口服降糖药物临床评价

2型糖尿病临床诊断和治疗 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 1994年 1997年 2000年 2010年 2025年 患者人数 亿 糖尿病流行情况 全球 糖尿病患病率呈全球性增加 发展中国家尤为明显 糖尿病患者人数最多的三个国家 糖尿病人数 百万 糖尿病及糖尿病前期的诊断 糖尿病的诊断标准任意血糖 11 1mmol L 200mg dl 或空腹血糖 7 0mmol L 126mg dl 或口服葡萄糖耐量试验 OGTT 时2小时血糖 11 1mmol L 200mg dl 有临床症状者 符合上述条件之一即可诊断为糖尿病 符合上述标准之一且无症状的患者 在不同日复查仍符合三条标准之一者即可诊断为糖尿病 注意 手指毛细血管血糖不能做诊断 糖耐量异常的诊断 根据FPG和2h PG 孤立性空腹高血糖 CombinedHyperglycemia Euglycemia IsolatedImpairedFastingGlucose 5 6 CGI复合型糖代谢受损 IGR 糖调节受损或糖尿病前期 IFG和 或IGT 1 糖尿病的临床分期 阶段临床阶段高血糖正常糖耐量糖耐量低减和 或空腹血糖异常类型不需胰岛素需胰岛素控制需胰岛素生存病因类型1型糖尿病2型糖尿病 其他特殊类型 妊娠糖尿病 ADA治疗建议 2003 糖尿病 2型糖尿病的治疗 糖尿病治疗的五项原则 糖尿病人教育饮食控制体育运动降糖药物血糖监测 口服降糖药 胰岛素 糖尿病口服降糖药 胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物 a 糖苷酶抑制剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 磺脲类药物的作用机制 一 刺激胰岛素分泌 降低肝糖生成 肝脏 血糖控制 增加葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 ADA MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 磺脲类药物的作用机制 二 治疗 几种常用磺脲类降糖药的特点 格列本脲 优降糖 降糖作用强 半衰期长 10小时 易发生低血糖反应格列吡嗪 美吡哒 半衰期短 4小时 降餐后血糖效果好格列齐特 达美康 半衰期长抑制血小板聚集格列喹酮 糖适平 肝胆排泄 半衰期短合并糖尿病肾病适用 磺脲类药物的不良反应 低血糖 最常见 严重体重增加消化道不适 1 3 皮肤及血液学反应 0 1 肝功异常 胆汁淤积性黄疸 磺脲类口服降糖药的临床评价 T2DM中应用范围广 为一线治疗药物早期 肥胖 血浆胰岛素高者一般不首选曾用于IGT干预处理 但效果不佳1型糖尿病以及合并严重感染 大手术 肝肾功能不全 糖尿病合并妊娠不能应用 非磺脲类胰岛素促分泌剂 作用特点促进胰岛素分泌 作用快而短暂 2 4小时内 快速降低餐后血糖药物 苯甲酸衍生物 瑞格列奈 Repaglinide 氨基酸衍生物 那格列奈 Nateglinide 那格列奈恢复生理性胰岛素分泌方式 基线 1周 胰岛素AUC从基线的变化 0 12小时 p 0 05格列苯脲及那格列奈与安慰剂比较p 0 05格列苯脲和那格列奈比较 300250200150100500 50 胰岛素 pmol l 时间 小时 0123456789101112 那格列奈120mg n 51 格列苯脲10mg n 50 HollanderPAetal Diabetes2000 49 Suppl1 449 P StudyB355 双盲 安慰剂对照 平行分组 152名NIDDM患者 共治疗8周 安慰剂 n 51 非磺脲类胰岛素促分泌剂餐时血糖调节剂 适应症 2型糖尿病禁用于1型糖尿病服用方法 餐时服用肝功能异常者慎用 糖尿病肾病者可使用副作用 低血糖 胃肠道反应 糖尿病口服降糖药 胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物 a 糖苷酶抑制剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 双胍类药物作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 肝脏 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 双胍类降糖药 适应症肥胖的2型糖尿病与磺脲类降糖药合用 改善继发失效与胰岛素合用 减少胰岛素用量使用方法起始剂量500mgbid 