口服降糖药物—课件

第24章糖尿病口服降糖药 小强 不同降糖药的主要作用部位 BuseJBetal In WilliamsTextbookofEndocrinology 10thed Philadelphia WBSaunders 2003 1427 1483 DeFronzoRA AnnInternMed 1999 131 281 303 InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 PorteDetal ClinInvestMed 1995 18 247 254 DPP 4 二肽基肽酶4 TZDs 噻唑烷二酮类 口服降血糖药分类 双胍类磺脲类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类非磺脲类促胰岛素分泌剂GLP 1及其类似物和DPP 4抑制剂 噻唑烷二酮类 20世纪80年代初研制的一类提高胰岛素敏感性来治疗2型糖尿病的药物 也称格列酮类曲格列酮 瑞泽林 罗格列酮 文迪雅 太罗 爱能 吡格列酮 艾汀 瑞彤 卡司平 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 机制 激活PPARr 过氧化物酶体增殖体激活受体 PPARr为核转录因子 可调控多种影响糖 脂代谢基因的转录 增加胰岛素敏感性减轻外周组织对胰岛素的抵抗 促进肌肉脂肪摄取利用葡萄糖减少肝中糖异生作用降低血压 降低尿白蛋白 抑制炎症反应 降低血浆游离脂酸 噻唑烷二酮类药物适应症 2型糖尿病患者 通过饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者 单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者 单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者 噻唑烷二酮类用法用量 文迪雅 每片含2mg 4mg或8mg口服 服药与进食无关 单药治疗 初始剂量可为一日4mg 每日一次或分两次口服 可逐渐加量至一日8mg 与磺酰脲类联合用药 初始剂量可为一日4mg 每日一次或分两次口服 发生低血糖时 减少磺脲类用量 与二甲双胍联合用药 初始剂量可为一日4mg 每日一次或分两次 12周后若空腹血糖控制不理想 剂量增加至一日8mg 最大推荐剂量为每日8mg 每日一次或分两次口服 格列酮类副作用 肝功能异常 水肿 体重增加 轻中度的贫血 与二甲双胍合用时贫血的发生率高于单用该品或与磺脲类药物合用 骨折风险增加 多发于外周 心梗 meta 罗格列酮 膀胱癌 吡格列酮 噻唑烷二酮类药物禁忌证 过敏者 糖尿病酮症酸中毒患者 l型糖尿病患者 水肿患者应慎用本类药物 肝功能异常 不推荐18岁以下患者服用该品 妊娠和哺乳妇女应避免服用 曲格列酮 1997年FDA批准 2000年3月FDA停用 肝毒性作用 吡格列酮 爱妥糖 日本武田 膀胱癌风险在法国已停用 我国2012年4月24日增加 禁忌 现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品罗格列酮 文迪雅 2010年9月23日因心血管风险退出欧美市场 2010年10月16日 中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文 表示包括该药在内的12种同类产品仍可在中国继续使用 但新糖尿病患者或者65岁以上患者 不考虑使用 对于其他患者 必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用 而且在药店必须严格凭处方购买 口服降血糖药分类 双胍类磺脲类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类非磺脲类促胰岛素分泌剂GLP 1及其类似物和DPP 4抑制剂 格列奈类机制与磺酰脲类基本相同 与胰岛 细胞膜处依赖ATP的钾离子通道上的36Kd蛋白特异性结合 使钾通道关闭 细胞去极化 钙通道开放 钙离子内流 促使胰岛素分泌不同 与SUR 磺酰脲受体 结合位点不同较前者促胰岛素分泌效果快速而短暂 与血糖浓度有关血糖高时作用强 血糖低时效果减弱 低血糖少 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈 诺和龙 苯甲酸衍生物 0 5mg 1mg 2mg此药特点为对基础胰岛素分泌无明显刺激 当糖负荷后胰岛素分泌的刺激作用强 有利于控制餐后高血糖 便于病人就餐时服用92 经粪便排出 那格列奈 苯丙氨酸衍生物 120mg 片 14 瑞格列奈 药代动力学血糖峰值 60分钟左右半衰期 30 60分钟血浆胰岛素水平升高 餐后30 90分钟餐后血糖下降开始时间 45分钟持续时间 约4小时 适应症 2型糖尿病患者经饮食运动未有效控制高血糖 