肿瘤浸润与转移ppt课件

恶性肿瘤的组织浸润与转移TissueInvasionandMetastasisofMalignantTumors 田源北京大学医学部 山东省千佛山医院 1 主要内容 二 浸润相关研究 一 总论 三 转移相关研究 四 总结 2 一 总论 Hallmarksofcancer thenextgeneration 2011 02 013 3 肿瘤浸润和转移 定义 组织浸润 瘤细胞从其起源组织不断迁移 侵入一定距离范围内的周围组织的过程称为浸润 肿瘤转移 肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管 血管或其他途经被带到它处继续生长 形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤 这个过程称为转移 近 远 4 肿瘤浸润与转移 Tissueinvasionandmetastasis Molecular biologicalandclinicalperspectives 2015 03 008 5 二 浸润的相关研究 6 局部浸润的过程 7 局部浸润的过程 1 肿瘤细胞之间的粘附力减弱 cadherin Fn 细胞间连接 2 肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强 Ln受体 Fn受体 3 肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质 Cathepsin u PA溶解Ln Fn 4 肿瘤细胞的移出 阿米巴运动 游出 8 常见浸润相关基因 E 钙黏素 介导同型细胞间的黏附 维持组织结构的极性和完整性 低表达参与肿瘤的浸润 CD44V6 黏附分子 高表达参与肿瘤的浸润 VEGF 刺激血管形成 增加通透性 高表达参与肿瘤的浸润uPA 溶解基质MMPs 降解细胞外基质和基底膜 9 常见浸润相关基因 MIF 诱导p53失活 增加血管生成 降解基质 HER 2 调节细胞增殖 活化 移动COX 2 促进血管生成 上调VEGF PDGF FGF的功能Syndecan 参与细胞与基质 细胞 细胞黏附 10 E cadherin 许多研究证实E Cad与肿瘤浸润 转移呈负相关 可能由于E Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落 体外试验表明 有E Cad表达的肿瘤细胞株无浸润性 而浸润型的肿瘤细胞株则无E Cad表达 E Cad表达与肿瘤细胞分化之间有密切关系 分化好的细胞E Cad正常 分化差的细胞E Cad不表达 编码E Cad的基因是肿瘤抑制基因 此基因突变或缺失导致细胞过度增生 细胞形态及分化异常 BerxandvanRoy 2009 CavallaroandChristofori 2004 InverserelationshipbetweenE cadherinandp27Kip1expressioninrenalcellcarcinoma IntJOncol 33 2008 pp 41 47 11 E cadherin E cadherin被确立为上皮间质转化 EMT 起关键作用的中介 因此 主要的钙粘附分子表达增强可能提供潜在的作为一种策略来控制转移 但实现这一潜力 已被证明是很困难的 到目前为止 已经有一些报告 确认在这方面可行的治疗方案 即多不饱和脂肪酸 亚麻酸 GLA 二高 亚麻酸 DGLA 都可通过饮食获得 据报道 这些物质在癌细胞中E cadherin和桥粒钙粘素的关键调节中重要作用 例如可以对胰腺癌 乳腺癌患者产生有益的影响 1 2 3 和 4 1 BrJCancer 77 1998 pp 731 738 2 R A Hawkins K Sangster M J Arends JPathol 185 1998 pp 61 70 3 CancerRes 55 1995 pp 5043 5048 4 CritRevOncolHematol 27 1998 pp 179 209 12 Claudins 紧密连接蛋白 Claudins 家族成员众多 对于维持细胞之间的正常粘附有重要的作用 正细胞粘附既是维持组织结构稳定的基本条件 也是细胞运动和发挥功能的调节因素 并且对细胞的增殖 分化有重要影响 诸多研究表明 其在诸多肿瘤中呈现异常表达的状态 如乳腺癌 大肠癌 胃癌 肝癌等 且与肿瘤细胞的局部浸润与转移 但是在肿瘤发生发展过程中中与细胞内外物质的相互作用及具体调节机制与家族其他成员的相互作用仍未完全明了 Cancerpreventionandtherapythroughthemodulationofthetumormicroenvironment 2015 期待大家继续研究 13 EMT epithelial mesenchymaltransition 2009年Klymkosky等研究表明 上皮细胞间质转化后可以获得侵袭 抵抗凋亡和扩散的能力 这一特性在肿瘤细胞局部浸润及远处转移的过程中极易被激活 1 一些转录因子 如snail Slug Twist Zeb1 2 在胚胎时期起到协调EMT转移过程的作用 这些转录因子在大量恶性肿瘤中表达 且在动物实验模型中已被证实有肿瘤细胞的局部浸润和转移有关 2 1 KlymkoskyandSavagner 2009 PloyakandWeinberg 2009 Thieryetal 2009 2 Micalizzietal 2010 Taubeetal 2010 Schmalhoferetal 2009 14 EMT 15 EMT epithelial mesenchymaltransition Yamanaka 山中伸弥 Snail inducedEMTpromotescancerstemcell likepropertiesinheadandneckcancercells 1 HuangC Cripto 1PromotestheEpithelial MesenchymalTransitioninEsophagealSquamousCellCarcinomaCells 2 1 