 RR阳性S CO比值 3 8ECiS CO 8 抗 HCVRIBA HCVRNANAT 阴性 其他结果评价 如NAT ALT 阴性 阳性 可疑 阳性 RR阳性EIAS CO 3 8ECiS CO 8 或 报告 报告 报告 报告 报告 方法 RT PCR 市售或室内 TMA transcriptionmediatedamplification 应用 现症感染 病毒活动性复制 急性或慢性 抗病毒治疗的监测评价 暴露后1 2周检测阳性灵敏度为10 50IU ml感染中可能间隙性阳性可能有假阳性和假阴性 筛选与诊断实验的方法 核酸定性检测 HCVRNA 方法 RT PCR 市售或室内 Branched DNA应用 确定病毒滴度抗病毒疗效监测和预测12w早期病毒学反应病毒负荷高 疗效差评价 灵敏度低于定性检测 600IU ml 不用于HCV感染的最初检测不能用于排除诊断和确定治疗终点 筛选与诊断实验的方法 核酸定量检测 HCVRNA HCV国际单位与拷贝数换算 NGISuperQuant 1IU mL 3 4copies ml NGIProductLicenseApplicationtoFDA RocheAmplicorMonitorv2 01IU mL 0 9copies ml RocheMolecularSystems CobasAmplicorMonitorHCVv2 01IU mL 2 7copies ml RocheMolecularSystems LCxHCVRNAQuantitativeAssay1IU mL 3 8copies ml AbbottDiagnostics BayerbDNA3 0 1IU mL 5 2copies ml BayerDevelopmentGroup STRADERDB WRIGHTT THOMASDL SEEFFLB DiagnosisManagementandTreatmentofHepatitisC AASLDPRACTICEGUIDELINES HCVRNA检测范围 2 20 200 2 000 20 000 200 000 2 000 000 HCVRNAIU mL 1 RocheDiagnostics MethodsManual 2 NationalGeneticsInstitute SuperQuant 3 BakerMB HCVRNA3 0QuantitationbybDNA 4 BartnofHS HerreraJ AASLDAnnualMeeting 1999 615IU mL 7 7 106IU mL BayerbDNA3 0 SuperQuant 100拷贝 mL 108拷贝 mL BayerTMA 10IU mL AMPLICORHCVMONITOR Test2 0 600IU mL 500 000IU mL AMPLICOR HCVTest2 0 50IU mL 线形范围 动态范围 定性检测 定量检测 SuperQuant 30IU mL 1 47 106IU mL 5 106IU mL HCV核心抗原的检测 抗 HCV 游离 抗原 时间 HCV感染过程 早期检测 筛查 总 抗原 抗体结合 总 抗原 诊断用 日 年 1pg ml总HCV核心抗原 8000IU mlHCVRNA HCV感染标志 HCVRNA 1 HCVAg 2 EIA3 0 3 EIA2 0 3 EIA1 0 4 0 1314 7080 150 DAYS 1 BuschMPetal DynamicsofHCVViremiaandSeroconversioni nTransfusion acquired HCVInfections Transfusion1998 38 72S 2 BasedondifferentialinmeantimetofirstdetectionofantigenandRNAincommercially availableseroconversions n 24 Eightysixpercent 86 ofantibodynegative RNA positivepre seroconversionspecimenscontaineddetectableantigen Dataonfile 3 BuschMPetal DecliningvalueofAlanineAminotransferaseinScreeningofBloodDonors toPreventPost transfusionHepatitisBandCInfection Transfusion1995 35 903 910 4 Alter HJetal DetectionofAntibodytoHepatitisCVirusinProspectivelyFollowedTransfusion Infection 主要内容 丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素 2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法 慢性丙型肝炎的一些全球临床试验结果 普通干扰素的疗效聚乙二醇干扰素 2a单药治疗聚乙二醇干扰素 2a联合治疗聚乙二醇干扰素 2a治疗预测聚乙二醇干扰素 2a对ALT 正常 丙肝的临床研究聚乙二醇干扰素 2a在难治型丙肝中的应用聚乙二醇干扰素 2a在丙肝其它特殊人群中的应用聚乙二醇干扰素 2b联合RBV 聚乙二醇干扰素抗丙型肝炎治疗的预测 应答 治疗中治疗结束时随访结束时无应答 治疗的早期终止今后研究中对患者的选择 因素 性别 人种 年龄 40岁与 40岁 体表面积 体重 基线病毒载量 2与 2x106copies mL HCV基因分型 非1型与1型 基线组织学 F0 1 2与F3 4 P值 OR 0 82 1 41 1 39 0 86 0 99 1 47 4 62 1 72 0 160 0 085 0 010 