T淋巴细胞及其介导免疫应答.ppt

第八章T淋巴细胞及其介导的免疫应答 第一节T淋巴细胞一 T淋巴细胞 T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 thymus dependentlymphocyte 外周血 约占淋巴细胞总数的65 75 胸导管 高达95 以上 一 TCR CD3复合物 TCR T细胞抗原受体 T cellantigenreceptor T细胞表面特异性识别抗原的结构 CD3 传递T细胞活化信号 链 同质二聚体 帮助活化信号的传导 1 TCR 1 分类TCR 主要分布于外周血TCR 主要分布于皮肤和粘膜膜外区 V区和C区跨膜区胞浆区 2 肽链构成 2 CD3分子 1 组成 链 1条 链 1条 链 2条 均含Ig样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序 immunoreceptortyrosine basedactivationmotifs ITAM 2 功能 参与T细胞发育过程中的TCR的膜表面表达 介导TCR与抗原接触后产生的活化信号的传递 成熟T细胞表面的表面标志 用于成熟T细胞的检测 3 链 1 组成特点每条 链含有三个ITAM序列 胞外区较短 9个氨基酸残基 胞浆区较长 113氨基酸残基 2 功能有助于TCR CD3复合体启动的信号的最大转导 1 CD4分子和CD8分子 1 CD4 CD4 T细胞约占65 组成 由单体肽链组成 胞外部分含有4个Ig样的功能区 二 T细胞其它主要表面膜分子 功能协同受体人类免疫缺陷病毒 HIV 的受体鉴定T细胞亚群 CD4 的标志 协同受体 CD4分子和TCR结合于同一MHC 抗原肽复合物 CD4分子与MHC 类分子结合 TCR与抗原肽结合 CD4分子增加TCR对MHC 类分子提呈的抗原的敏感性 促进TCR识别抗原后的TCR CD3复合物介导的信号转导作用 2 CD8 CD8 T细胞约占35 CD8分子与MHC 类分子的 3功能区结合 可增加TCR 对MHC 类分子递呈的抗原的敏感性 促进TCR识别抗原后的TCR CD3复合体介导的信号转导作用 组成 由 链和 链或 链和 链组成 每条链的胞外部分均含有一个IgV区样的功能区 功能 协同受体 鉴定T细胞亚群 CD8 的标志 2 CD2分子又称LFA 2 lymphocytefunctionassociatedantigen 2 淋巴细胞功能相关抗原 2 和E受体 绵羊红细胞受体 1 组成 单一肽链 2 分布 成熟T细胞 双阳性胸腺细胞 部分双阴性胸腺细胞及NK细胞 活化T细胞表达水平升高 3 配体 LFA 3 CD58分子 4 功能 介导T细胞与抗原递呈细胞间的粘附作用 刺激T细胞非特异性活化 介导胸腺细胞的发育成熟 3 LFA 1 淋巴细胞功能相关抗原 1 整合素家族成员 1 组成 链1条 链1条 2 分布 全部白细胞 活化T细胞增加表达 3 配体 ICAM 1 intercellularadhesionmolecule 1 细胞间粘附分子1 CD54 4 功能 介导T细胞的移行 在T细胞同APC或靶细胞间起粘附作用 4 CD28分子和CTLA 4 cytotoxiclymphocyteantigen 4 CD152 1 组成 同质二聚体 每条链含一个IgV样功能区 两者同 2 配体 B7分子 两者同 3 分布 CD28分子 主要表达于人外周T细胞 CTLA 4分子 表达于活化T细胞 4 功能 CD28分子与表达在APC上的B7分子结合 为初始T细胞提供协同刺激信号 促使T细胞活化和增殖 CTLA 4分子同B7分子结合提供抑制信号给活化T细胞 阻止T细胞的增殖 限制T细胞分泌IL 2 5 CD40L CD40ligand 又称gp39分子 1 分布 活化T细胞表面的糖蛋白 2 功能CD40L同APC表面的CD40结合 信号给活化B细胞 活化APC表达B7分子 T细胞表面的CD40L与B细胞表面的CD40相互作用 产生Ig类转换 6 丝裂原受体如刀豆蛋白A ConA 受体 植物血凝素 PHA 受体 7 其它表面分子包括细胞因子受体 IL 1R IL 2R IL 4R IL6R IL 7R 和诱导凋亡的FasL CD95L 分别与相应的细胞因子和Fas CD95 相结合 三 T细胞在胸腺内的发育发育过程胸腺细胞 来自骨髓的淋巴样干细胞 被膜下区 皮质区 髓质的移行成熟过程 1 细胞表面分子的变化 双阴性 CD4 CD8 胸腺细胞 胸腺被膜下区和皮质边缘区 双阳性 CD4 CD8 胸腺细胞 主要存在于皮质深区 单阳性 CD4 或CD8 TCR T细胞 皮质和髓质交界处及髓质区 2 TCR基因的重排 人TCR基因片段 3 阳性选择与阴性选择 阳性选择 positiveselection 指发育中的双阳性 CD4 CD8 胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞表达的自身MHC分子相互作用 导致大部分胸腺细胞死亡 少部分胸腺细胞存活继续发育为CD4 或CD8 的单阳性细胞的过程 决定T细胞对抗原应答的MHC限制性 阴性选择经过阳性选择的胸腺细胞表达的TCR与树突状细胞和巨噬细胞表面的自身抗原肽 MHC 或 类分子复合物结合 导致自身反应性T细胞克隆清除或形成克隆不应答状态 决定T细胞自身耐受性 发育部位表面标志细胞类型被膜下区CD4 CD8 双阴性 皮质区CD4 CD8 双阳性 皮质 髓质CD4 或CD8 单阳性 交界处髓质区成熟T细胞 T细胞在胸腺内的发育 细胞主要表面标志的变化 阳性选择阴性选择 四 T细胞亚群及其功能按表达TCR类型不同按对抗原应答所处状态不同 初始T细胞 活化T细胞和记忆性T细胞 1 分类 T细胞 T细胞 按CD分子不同 按功能不同 T细胞 CD4 T细胞 CD8 T细胞 辅助性T细胞 Th 细胞毒性T细胞 CTL或Tc 抑制性T细胞 Treg T细胞分布 大部分分布于粘膜伴随淋巴组织 生物学功能 细胞毒作用 介导粘膜局部细胞性免疫应答免疫调节作用 释放细胞因子 IL 2 IL 3 IL 4 INF GM CSF等 促B细胞分化 产生抗体 活化单核 巨噬细胞 损伤粘膜的修复作用 NKG2D与MIC A和MIC B 损伤粘膜细胞 结合 受损粘膜细胞凋亡 被正常细胞代替 T细胞和 T细胞的比较 CD4 T细胞CD表型 CD3 CD4 CD8 主要为Th细胞亚群 识别抗原时受MHC 类分子限制通过分泌细胞因子发挥效应功能CD4 T细胞 部分 也具有细胞杀伤功能 作用特点 CD8 T细胞CD表型 CD3 CD8 CD4 主要为CTL细胞亚群 识别抗原时受MHC 类分子限制免疫调节作用 如释放IFN TNF 和TNF 等细胞因子具有细胞杀伤功能 作用特点 Th细胞依据产生细胞因子的不同区分为Th1和Th2 Th1细胞 主要分泌IL 2 IFN 和TNF Th2细胞 主要分泌IL 4 IL 5 IL 6和IL 10 功能 功能 主要辅助细胞免疫效应a 活化巨噬细胞 抗胞内寄生微生物b 诱导B细胞活化 分泌调理性抗体c 活化CTL免疫调节作用如IFN 可促进Th0细胞向Th1细胞分化 主要辅助体液免疫效应a 诱导B细胞活化 分泌中和性抗体b 通过活化补体等方式抗胞外寄生微生物免疫调节作用如IL 4可促进Th0细胞向Th2细胞分化 功能 Th1细胞 Th2细胞 Th17 Treg 固有免疫 免疫负调控 IL 17 TGF IL 10 细胞因子对Th细胞的分化调节作用 CTL TC 细胞 特点 具有MHC 类分子的限制性 功能 细胞毒作用 免疫调节 机制 CD8 CTL CD4 CTL 主要通过自身表达的FasL介导杀伤表达Fas分子的靶细胞 清除分泌自身抗体的B细胞 Treg细胞 regulatedTcell 一些CD4 T细胞高表达IL 2受体的 链 CD25 分子 胞质中表达Foxp3分子 具有负调节免疫应答作用的细胞 自然条件性T细胞 nTreg 适应性调节T细胞 iThreg细胞 自然条件性T细胞 nTreg 和适应性调节T细胞 iThreg细胞 的比较 初始T细胞 活化T细胞和记忆性T细胞 初始T细胞是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞 活化T细胞是执行机体免疫效应功能的细胞 记忆性T细胞维持机体免疫记忆功能 初始T细胞与记忆性T细胞的特性比较 2 NK1 1 T细胞 1 表面分子 NK1 1分子 TCR CD3复合体 2 分布 骨髓 肝和胸腺 3 组成 CD4 CD8 T细胞 多数 CD4 T细胞 少数 4 识别抗原特点 识别由CD1分子递呈的脂类和糖脂类抗原 不受MHC限制 5 生物学功能 免疫调节作用 分泌 IL 4 IFN Th0Th1 细胞毒作用 杀伤肿瘤细胞 Th0Th2 参与体液免疫应答 IgE类转换 趋化因子 MCP 1 MIP 1 NKT细胞是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁 固有免疫 IL 2 活化 IFN IFN 第二节适应性免疫应答 适应性免疫应答的特点 1 特异性2 多样性3 记忆性类型 体液免疫和细胞免疫初次应答和二次应答主动免疫和被动免疫被动免疫 机体被抗原致敏后 将其免疫细胞或血清过继性地转移到另一个未接触过相同抗原的个体 使之产生对该抗原的特异性应答能力 一 T细胞介导的细胞免疫应答 一 概念细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程 二 活化阶段抗原识别阶段T细胞活化 增殖 分化阶段免疫效应阶段 1T细胞的抗原识别 1 T细胞的抗原识别方式及特点识别方式初始 T细胞TCR与APC表面提呈的MHC 肽复合物结合 