肠道间质瘤

胃肠道间质瘤外科治疗进展 胃肠间质瘤 GastrointestinalStromalTumor GIST 是一种消化道原发间叶肿瘤 是一个随着病理临床技术发展而逐渐被认识的诊断概念 是消化道最常见的间叶组织源性肿瘤 以前 GIST被称为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤 现在认为GIST不同于平滑肌瘤或平滑肌肉瘤 1983年 Mazur等电镜观察肿瘤细胞以及免疫组化研究 发现肿瘤无平滑肌分化及神经分化的特征 故首先提出胃肠间质瘤的概念 但其定义不明确 1998年 Kinblom等发现GIST和Cajal细胞 InterstitialCellsofCajal ICC 均高表达CD117并具有相同的超微结构 证实GIST来源于Cajal细胞 Cajal细胞是网络状分布在胃肠道神经细胞和平滑肌之间的一种特殊细胞 是胃肠道的起搏细胞 能传到电活动 参与胃肠道神经递质的调节 在控制胃肠运动中起重要作用 概念 2001年Miettinen将其定义为 GIST是原发于胃肠道 大网膜和肠系膜的CD 117染色阳性的梭形细胞或者上皮样细胞的软组织肉瘤 组织学形态 梭形细胞 上皮样细胞或多形性细胞 组织细胞构成因肿瘤部位不同而不同 免疫组化表达 c kit CD 117 阳性和CD 34阳性 分子遗传学特征 c kit基因突变 原癌基因 或PDGFRA突变 血小板衍生生长因子受体 特征性标记物 GIST的c kit基因突变率 CD 117 85 CD 34在70 80 的GIST中呈阳性表达肌源性或神经源性免疫标记表达均很低c kit CD 117 CD 34二者联合检测 并联系病理形态学即可确诊GIST 好发部位 GIST可发生于全消化道 食道到肛管均可发生 甚至腹膜后 网膜 肠系膜GIST在胃肠道好发部位依次为 胃 60 70 小肠 20 30 结直肠仅占5 食管 2 一3 临床表现 症状多是非特异的 与肿瘤的部位 大小和生长方式有关最常见的症状是腹部隐痛不适 占20 50 出血 最严重的症状 占50 腹部包块 占50 70 食欲不振 体重下降 恶心 肠梗阻及阻塞性黄疸约有20 的病人无任何症状47 的病人有症状时已发生转移 诊断 GIST的诊断有相当大的难度 B超 CT和内镜对诊断有帮助 但都不能确证 超声内镜是敏感的检查方法 根据病人的临床表现 结合辅助检查 可作出初步的诊断 但临床诊断不足以确诊GIST 细针穿刺可导致肿瘤的转移 不适合作为术前确诊的方法 GIST的确诊最终需病理切片及免疫组化的结果 典型的GIST免疫组化表型为CD117和CD34阳性 恶性程度 Emory认为恶性指标为 1 转移2 浸润至邻近器官3 结直肠GIST侵犯肌层 潜在恶性指标 1 肿瘤长径 胃 5 5cm 肠 4cm 2 核分裂相 胃 5个 50HPF 肠 1个 50HPF 3 肿瘤坏死 4 核异质明显 5 细胞丰富 密度大 6 上皮样细胞呈细胞巢或腺泡状排列 GIST的恶性程度至今没有完全统一的标准 恶性GIST 具有恶性指标一项或二项潜在恶性指标 潜在恶性GIST 具有潜在恶性指标一项 2002年Fletcher提出GIST恶性危险度分级标准 根据肿瘤大小 部位 和有丝分裂指数 MI 将GIST恶性度分为四级 1 极低度恶性 肿瘤直径 2cm MI 5 50HPF 2 低度恶性 