口服降糖药

糖尿病口服降糖药治疗 对糖尿病的认知 糖尿病是一种非常古老的疾病 伴随人类历史进展的全过程 早在7000年前古埃及莎草纸文献已有记载 在古中国 黄帝内经 有 消渴症 描述 糖尿病的英文名称是Diabetesmellitus 这个名词源于希腊文 大约在1675年由英国人ThomasWillis首先提出 Diabetes的意思是虹吸管 而Melltus是蜜或甜的意思 所以其完整的含义是排泄多量甜味的尿液 诊断标准 1999年WHO糖尿病诊断标准1 有糖尿病症状 同时任意血糖 11 1mmol L 2 FPG 7 0mmol L 3 OGTT中 2h血糖 11 1mmol L 具备上述三项中任何一项 即怀疑糖尿病 具备其中任意两项 可以同一项重复 即可确诊糖尿病 2013年ADA糖尿病诊断标准 A1C 6 5 试验应该用美国糖化血红蛋白标准化计划组织认证的方法进行 并与糖尿病控制和并发症研究 DiabetesControlandComplicationsTrial DCCT 的检测进行标化 或空腹血糖 FPG 7 0mmol L 空腹的定义是至少8小时未摄入热量 或口服糖耐量试验 OGTT 2h血糖 11 1mmol L 试验应按世界卫生组织 WHO 的标准进行 用相当于75g无水葡萄糖溶于水作为糖负荷 或在有高血糖典型症状或高血糖危象的患者 随机血糖 11 1mmol L 如无明确的高血糖 结果应重复检测确认 5 糖尿病的分型 1型糖尿病 占5 10 2型糖尿病 占90 其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病 DiabetesMellitus 以病因为依据 Type1diabetesmellitus由于 细胞破坏 常导致胰岛素绝对缺乏 1 自身免疫性 免疫介导糖尿病 2 特发性糖尿病 原因未明确 Type2diabetesmellitus以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗 DiabetesMellitus 11 2型糖尿病的病因 胰岛素抵抗 机体对胰岛素的反应减退 2型糖尿病 高血糖 细胞功能减退 机体胰岛素生成不足 慢性并发症 12 2型糖尿病的易感因素 缺乏运动 年龄 遗传 体型肥胖者 生产过重婴儿 四公斤或以上 的母亲 瑞金 UKPDS研究中 细胞功能的渐进恶化 0 20 40 60 80 100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 年限 细胞的功能 AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Diabetes 1995 44 1249 1258 20 10 0 10 20 30 2型糖尿病的自然病程 AdaptedfromInternationalDiabetesCenter IDC Minneapolis Minnesota 糖尿病病程 相对 细胞功能 血浆葡萄糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 126mg dL 空腹 餐后 健康人全天胰岛素生理分泌模式 进餐时 胰岛素分泌量增加两餐之间 胰岛素分泌水平较低体育运动及前半夜 胰岛素分泌水平最低 实验室检查 1 尿糖 血糖浓度超过肾糖阈160 180mg dl时尿糖阳性 肾糖阈增高时 即使血糖达到糖尿病诊断可呈阴性2 血糖 判断糖尿病病情和疗效的主要指标3 口服葡萄糖耐量试验 OGTT 4 糖化血红蛋白A1 GHbA1 反映取血前8 12周的平均血糖状况5 血浆胰岛素和C肽测定血浆胰岛素 细胞分泌胰岛素功能的参考指标 血浆C肽测定 不受外源胰岛素影响 能较准确反映胰岛 细胞功能 成人的血糖目标 2013ADA 已有证据显示降低A1C到7 左右或以下可减少糖尿病微血管并发症 如果在诊断糖尿病后立即良好控制血糖 可以减少远期大血管疾病 所以 在许多非妊娠成人合理的A1C控制目标是 7 B 如果某些患者无明显的低血糖或其他治疗副作用 建议更严格的A1C目标 如 6 5 或许也是合理的 这些患者或许包括那些糖尿病病程较短 预期寿命较长和无明显心血管并发症者 C 对于有严重低血糖病史 预期寿命有限 有晚期微血管或大血管病并发症 有较多的伴发病及糖尿病病程较长的患者 尽管实施了糖尿病自我管理教育 合理的血糖检测 应用了包括胰岛素在内的多种有效剂量的降糖药物 而血糖仍难达标者 较宽松的A1C目标 如 8 或许是合理的 B 2型糖尿病的降糖药物治疗 2013年ADA糖尿病诊疗指南 糖尿病一经诊断 起始首选生活方式干预和二甲双胍 如果可以耐受 治疗 除非有二甲双胍的禁忌症 A 在新诊断的2型糖尿病患者 