每2周增加500mg 天随餐服用使用前检查肾功能 双胍类药物的副作用 胃肠道反应 主要表现为腹痛 腹泻发生在服药早期 轻度 短暂 可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒发生率极低 仅为0 03 年多发生在有肾功能损害的患者中当排除有禁忌征的病人时 发生率接近于零 双胍类降糖药禁忌症 肾功能不全 Scr 1 4mg dl严重心功能衰竭肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病静脉使用造影剂当天 其他注意事项长期应用VitB12可降低 叶酸吸收可降低 需注意血象 必要时补充 补钙可减轻B12吸收不足少数皮肤过敏反应极少数血管炎伴局限性肺炎 UKPDS 二甲双胍在超重患者中研究的结论 对超重2型糖尿病患者以二甲双胍为初始治疗进行强化血糖控制治疗超过10年后 HbA1c降低仍达0 6 降低糖尿病并发症的危险 危险下降 P 值 32 0 0023 42 0 017 36 0 011 所有糖尿病相关终点 糖尿病相关死亡 所有原因导致的死亡 心梗 39 0 01 基于上述研究二甲双胍为治疗2型糖尿病的首选药物 任何糖尿病相关的终点糖尿病相关的死亡 42 0 017 20 NS任何原因死亡 36 0 011 8 NS心肌梗塞 39 0 01 21 NS微血管病变 29 NS 16 NS UKPDS 超重病人中二甲双胍的研究结果 二甲双胍磺脲类 胰岛素强化治疗强化治疗 危险性改变 p值危险性改变 p值 32 0 0023 7 NS 与常规治疗相比 UKPDS组 Lancet1998 352 854 865 糖尿病口服降糖药 胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物 a 糖苷酶抑制剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 作用机制刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 PPAR 增加胰岛素的利用 改善胰岛素抵抗药物罗格列酮 吡格列酮 罗格列酮通过激活脂肪中的PPAR 减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗 胰岛素抵抗减轻 正常血糖 脂肪组织 提高葡萄糖转运和GLUT 4 脂溶解减少 减少葡萄糖输出 血浆FFA水平降低 文迪雅 胰腺 细胞 胰岛 细胞颗粒化提高胰岛素含量 PPARg TNFa 噻唑烷二酮类降糖药适应症 单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用 三联 大剂量应用胰岛素者 减少胰岛素用量 噻唑烷二酮类降糖药 4周显效 8 12周达到最大疗效定期检查肝功能监测血红蛋白 体重和水肿心功能不全病人慎用 PROACTIVE研究 欧洲17个国家 5328例2型糖尿病患者平均随访时间3年没能证明改善胰岛素抵抗 可以降低心血管事件发病危险引起心衰的危险受到关注5328例2型糖尿病患者中 糖尿病口服降糖药 胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物 a 糖苷酶抑制剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 葡萄糖酐酶抑制剂 作用机制抑制小肠上皮细胞葡萄糖酐酶抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物阿卡波糖 拜糖平 不溶性来格列醇 倍欣 水溶性 a 糖苷酶抑制剂的作用机理 正常糖吸收的模式 糖吸收延迟的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速的消化吸收 缓慢的消化吸收 糖 糖 饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收 血糖 血糖 饭后急骤的血糖升高 时间 时间 糖 a 糖苷酶抑制剂的作用机理 糖吸收障碍的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 未吸收的糖 糖 由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳 CO2 气体产生氧气 02 产生有机酸 PH降低 渗透压增高 水份贮留 排气 腹部鼓胀 腹泻 时间 糖苷酶抑制剂主要用于 2型糖尿病 轻中度 可与饮食治疗配合应用可与其它降糖药联合使用 