OncolRep 2015Oct26 doi 10 3892 or 2015 4348 2 EvidBasedComplementAlternatMed 2015 2015 421285 doi 10 1155 2015 421285 Epub2015Sep17 16 小结 EMT MMPs Claudins Cadherin Invasion HER 2 COX 2 VEGF CD44V6 17 三 转移的相关研究 18 转移的过程 19 转移的过程 肿瘤细胞同质型粘附降低 从原发灶脱离 肿瘤细胞与细胞外基质 ECM 发生异质型粘附增加 ECM降解 肿瘤细胞与ECM中大分子作用 分泌蛋白降解酶类降解ECM成分 形成肿瘤细胞移动的通道 并以此为诱导血管生成的基础 肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动 穿透ECM 并穿透血管壁的基底膜进入循环 在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏 到达继发部位后 在有新生血管形成的前提下增殖 形成转移灶 20 诱发血管形成 InducingAngiogenesis Nagyetal 2010 Baluketal 2005 21 诱发血管形成 InducingAngiogenesis 正常组织血管 肿瘤组织血管 22 诱发血管形成 InducingAngiogenesis 正常组织血管 肿瘤组织血管 23 诱发血管形成 InducingAngiogenesis Duringtumorprogression an angiogenicswitch isalwaysactivatedandremainson causingnormallyquiescentvasculaturetocontinuallysproutnewvesselsthathelpsustainexpandingneoplasticgrowths Hanahanandfolkman 1996 angiogenicswitch VEGF A TSP BaeriswylandChristofori 2009 BergersandBenjsmin 2003 24 诱发血管形成 InducingAngiogenesis VEGF A VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 hypoxia oncogenesignaling Ferrara 2009 MacGabhannandPopel 2008 Carmeliet 2005 BaeriswylandChristofori 2009 Kazerounianetal 2008 fibroblastgrowthfactor FGR TSP 1 suppressivesignals 25 诱发血管形成 InducingAngiogenesis VEGF BpromotescancermetastasisthroughaVEGF A independentmechanismandservesasamarkerofpoorprognosisforcancerpatients ThebiologicalfunctionsofVEGF Bincancerprogressionremainpoorlyunderstood wereportthatVEGF Bpromotescancermetastasisthroughtheremodelingoftumormicrovasculature KnockdownofVEGF Bintumorsresultedinincreasedperivascularcellcoverageandimpairedpulmonarymetastasisofhumanmelanomas YihaiCao PNAS 2015May26 继续研究 26 VEGF C VEGF C通过与其受体VEGFR2 VEGFR3结合 影响到肿瘤生长 肿瘤外周血管生成 淋巴血管形成 促进肿瘤细胞从原发部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官 许多肿瘤细胞都表达VEGF C 并且其表达水平与肿瘤血管生成及淋巴结转移呈正相关 OralSurgOralMedOralPatholOralRadiol2015 120 436 442 27 VEGF D VEGF D具有促进内皮细胞迁移的作用 可与VEGF受体VEGFRs VEGFR 2及VEGFR 3结合 这些受体与VEGF D结合后发挥促进内皮迁移作用 从而促进血管生成 目前 其促进上皮细胞转移的机制还不太明了 不过有研究表明可能与 途径有关 继续研究 28 大量研究实验表明 VEGF家族可直接或间接的与肿瘤转移有关 而与肿瘤转移最密切的则是VEGF A VEGF C 29 针对VEGF抗肿瘤治疗 贝伐单抗是IgG1单克隆抗体与VEGF高亲和力结合直接抑制VEGF活性阻断与VEGFR1和VEGFR2的结合从而抑制肿瘤血管形成 30 应用VEGF抑制剂 1天 PECAM 1 在应用VEGF抑制剂后 RIP Tag小鼠的肿瘤血管出现退化 应用VEGF抑制剂 2天 应用VEGF抑制剂 7天 基线 31 在VEGF信号被抑制后 肿瘤血管的不同结局 未经治疗的肿瘤存在高水平的VEGF 32 应用血管生成抑制剂 1周 血管网 血管生成抑制剂对肿瘤的作用 促使肿瘤血管迅速退化 从而导致肿瘤缺氧 RIP Tag2小鼠肿瘤 33 对血压的影响压力感受器反应血管舒张 NO和PGI2释放 对血管生成的作用EC增殖迁移管道形成通透性增高 对血管稳态的影响EC存活血管完整性 对免疫调节的影响抑制树突状细胞功能 对骨髓功能的影响造血和 或骨髓形成 对甲状腺功能的影响刺激甲状腺细胞 对肾功能的影响蛋白滤过足细胞存活 对凝血级联活化的影响组织因子释放vWF释放 VEGF的各种生物学作用EC 内皮细胞 NO 一氧化氮 PGI2 前列环素 VEGF 血管内皮生长因子 vWF 血管假性血友病因子 VEGF 34 贝伐珠单抗对VEGF的抑制效应 可改善临床预后 