如有明显的高血糖症状和 或血糖及A1C水平明显升高 一开始即考虑胰岛素治疗 加或不加其他药物 E 如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3 6个月内不能达到或维持A1C目标 加第二种口服药物 胰高血糖素样肽 1 GLP 1 受体激动剂或胰岛素 E 药物的选择应该用以患者为中心的方案指导 考虑的因素包括有效性 花费 潜在的副作用 对体重的影响 伴发病 低血糖风险和患者的喜好 E 由于2型糖尿病是一种进行性疾病 大多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗 B 口服降糖药分类 1 促胰岛素分泌剂磺脲类药物 如格列齐特 格列美脲非磺脲类药物 如瑞格列奈 那格列奈2 胰岛素增敏剂类药物双胍类药物 如二甲双胍胰岛素增敏剂 如吡格列酮3 葡萄糖苷酶抑制剂类药物如阿卡波糖 伏格列波糖 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙 瑞格列奈 Repaglinide 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 TZD 磺酰脲类 磺脲类药物属于促胰岛素分泌剂 主要药理作用是刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 增加体内的胰岛素水平 此类药物是治疗正常体重或消瘦的2型糖尿病患者 即胰岛素分泌受损患者 的首选药物 第一代磺脲类因为毒性不良反应大 低血糖发生率高 已经很少使用 第二代磺脲类降糖药的降糖效果受其他药物的影响和干扰少 副作用轻 降糖作用强度比较 格列苯脲 优降糖 格列吡嗪 瑞易宁 格列齐特 达美康 格列喹酮 糖适平 新一代磺脲类代表药物是格列美脲 亚莫利 它既能促进胰岛素的分泌 又不会过多地刺激分泌 还具有一定的胰外作用 与前两代相比 它的胰外降糖作用是最强的 应用磺脲类的注意事项 磺脲类降糖药具有两大优点 一是降糖作用强 二是价格相对便宜 但所有的磺脲类药物如用药不当易发生低血糖 在老年患者和肝 肾功能不全者 磺脲类药物还可以导致水肿 体重增加 大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄 仅格列喹酮主要经胆道排出 只有约5 经肾脏排泄 有肾功能轻度不全的患者 宜选择格列喹酮 当患者依从性差时 建议每天服用一次的长效制剂的磺脲类药物 如达美康缓释片 瑞易宁控释片 亚莫利等 磺脲类属于磺胺类的衍生物 对磺胺类过敏的患者亦可能出现对磺脲类过敏现象 一 磺酰脲类 格列齐特 达美康 为第二代磺脲类降糖药 该药口服后在胃肠道吸收迅速 3 4h血中浓度可达高峰 半衰期为10 12h 作用持续时间可达24h 60 70 由肾脏排泄 在肝脏内代谢为羟基代谢物等 这些代谢产物和2 的原形大部分经肾脏排泄 小部分经胃肠道排出 降糖作用较温和 强度为D 860的10 20倍 促进胰岛 细胞分泌胰岛素 恢复葡萄糖刺激胰岛素早期分泌峰及第二时相分泌 增强胰岛 细胞的敏感性 改善受体后胰岛素抵抗 具有明显的抗血小板聚集和黏附作用 增强血小板磷脂酶活性 增强血管壁纤维蛋白的溶解作用 减轻血管壁对肾上腺素的过度收缩 对抗毛细血管血栓的形成 改善异常血液流变学 该药副作用较少 有少数病人可出现皮肤黏膜过敏性荨麻疹 恶心 呕吐 胃痛 腹泻等胃肠道反应 以及血小板减少 粒性白细胞缺乏性贫血等 停药后可恢复 促胰岛素分泌剂 一 磺酰脲类 格列喹酮 糖适平 为第二代磺脲类降糖药 该药口服后吸收快且完全 2 3h在血中浓度可达高峰 半衰期1 2h 8h后血中几乎测不出 主要在肝脏内代谢 代谢产物无降血糖作用 其中95 从胆道经肠随粪便排出 5 从肾脏排泄 适用于老年糖尿病 糖尿病伴轻 中度肾功能减退者 该药日剂量范围大 易调整 大剂量不易产生低血糖反应 同时毒副作用小 容易耐受 故较为安全 目前在欧美和世界许多国家广泛使用 促胰岛素分泌剂 磺脲类药物治疗适应症 胰腺 细胞仍旧有功能 胰腺仍能分泌足够的胰岛素在18岁以后被诊断为2型糖尿病的患者新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者 并且对饮食治疗掌握较好的患者不需要胰岛素治疗的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂效果不满意或不能耐受 不宜应用磺脲类药物的患者 1型糖尿病患者妊娠或哺乳期妇女需要接受大手术的糖尿病患者处于严重创伤或者应激状态的糖尿病患者以往服用磺脲类药物出现问题的患者 或者对磺脲类药物过敏的患者存在肝肾功能不全的患者急性心梗 