胰岛 细胞有一定功能无急性并发症 无代偿性心衰 不稳定性心绞痛 严重心律失常不合并妊娠 哺乳无严重肝肾功能不全 用法 用量 用法 餐前即刻服用 每日2 3次起始0 5mg 最大单次剂量4mg 进餐服药 不进餐不服药 餐时血糖调节剂 不良反应及注意事项 低血糖 轻微 碳水化合物较易纠正消化道反应 轻微 恶心 呕吐 腹痛 腹泻过敏反应 皮疹肝脏酶升高 有明显肝肾损害者禁用孕妇 哺乳 儿童禁用与胰岛素增敏剂合用增加低血糖风险 口服降血糖药分类 双胍类磺脲类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类非磺脲类促胰岛素分泌剂GLP 1及其类似物和DPP 4抑制剂 1960年代研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应 产生更多的胰岛素1969年Unger及Eisentraut将这种 肠道分泌的胰岛素 定义为肠促胰素的效应而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素1970 1980年代相继发现了胰高糖素样肽1 GLP 1 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 GIP CreutzfeldtW etal Diabetologia 1985 28 565 573 PerleyMJ etal JClinInvest 1967 46 1954 1962 CreutzfeldtW ExpClinEndocrinolDiabetes 2001 109 Suppl2 S288 S303 UngerRH EisentrautAM ArchInternMed 1969 123 261 266 肠促胰素的发现与历史 GLP 1及其类似物和DPP 4 肠促胰素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较 静脉血糖浓度 mg dL 时间 分钟 C肽 nmol L 200 100 0 01 60 120 180 01 60 120 180 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 时间 分钟 02 02 肠促胰素效应 口服葡萄糖静脉用葡萄糖 平均值 SE N 6 p 05 01 02 葡萄糖输注时间 NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 498 Copyright1986 TheEndocrineSociety 肠促胰素有重要的生理功能 肠促胰素是在摄食后由小肠分泌的一种激素人们发现在达到相同血糖水平时 口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌 由此发现了肠促胰素和肠促胰素效应 肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60 肠促胰素通过多种方式影响血糖稳态 包括葡萄糖依赖的胰岛素分泌 餐后胰高糖素分泌的抑制以及延缓胃排空 降低食欲等 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 PerleyMJ KipnisDM JClinInvest 1967 46 1954 1962 NauckM etal Diabetologia 1986 29 46 52 半衰期只有1 2分钟 皮下注射后 GLP 1迅速降解 必须静点方能奏效 不便于使用 目前以GLP 1为通道改善血糖控制的方法 模拟GLP 1作用的药物不被DPP 4降解的GLP 1衍生物GLP 1类似物 利那鲁肽 Liraglutide 能模拟GLP 1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP 1受体激动剂 艾塞那肽 exendin 4 延长内源性GLP 1活性的药物DPP 4抑制剂 西格列汀 捷诺维 100mg 片sitagliptin Januvia 维格列汀 佳维乐 沙格列汀 安立泽 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1在人体中的效用 调节血糖的作用机制 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 增加 细胞反应 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 促进饱胀感降低食欲 降低 细胞负荷 细胞 减少餐后胰高血糖素分泌 肝脏 胰高血糖素水平下降减少肝糖输出 胃 延缓胃排空 26 百泌达 起始方便 治疗简单 首次注射后 百泌达预充笔可在低于25 C的室温中保存针头细 创伤小每支预充笔可使用一个月每天给药2次 