肿瘤直径2 5cm MI 5 50HPF 3 中度恶性 肿瘤直径 5cm MI6 10 50HPF或肿瘤直径5 10cm MI 5 50HPF 4 高度恶性 肿瘤直径 5cm MI 5 50HPF 或肿瘤直径 15cm 或MI 10 50HPF 转移 直接浸润周围组织器官 如 胰腺或肝脏血行转移 肝脏最常见 其次为肺 骨腹腔种植淋巴结转移 极少发生 治疗 外科手术治疗是首选 既是治疗手段 又是确诊手段 但术后复发转移率高放 化疗等辅助性治疗不敏感 效果不理想分子靶向治疗 效果肯定 手术治疗原则 完整切除切除范围 多数GIST有完整假被膜且瘤底不会太宽 因此 只要确保2cm阴性切缘即可 GIST为血行转移 极少发生淋巴转移 手术无需淋巴结的清扫当R0切除困难或切除会导致很大风险及功能受损大时 在有病理诊断依据时 可药物治疗 直径5cm 开腹手术切除 手术方式选择 分子靶向治疗 甲磺酸伊马替尼 格列卫 是一种以分子作为靶向的治癌药物 为酪氨酸激酶抑制剂 能明显抑制Kit酪氨酸激酶的活性 阻断Kit向下信号传导 从而抑制GIST细胞增生和促进细胞凋亡和 或 细胞死亡 2001年 格列卫被美国FDA批准用于 干扰素及干细胞移植治疗失败的慢性粒细胞白血病2002年2月 美国FDA批准格列卫用于治疗GIST 推荐剂量 400 600mg 天2006年第二版美国NCCN指南对于转移性GIST患者推荐终生服用格列卫目前 格列卫主要用于治疗晚期GIST GIST的术前和术后辅助治疗 非手术和 或 转移的CD 117阳性的GIST的治疗 疗效评估 NCCN指南对无法切除或广泛转移者格列卫治疗疗效评估 CT评估 Choi标准 CT测量肿瘤直径和肿瘤密度 CT值 治疗1月后 连续2次CT结果提示有进一步改善提示可列为治疗已达最大效果 此时为手术时机不能手术切除病例 格列卫治疗后CT评估无效者 预后差 其手术效果也差格列卫有效者手术后应继续行格列卫治疗 治疗三月行CT和PET评估CT评估 依GIST大小 肿瘤血流发现肿瘤缩小的中位时间为3 4月PET评估 PET摄取FDG的最大标准活性值 SUV 在接受治疗3 5天后SUV减少30 而血流信号无明显变化评估GIST早期疗效PET检查明显优于CT扫描 疗效评估 术后辅助治疗 GIST手术切除后 2年内复发率高于50 五年生存率为50 GIST手术切除后用格列卫辅助治疗至少一年 毒副作用 患者对格列卫的总体耐受良好 只有轻 中度不良反应 严重毒性者少见严重出血是常见的严重毒性 是由于肿瘤巨大治疗后肿瘤快速被破坏所致贫血 水肿 尤其是眶周水肿 疲乏 恶心 呕吐 粒细胞减少和皮疹等 不能耐受和耐药的处理 即使患者对该药有非常好的疗效 随着时间延长可能表现获得性的耐药 格列卫治疗有效者 用药3年后 50 的患者可发生继发耐药 可选用新的酪氨酸激酶抑制剂 苹果酸舒尼替尼 商品名 索坦 50mg 天 索坦治疗格列卫失败者 原发的Kit外显子9突变型和野生型疗效好于外显字11突变者继发Kit外显子13 14突变疗效好于外显字17 18突变索坦作为GIST的二线治疗是很好的选择 2006年 美国FDA通过快速程序批准索坦用于格列卫治疗耐药的GIST患者 预后 预后受多种因素影响 发病年龄 肿瘤的大小 部位 细胞有丝分裂指数 基因突变 免疫组化表达 肿瘤浸润深度 肿瘤完全切除 格列卫治疗与否等术后5年生存率50 术后85 的患者会复发 转移 谢谢