减少其它药物剂量 有助于控制餐后血糖 减少血糖波动1型糖尿病 减少胰岛素剂量 减少血糖波动 糖苷酶抑制剂评价 降糖作用特点主要降低餐后高血糖 HbA1c明显下降 国内报道HbA1c下降令人满意 可能与国人碳水化合物摄入量较西方人为多有关 单独应用 甚少引起低血糖 糖苷酶抑制剂评价 应用范围广可用于IGT的干预 STOP NIDDM拜唐苹 可用于T2DM的各阶段 联合用药应用广可与SU 二甲双胍 胰岛素 噻唑烷二酮合用 皆可进一步改善糖代谢 尤其是餐后高血糖 已用多种药物 SU 二甲双胍等 糖代谢控制仍不佳者 加用 糖苷酶抑制剂可使HbA1c明显下降 糖苷酶抑制剂评价 胃肠道副反应 胀气 腹泻 通常小而且呈剂量依赖性连续服用副作用进一步减小不增加体重不引起低血糖依从性好 糖苷酶抑制剂评价 IDF2003 Diabetes Metabolism29 4S428 CochraneReview 拜唐苹显著降低各项糖代谢指标 荟萃分析 空腹 负荷后 胰岛素 pmol l 40 0 23 0 14 12 41 5 HbA1c 0 93 0 63 95 CI 22 纳入研究数 kg kg m2 与安慰剂相比 0 8 54 4 36 6 8 4 7 4 空腹 负荷后 血糖 mg dl 22 17 27 4 16 2 21 8 45 6 0 5 体重 kg BMI kg m2 0 48 0 21 0 46 0 18 14 8 0 32 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 14 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 50 40 30 20 10 mg dl pmol l 0 0 0 0 0 糖尿病口服降糖药 胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物 a 糖苷酶抑制剂 磺脲类 非磺脲类 双胍类 噻唑烷二酮类 2型糖尿病口服药物治疗中的问题 首选何种药物 剂量应该如何调整 希望达到的血糖控制标准 单一或联合用药 何时开始联合治疗 如何联合 安全性 有效性 糖尿病治疗新趋势1 重视对糖尿病前期的筛查和干预治疗 一级防治 降低T2DM患病率重点对T2DM高危人群进行干预二级防治目的 减少糖尿病并发症提高医疗水平 全面控制心血管并发症危险因素三级防治 积极治疗并发症改善生活质量 提高生存率 糖尿病三级防治 强调一级预防 糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生 在一般人群宣传糖尿病防治知识在重点人群开展糖尿病筛查在高危人群如糖调节受损患者中减少糖尿病的发病率提倡健康的生活方式适当开展药物预防 在一般人群大力开展公众健康防病教育1992年WHO提出健康4大基石合理的饮食适量的运动戒烟限酒心理平衡 10年后在欧美一等发达国家高血压 55 脑卒中 75 糖尿病 50 肿瘤 30 平均寿命延长了10年 重点人群为 年龄 45岁体重 正常体重的115 或体重质量指数 BMI 25 kg M2者有糖尿病家族史者以往有IGT或IFG者有高密度脂蛋白胆固醇降低和 或高甘油三酯血症者有高血压和 或心脑血管病变者 糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生 重点人群为 年龄 30岁的妊娠妇女 有妊娠糖尿病史者 有曾分娩大婴儿 出生时体重 kg 者 有不能解释的滞产者有多囊卵巢综合征的妇女常年不参加体力活动者使用一些特殊药物者 如糖皮质激素 利尿剂等 糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生 重点人群中预防糖尿病的措施糖尿病教育 特别是糖尿病危险因素的控制 如肥胖 活动减少 不适当的营养及生活方式等加强筛查 尽早检出糖尿病利用分期分批进行特殊人群体检 如干部体检 单位集中体检利用其它的体检方式 如司机体检 婚前体检 出国前体检通过各级医院门诊检查加强对非内分泌专科医生的培训 使之能尽早发现糖尿病对于一些因大血管病变 高血脂 肥胖及其他与糖尿病有关的疾病住院者 进行常规筛查 糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生 生活方式干预 相对中等程度地纠正生活方式就会产生效益主食减少2 3两 日运动增加150分钟 周体重减少5 7 改变生活方式的目标使BMI达到或接近24 或至少减少5 7 至少减少每日总热量400 500卡饱和脂肪酸摄入占总脂肪酸摄入的30 