给药时间为2顿主餐前1小时内 无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖第一个月5ug每天两次 第二个月开始10ug每天两次 两餐之间至少间隔6小时详见相关的使用说明和安全信息 百泌达适应症 本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制 适用于单用二甲双胍 磺酰脲类 以及二甲双胍合用磺酰脲类 血糖仍控制不佳的患者 降糖 减重 百泌达不良反应 上市以来报告了下述不良反应 胃肠道不适 腹胀 腹痛 嗳气 便秘 胃肠胀气 少见 急性胰腺炎 罕见 变态反应 过敏反应 非常罕见 报告的最常见的不良反应为具有剂量依赖性的轻度到中度恶心 大多数治疗开始时出现恶心的患者 症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻 29 注意事项百泌达 不能代替胰岛素 用于需胰岛素治疗的糖尿病患者 不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗使用百泌达 的患者需注意急性胰腺炎的症状或症候 持续的 严重的腹痛 可伴有呕吐 如果怀疑有急性胰腺炎 需停用百泌达 或其它可疑药物 如果胰腺炎被确诊 且未发现其它可能的胰腺炎的病因 则不建议重新使用百泌达 需注意过敏反应的症状或症候 BYETTA EuropeanPackageInsert 2007 百泌达 重要安全性信息 30 百泌达 重要安全性信息 续 注意事项 续 终末期肾脏疾病或严重肾功能损伤或严重胃肠道疾病患者 不建议使用百泌达使用百泌达的患者需注意观察肾功能改变 包括合并使用可能影响肾功能或引起脱水的药物如利尿剂 ACEI及NSAID 注意恶心 呕吐和 或腹泻的发生 这些可能会引起脱水百泌达和磺脲类药物合用时可能会增加低血糖风险 为避免低血糖风险 建议降低磺脲类药物剂量不良反应最常见的不良反应为恶心 呕吐 腹泻 抖动感 头晕 头痛及消化不良 SeeaccompanyingPrescribingInformation ACE angiotensinconvertingenzymes NSAID nonsteroidalanti inflammatorydrug 31 百泌达 重要安全性信息 续 药物相互作用百泌达 延缓胃排空 可降低其它口服药的吸收程度与速度 当与其它需经胃肠道快速吸收的口服药物合用时需谨慎疗效依赖于阈浓度的口服药物如抗生素等 与百泌达 合用时 需在百泌达 注射前至少1小时服用 如果该药物需要与食物同服 建议在不注射百泌达 的那餐时服用完整的安全性信息及其它注意事项 请见药物使用说明书 详见药物使用说明 DPP 4抑制剂 阻断GLP 1和GLP快速降解为断裂的肽类 GLP 1和GLP完整的分子结构保持的时间得以延长 升高了内源性肠促胰岛素水平 充分发挥其在血糖调节中的有益作用维格列汀 佳维乐 诺华西格列汀 捷诺维 默沙东利格列汀 欧唐宁 礼来 勃林格殷格翰 西格列汀 第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP 4抑制剂 2006年10月17日FDA正式批准上市 主要成分 磷酸西格列汀 规格 1 25mg 2 50mg 3 100mg铝塑板包装 7片 板 1板 盒 2板 盒 适应症及用法用量 单药治疗本品配合饮食控制和运动 用于改善2型糖尿病患者的血糖控制 本品单药治疗的推荐剂量为100mg每日一次 本品可与或不与食物同服 禁忌及注意事项 禁忌 对本品中任何成份过敏者禁用 注意事项 1 本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒 2 与黄酰脲类物联合使用时发生低血糖 3 超敏反应 本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应 这些反应包括过敏反应 血管性水肿和剥脱性皮肤损害 4 肾功能不全的患者使用时应减量 欧唐宁 利格列汀 礼来 勃林格联盟适应症与二甲双胍和磺脲类药物联合使用 配合饮食控制和运动 可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制 用法用量成人推荐剂量5mg 每日1次 如果遗漏给药 下次服药时不需服用双倍剂量 空腹或餐后服用均可注意事项促胰岛素分泌药或胰岛素与利格列汀合用时 需要较低剂量以减少低血糖的风险 应提醒患者发生低血糖症的风险 尤其是在和磺脲类联合使用的情况下 妊娠和哺乳期妇女慎用 儿童不宜使用 肝肾功能不全者无需调整剂量 37 降糖药的应用原则 同类口服降糖药不联用磺脲类 胰岛素促泌剂从小剂量开始口服降糖药联用一般不超过2种严格掌握适应症和禁忌症妊娠 哺乳期不用口服降糖药口服降糖药用到最大量仍无效 及早用胰岛素 2010中国2型糖尿病防治指南 谢谢