0 484 0 949 0 004 0 001 0 001 聚乙二醇干扰素 2a联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素 Hoffmann LaRoche Dataonfile UpdatedfromHadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 86 n 390 75 n 184 SVR 完全剂量 n 245 67 n 261 所有患者 14 n 63 3 n 3 聚乙二醇干扰素 2a RBV 12周预测 所以患者 n 453 阴性预测值 97 PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log 早期病毒学应答 Rochedataonfile UpdatedfromFriedDDW 2001 Yes No ALT 正常 的慢性丙肝患者既往治疗观点 不建议治疗 观察随访依据 ALT正常被认为是轻度和非进展性疾病的标志缺乏大规模临床试验疗效和安全性的数据 慢性丙肝感染与 正常 ALT ALT 正常 的丙肝患者 ShiffmanML etal JInfectDis2000 182 1595 1601 聚乙二醇干扰素 2a治疗 ALT 正常患者的研究设计 A 212例患者 筛选 B 210例患者 C 69例患者 治疗 随访 聚乙二醇干扰素 2a180 g 周利巴韦林800mg 天 42天 48周 24周 24周 疗效 治疗结束时和持续病毒学应答 病毒学应答率 患者 100806040200 30 72 70 52 0 0 A组 N 212 B组 N 210 C组 N 69 组间比较 AvsC P 001 BvsC P 001 BvsA P 001 OddsRatio3 13 治疗结束 持续应答率 疗效 HCV基因1型的治疗结束时和持续病毒学应答 100806040200 EOT SVR 患者 68 65 13 40 A组 N 144 B组 N 141 疗效 HCV基因型2和3型的治疗结束时和持续病毒学反应 患者 EOT SVR 84 85 72 78 A组 N 58 B组 N 59 100806040200 血清ALT的变化 24周 研究时间 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 血清ALT变化 U L 有SVR的患者 无病毒学应答的患者 复发的患者 治疗 随访 48周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 有SVR的患者 无病毒学应答的患者 复发的患者 随访 治疗终点 SZeuzemetal Gastroenterology2004 治疗 研究时间 治疗终点 所有患者在治疗结束后随访24周 聚乙二醇干扰素 2b1 5 g kgscqw RBV800mgpoqd 48周 IFN 2b3MIUsctiw RBV1000 1200mgpoqd 48周 A 聚乙二醇干扰素 2b1 5 g kg 4周 0 5 g kg 44周 RBV1000 1200mgpoqd 48weeks B C 聚乙二醇干扰素 2b联合RBV 研究设计 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 IFN 2b RBV SVR PEGIFN 2b1 5 0 5mg kg RBV PEGIFN 2b1 5 g kg RBV MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 n 511 n 514 n 505 聚乙二醇干扰素 2b联合RBV 总的SVR ITT分析 与IFNa 2b RBV比较P 0 01 无差异 47 47 54 0 10 20 30 40 50 60 n 505 n 514 n 511 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 43 30 68 79 82 29 SVR 聚乙二醇干扰素 2b联合RBV HCV基因型和病毒载量与SVR IFN 2b RBV聚乙二醇干扰素 2b1 5 g kg RBV PEG Intron PDR 56thed 2002 n 92 n 247 n 96 n 345 n 351 n 256 2x106copies mL 2x106copies mL 基因型1型 基因型2 3型 对ALT持续正常的病人而言 聚乙二醇干扰素 2a联合利巴韦林治疗24和48周优于未治疗的病人48周的SVR与ALT升高病人的 期试验结果类似HCV基因1型治疗48周的疗效优于治疗24周HCV基因非1型治疗24周的疗效与治疗48周类似慢性丙肝治疗的指征与基线ALT水平无关聚乙二醇干扰素 2a被批准用于ALT正常的丙肝病人 REPEAT研究 REtreatmentwithPEGASYS inpATientsnotrespondingtopriorpeginterferonalfa 2b 12KD ribavirincombinationtherapy REPEAT研究 随机 对照 国际性多中心的研究接受过12周以上聚乙二醇干扰素 2b联合利巴韦林治疗后 HCVRNA仍阳性的患者参加REPEAT研究目的 该对象人群予以48周和72周聚乙二醇干扰素 2a联合利巴韦林治疗的有效性和安全性 Randomization2 1 1 2 n 950 聚乙二醇干扰素 2a180 g Follow up StudyWeek 0 48 24 96 12 36 60 72 84 Follow up 360 g plusRBV 聚乙二醇干扰素 2a180 g plusRBV Follow up 360 g plusRBV 聚乙二醇干扰素 2a180 g 聚乙二醇干扰素 2a180 g Follow