脑血管意外等应激状态糖尿病视网膜病变至增殖期 糖尿病肾脏病变 糖尿病神经病变导致严重腹泻吸收不良综合征患者同时使用糖皮质激素显著消瘦的病人 非磺脲类促泌剂 1 格列奈类药物又称为非磺脲类的胰岛素促泌剂 与磺脲类一样也作用在胰岛素 细胞 但结合位点与磺脲类不同 2 格列奈类属于快速胰岛素分泌促进剂 可以促进胰岛细胞的早相分泌 模拟胰岛素生理性分泌 对降低餐后血糖及防止下一餐餐前的低血糖有好处 因该药起效迅速作用时间短被称为餐时血糖调节剂 通常在进餐前5 15分钟服用3 此类药物可引发低血糖 但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻 静脉注射葡萄糖后胰腺 细胞分泌胰岛素的两个时相 1 瑞格列奈 如诺和龙 为苯甲酸衍生物 于餐前或者进餐时口服 不进餐不服药 用药较灵活 2 那格列奈 如唐力 为D 苯丙氨酸衍生物 其刺激胰岛素分泌的作用有赖于血糖水平 故低血糖发生率低 具有 快进快出 的特点 格列奈类可单独使用或与其它降糖药物联合应用 磺脲类除外 双胍类降血糖药 药理作用 提高外周组织 肌肉 脂肪 对葡萄糖的摄取和利用抑制糖原的异生和糖原分解 减少肝糖输出降低脂肪酸氧化提高葡萄糖的运转能力减轻胰岛素抵抗降低体重使糖酵解增快 乳酸生成增多 1 目前在美国糖尿病学会 ADA 欧洲糖尿病研究会 EASD 以及中国等多个国家指南中 二甲双胍均作为2型糖尿病一线用药2 二甲双胍还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展3 UKPDS亚组试验显示二甲双胍可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 4 二甲双胍不增加血胰岛素水平 对血糖在正常范围者无降糖作用单独使用一般不引起低血糖 对用磺脲类药物不能获得满意血糖控制者 联用二甲双胍可获得满意疗效 5 二甲双胍有一定的胃肠道不良反应 不宜空腹服用 肠溶片剂型可明显减少不良反应 应用非常广泛 6 严重的不良反应是乳酸性酸中毒 如严格掌握适应症 及合适剂量 一般发生的机会很少 二甲双胍的重要性 糖尿病一经诊断 起始首选生活方式干预和二甲双胍 如果可以耐受 治疗 除非有二甲双胍的禁忌症 A 特别是那些BMI 35kg m2 年龄 60岁和以前有GDM的妇女 可以考虑使用二甲双胍治疗预防2型糖尿病 A 如发现有妊娠糖尿病病史的妇女为糖尿病前期 应接受生活方式干预或二甲双胍治疗以预防糖尿病 A 不宜使用二甲双胍的糖尿病患者 1 2型糖尿病伴有酮症酸中毒 肝及肾功能不全 血清肌酐超过1 5mg dl 肺功能不全 心力衰竭 急性心肌梗死 严重感染和外伤 重大手术以及临床有低血压和缺氧情况 2 糖尿病合并严重的慢性并发症 如糖尿病肾病 糖尿病眼底病 3 静脉肾盂造影或动脉造影前 4 酗酒者 5 严重心 肺病患者 6 维生素B12 叶酸和铁缺乏的患者 7 全身情况较差的患者 如营养不良 脱水 二甲双胍的不良反应和禁忌症 消化道反应恶心 呕吐腹胀 腹泻腹痛 反酸乳酸性酸中毒肾功能不全肝功能不全心功能不全 葡糖苷酶抑制剂 葡糖苷酶抑制剂 其主要的作用机制是竞争性阻断小肠粘膜细胞刷状缘内的麦芽糖酶和蔗糖酶等双糖水解酶 阻滞多糖 寡糖和双糖消化变成葡萄糖和果糖等单糖的吸收过程 延缓小肠中下部的吸收 从而避免餐后血糖的急剧上升 该类药应在进食第一口食物后服用 饮食成分中有一定碳水化合物时方有效 因此 特别适合于中国传统饮食结构的人群 1 阿卡波糖 拜糖苹 卡博平 阿卡波糖主要通过抑制 淀粉酶起作用2 伏格列波糖 倍欣 主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶起作用3 可以单独使用 也可以与磺脲类 双胍类联合使用 对于餐后高血糖以及易发生夜间低血糖患者更为有利 特别适用于老年患者 4 其常见不良反应为胃肠道反应 如腹胀 排气增多或者腹泻 噻唑烷二酮类 TZD TZD又称格列酮类 主要通过提高外周组织细胞对胰岛素作用的敏感性 减轻胰岛素抵抗 故视为胰岛素增敏剂 1 目前常用盐酸吡格列酮2 罗格列酮增加心血管疾病风险 已经停用如文迪雅已经退市 主要副作用是水肿 体重增加肝功能不全者禁用低血糖较少发生贫血与红细胞减少 口服降糖药服用时间 第3代磺脲类 格列美脲 早餐前服用 每日一次 双胍类 在餐前 餐中 餐后服用都可以 在餐中服对胃肠道刺激小 不影响药物吸收 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 空腹服用 每日一次 诺和龙 拜唐苹 进餐服药 不进餐不服药 中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 谢谢