识别特点 T细胞识别抗原具有MHC限制性 CD4 T细胞识别APC递呈的MHCII 肽复合物 CD8 T细胞识别APC递呈的MHCI 肽复合物 2 T细胞识别抗原的种类内源性抗原特点A 由MHCI类分子提呈 B 存在于胞浆 cytosol 内的抗原 来源A 病毒和一些细菌感染细胞后 于胞浆内及胞核内合成的抗原 B 肿瘤细胞合成的肿瘤抗原 外源性抗原特点A 由MHCII类分子递呈 B 存在于囊泡系统内的抗原 来源A 巨噬细胞摄取到内体 endosome 中的颗粒成分 如细菌 细胞等 及细菌增殖中新合成的抗原成分 B APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原 2 T细胞的活化是一个包括接受信号刺激 转导信号 细胞内酶活化 基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程 1 T细胞活化的信号刺激T细胞活化的双信号刺激 CD40L CD40 2 T细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用A 黏附分子T细胞APC a LFA 1ICAM 1 ICAM 2CD2LFA 3ICAM 3DC SIGN DC 4 1BB CD137 4 1BBL b CD40L 活化 CD40 活化 B 辅助作用 a 维持抗原特异T细胞与APC的结合时间 有益于T细胞活化 增殖 分化成效应T细胞 b 传送活化信号给T细胞 进一步刺激T细胞克隆增殖 活化的APC表达B7分子增加 3 T细胞活化中IL 2的作用A 作用促进T细胞增殖 分化 B 机制T细胞 启动后进入G1期 分泌IL 2 表达IL 2R 自分泌作用 细胞增殖周期继续进行 促进T细胞分化 C 特点CD8 T细胞的活化较CD4 T细胞需要更强的协同刺激信号 IL 2对此起重要作用 静止T细胞 活化T细胞 T细胞增殖 分化 4 T细胞活化信号的传导及基因表达信号传导 signaltransduction 将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内 转换成生物化学形式 3 T细胞介导的特异性免疫效应 介导特异性免疫效应的T细胞 Th1细胞 CTL细胞 1 CTL介导的特异性免疫效应杀伤表达同MHCI类分子结合的特异性抗原的靶细胞 1 特异性细胞毒效应A 靶细胞特点 a 病原体在感染细胞内增殖不被所感染的细胞破坏 不能接触细胞外的抗体 b MHCI类分子表达下降 B CTL杀伤靶细胞机制 两种 a 穿孔素依赖性机制 破坏细胞膜 CD8 CTL 特异识别MHCI 肽复合物 靶细胞表面 释放活性溶解颗粒 毒性蛋白质 穿孔素 形成膜孔道 细胞死亡 颗粒酶 颗粒酶B 进入靶细胞 通过膜孔道 胱门蛋白酶 caspases CPP 32 活化 CAD活化 降解DNA 注 CAD caspaseactivatabledeoxy ribonuclease b 穿孔素非依赖性机制FasL CTL 与Fas 靶细胞 结合 Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合 caspases caspase8 caspases3 的级联反应 核酸酶CAD活化 去除I CAD的抑制 降解DNA 诱导细胞凋亡注 I CAD CAD抑制蛋白 同CAD结合 抑制其活性 2 分泌细胞因子的效应A IFN a 直接抑制病毒复制 b 诱导MHCI类分子表达 c 活化巨噬细胞等 B TNF 和TNF a 协同IFN 活化巨噬细胞 b 与其受体TNFR 1结合诱导杀伤靶细胞 2 Th1细胞介导的特异性免疫效应主要免疫效应功能活化巨噬细胞介导迟发型超敏反应诱导活化B细胞产生调理性抗体 1 诱导巨噬细胞活化的作用A 活化的两个信号B Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位 1 分泌IL 3和GM CSF 刺激骨髓内新单核细胞的产生 2 分泌TNF 和TNF 扩张血管和改变血管内皮细胞粘附分子 如ICAM 1 的表达 分泌MCP 1 吸引聚集巨噬细胞 2 导致炎症反应 介导迟发型超敏反应 即IV型超敏反应 A 迟发型超敏反应概念效应T细胞同特异性抗原作用后 引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应 B 特点 1 参与的效应T细胞 CD4Th1 主要 和CTL细胞 2 以单个核细胞浸润为主要的炎症反应 3 发生较慢 常需24 72小时 4 无抗体和补体参与 分泌的细胞因子及诱导炎症作用 3 辅助B细胞产生调理抗体CD4 Th1细胞 IFN 和IL 2 B细胞 调理性抗体 IgG1和IgG3亚类 靶细胞 结合CR或Fc R 吞噬细胞和NK细胞 破坏 清除靶抗原