up plusRBV REPEAT研究设计 RBVdose 1000 1200mg day REPEAT入组对象情况 Marcellin AASLD2005 oral latebreaker 12周时早期病毒学应答 HCVRNA 50IU mL qualitative orHCVRNA 600IU mL quantitative or 2 log10drop RBV1000 1200mg 天 weight adjusted 标准剂量组 诱导剂量组 210 469 291 473 患者 45 62 p 0 0001 n 0 10 20 30 40 50 60 70 12周时疗效的组织学判断 50 133 Patients HCVRNA 50IU mL qualitative orHCVRNA 600IU mL quantitative or 2 log10drop RBV1000 1200mg day weight adjusted 标准剂量组 159 333 38 48 肝硬化 无肝硬化 n 0 10 20 30 40 50 60 70 安全性 MarcellinP etal AASLD2005 Posterpresentation1174 结论 45 的聚乙二醇干扰素 2b 利巴韦林无应答患者在经过12周的派罗欣联合利巴韦林的治疗后 就能获得病毒学应答 高剂量诱导期组在12周时的早期病毒学应答率更高 62 派罗欣联合利巴韦林治疗的高剂量诱导期组和标准剂量组同样有着良好的耐受性 HCVRNA 600IU mL quantitative or 2 log10dropinHCVRNA MarcellinP etal AASLD2005 Posterpresentation1174 结论 有肝硬化或严重肝纤维化的聚乙二醇干扰素 2b无应答患者进行派罗欣联合利巴韦林方案治疗 能够获得早期病毒学应答 有肝硬化或严重肝纤维化的聚乙二醇干扰素 2b无应答患者 派罗欣联合利巴韦林治疗的高剂量诱导期组和标准剂量组同样有着良好的耐受性 MarcellinP etal AASLD2005 Posterpresentation1174 快速病毒学应答可以预测SVR RegimenBPegIFN alfa2a RBV1000 1200mg d24weeks RegimenCPegIFN alfa2a RBV800mg d24weeks 慢性丙型肝炎基因1型N 729 RegimenBPegIFN alfa2a RBV1000 1200mg d48weeks RegimenDPegIFN alfa2a RBV800mg d48weeks JensenD etal AASLD2005 Abstract1155 快速病毒学应答4周时HCVRNA 50IU mL 聚乙二醇干扰素 2a 肝硬化患者 F3 F4 SVR n 54 33 n 56 43 30 n 87 8 n 88 FriedMWetal NEnglJMed2002 Inpress 单一治疗 联合治疗 IFN 2a3MIU 聚乙二醇干扰素 2a180mg IFN 2b3MIU RBV1000 1200mg 聚乙二醇干扰素 2a180mg RBV1000 1200mg 0 10 40 50 20 30 P 0 001 HeathcoteEJetal NEnglJMed 2000 343 1673 1680 50patientspreviouslytreatedwithPegIFN RBVfor12weekswithout 2log10dropinHCVRNAPatientsretreatedwithCIFN15 gQD IFN gamma1b50 gTIW openlabel for48weeksSerumHCVRNAassayedat8 12 24 48 and72weeksResponseinblacksubgroupsimilartototalpopulation 高剂量组合干扰素联合IFN gamma对慢性丙型肝炎无应答的再治疗 LeevyC etal AASLD2005 Abstract1267 白蛋白干扰素对慢性丙型肝炎无应答患者的再治疗 Novelrecombinantprotein IFN alfafusedtohumanserumalbumin longserumhalf lifePhase2randomizeddose rangingstudy N 71Primaryendpoint SVR AlbuminIFN900 gQ2WSC n 23 12 48 72 0 AlbuminIFN1200 gQ4WSC n 24 AlbuminIFN1200 gQ2WSC n 24 AlbuminIFN1500 gQ2WSC n 24 AllGroups Ribavirin1000 1200mg day HCV positivenonresponderstoIFN alfaregimens Follow up NelsonD etal AASLD2005 Abstract204 药物选择 1 中国丙型肝炎防治指南 2003 1 联合治疗优于单药治疗2 PEG IFN 优于普通IFN 3 利巴韦林禁忌者 单用IFN 治疗 PEG IFN 与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案1 1 中国丙型肝炎防治指南 2003年 药物选择 治疗的主要目标 清除或持续抑制体内的HCV 获得SVR1 基因1型 PEGIFN 2a 180 g 周 利巴韦林800 1200mg 天PEGIFN 2b1 5 g kg 周 利巴韦林 10 6mg kg 天治疗48周基因2 3型 PEGIFN 2a 180 g 周 利巴韦林800 1200mg 天PEGIFN 2b1 5 g kg 周 利巴韦林 10 6mg kg 天治疗24周 慢性丙型肝炎推荐方案 NIH 丙型肝炎抗病毒治疗的新药物