以下体力活动增加到250 300分钟 周 糖尿病的一级预防 预防糖尿病的发生 高危人群如糖调节受损的患者中减少糖尿病的发病率 提倡健康的生活方式适当开展药物预防 拜糖平二甲双胍噻唑烷二酮 IFG和IGT临床特点主要区别 餐后血糖与胰岛素抵抗和分泌缺陷餐后血糖与心血管并发症餐后血糖与动脉粥样硬化餐后血糖与强化血糖控制 餐后血糖的重要性 拜唐苹降低IGT人群2型糖尿病发病的危险 ChiassonJLetal Lancet2002 59 9323 2072 7 平均治疗时间3 3年 以单次OGTT阳性为标准 以连续2次OGTT阳性为标准 24 8 p 0 0015 35 8 p 0 0017 58 STOPNIDDM 拜唐苹 降低心血管事件发病危险 91 p 0 0226 心肌梗死 34 p 0 0059 高血压 49 p 0 0326 任一心血管事件 59 ChiassonJLetal JAMA 2003Jul23 290 4 486 94 STOPNIDDM 美国糖尿病预防项目 DPP 的结果 二甲双胍 糖尿病的发生绝对危险降低7 二甲双胍 糖尿病的发生相对危险降低31 HHSPressRelease 08 09 01 平均随访3年后早期发表 08 08 01 29 22 14 0 5 10 15 20 25 30 35 安慰剂 二甲双胍 生活方式 糖尿病 阿卡波糖干预对IGT进展为DM的影响 阿卡波糖干预治疗使 绝对危险下降9 阿卡波糖治疗组发展为糖尿病的相对危险降低33 p 0 0016 拜唐苹显著降低2型糖尿病心血管事件发病危险 70 60 50 40 30 20 10 0 发病危险 心肌梗死 任一心血管事件 HanefeldMetal EurHeartJ 2004 25 1 10 16 P 0 012 P 0 0061 IGT药物干预的原则 高危心血管疾病因素患者高胰岛素血症患者胰岛功能减退者饮食控制不严格肥胖者餐前低血糖者 积极干预 糖尿病的治疗新趋势2 HbA1C 7 UKPDS强化标准 HbA1C 6 5 中国糖尿病指南 HbA1C 6 0 糖尿病的治疗目标 安全达标 让血糖控制在理想状态且不出现低血糖 最大限度地接近正常糖代谢状态 控制HbA1C对减少糖尿病并发症的影响 糖尿病并发症 每1000患者 年 平均HbA1c 0 20 40 60 80 100 120 140 5 6 7 8 9 10 11 35 9 48 7 65 5 74 5 103 2 124 9 UKPDS35 BMJ2000 321 405 12 以良好控制餐后血糖为目标HbA1c可以得到更好的控制 DeVecianaMetal NEnglJMed 1995 333 1237 1241 胰岛素治疗前后HbA1c变化 T2DM联合疗法的目的 改善糖代谢改善B细胞功能 延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓 减少并发症的发生率 病死率 T2DM联合疗法的原则 掌握指征 单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处生活方式 饮食 运动 改进为最基本治疗提高药物疗效 加强药物安全性一般联合应用2种药物 必要时可用3种药考虑费用 效果因素全面控制危险因子高血压 高血脂 肥胖等 针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗 胰岛素抵抗 细胞缺陷 二甲双胍 胰岛素促分泌药物1二甲双胍 噻唑烷二酮二甲双胍 糖苷酶抑制剂磺脲类 噻唑烷二酮磺脲类 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂 1Sulphonylureaormeglitinide 糖苷酶抑制剂评价 50岁男性病人 高血压病2年 今天主要是来您处复查血压并取降压药物 知识到实践1 问题 按照您日常工作常规 您会建议她检查血糖吗 为什么 A 会B 不会C 不确定 周先生 47岁 第一次检查空腹血糖为6 7mmol L 121mg dl 医生建议其做葡萄糖耐量试验 OGTT 次日OGTT试验测定2小时血糖为9 8mmol L 177mg dl 知识到实践2 问题 周先生可诊断为A 糖尿病B 糖耐量受损C 空腹血糖受损D B C 中国糖尿病指南中HbA1C应控制在多少以下 5 5 6 0 6 5 7 0 7 5 知识到实践3 在药品说明书中有可用于干预糖调节受损的药物为 二甲双胍拜唐平文迪雅格列齐特倍欣 知识到实践4 在MeRIA研究中拜唐苹显著降低2型糖尿病心血管事件发病危险 20 30 40 50 60