Bevacizumabislicensedforuseinglioblastomain29countriesincludingUS notlicensedinEU Bevacizumabnotlicensedforuseinovariancancer 转移性结直肠癌 转移性非小细胞肺癌 转移性乳腺癌 转移性肾细胞癌 复发性恶性胶质瘤 一线治疗卵巢癌 35 所有肿瘤都富血管 36 NO pancreaticductaladenocarcinomas Oliveetal 2009 贫乏血管 renalandpancreaticneuroendocrinecarcinoma Zeeetal 2010 肿瘤血管的形成是由肿瘤细胞和肿瘤间质微环境共同作用调控的一个复杂过程 例 RAS MYC基因 以及有免疫细胞通过免疫炎症产生的细胞因子 BaeriswylandChristofori 2009 BergersandBenjamin 2003 37 血小板反应蛋白 1TSP 1 TSP 1是一种从人血小板分离出来的分子量为142 000道尔顿的糖蛋白 Lawleretal 1978 在1990年 TSP 1成为首个被确定的内源性血管生成抑制物 Goodetal 1990 38 TSP 1影响肿瘤进展的机制 抑制血管内皮生长因子 VEGF 的生物活性诱导内皮细胞凋亡抑制内皮细胞迁移抑制NO信号途径 39 TSP 1通过CD47和CD36抑制NO cGMP信号途径 JeffS Isenbergetal 2009 CD47antibody 急性髓系白血病 腺苷酸活化蛋白激酶 细胞内能量的开关 40 TSP 1有对抗VEGF的作用且降低循环内皮细胞数目 PatrickR etal 2012 41 TSP 1诱导内皮细胞凋亡通路 PatrickR etal 2012 42 TSP 1和Endostain 18 诸多研究表明 TSP 1和Endostain 18对于肿瘤的血管生成起到负调节作用 1 如果将两者敲除 那么实验小鼠的移植瘤将加速生长 如果外周循环中两者的编码蛋白含量升高 则小鼠肿瘤的生长将受到一定程度抑制 2 1 Ribatti 2009 Kazerounian etal 2008 Folk 2006 2002 Nybergetal 2005 2 Ribatti 2009 Nybergetal 2005 43 TSP 1参与的抑制血管生成的生物学通路有待更进一步的研究 下调或上调TSP 1的表达来促进或抑制血管生成 可能对研究和减少肿瘤转移具有重大意义 44 EGFR 表皮生长因子受体 EpidermalGrowthFactorReceptor EGFR 是原癌基因C erbB 1 HER 1 的表达产物 EGFR家族包括EGFR C erbB 2 HER 2 C erbB 3 C erbB 4四个成员 均定位于细胞膜上 45 EGFR HER家族 HER2 ERBB2 NEU HER1 erbB1 EGFR HER3 erbB3 HER4 erbB4 正常人体腔上皮 腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表达 广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上 除造血系统外的多数部位有表达 除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到其表达 46 易瑞沙 特罗凯 cetuximab 47 EGFR K RAS相关信号通路 头颈部鳞状上皮癌 Lee H C etal CancermetastasisandEGFRsignalingissuppressedbyAmiodarone inducedVersicanV2 Oncotarget 2015 cetuximab TheadditionofMAtoCTforpatientswithmetastaticcolorectalcancerdoesnotprolongGSandPFS RosaBetal Ecancermedicalscience 2015Oct15 9 582 48 乳腺癌中EGFR突变的影响 MccubreyJA AbramsSL FitzgeraldTL etal Rolesofsignalingpathwaysindrugresistance cancerinitiatingcellsandcancerprogressionandmetastasis J AdvancesinBiologicalRegulation 2015 57 75 101 lapatinib 49 EGFR突变对EMT和CICS的影响 cancerinitiatingcells MccubreyJA AbramsSL FitzgeraldTL etal Rolesofsignalingpathwaysindrugresistance cancerinitiatingcellsandcancerprogressionandmetastasis J AdvancesinBiologicalRegulation 2015 57 75 101 LY294002 50 51 52 53 54 Text Text 小结 TSP 1 55 四 总结 一 取得成绩 1 针对肿瘤转移的研究 硕果累累 令人欣喜 2 肿瘤的浸润和转移是由多基因参与 多条信号转导通路共同交叉调控的一个复杂过程 3 目前尚无针对肿瘤浸润阶段的 疗效明确的靶向治疗 4 针对E钙黏蛋白 紧密连接蛋白 EMT研究活跃 是否能短时间内用于临床治疗 仍有待进一步研究 让我们拭目以待 5 靶向药物的作用机制 注定了疗效差异很大 例如贝伐单抗靶点为VEGF 注定针对早期肿瘤无明显疗效 56 四 总结 二 存在疑问 1 调节肿瘤浸润转移的各信号转导通路之间是否存在一种 反馈机制 阻断一条通路 会导致另一条变得更加活跃 2 阻断信号通路 是否会导致肿瘤进展出现一个 堤坝决口现象 3 靶向药物的耐药现象普遍存在 靶向药物本身是否是诱导出现新的基因突变或者信号通路异常的原因 57 谢谢大家 谢谢 58