中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南及解读ppt课件

急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南 2014年版 1 概述 急性早幼粒细胞白血病 Acutepromye locyteleukemia APL 是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病 临床表现凶险 起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡 2 概述 我国血液学工作者在急性早幼粒细胞白血病 APL 的诊治领域做出了重要贡献 使得APL已经从一个高致死率的疾病变成一个不需要造血干细胞移植就可治愈的疾病 在APL的治疗领域 维甲酸和As2O3均由我国学者在国际上首先应用于临床并获得了极大的成功 3 概述 APL曾经是一个病死率极高的白血病亚型 近二十年来 由于全反式维甲酸 ATRA 及砷剂的临床应用 APL已成为可以治愈的白血病之一 APL易见于中青年人 平均发病年龄为39岁 流行病学研究证实国外APL发病率占同期白血病的5 0 23 8 占急性髓系白血病 AML 的6 2 40 2 国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的3 3 21 2 4 NCCN2006治疗指南 06年特点 1 诱导治疗 ATRA 善唯达 柔红 1类推荐 2 巩固治疗 推荐2次以上以蒽环类药物 善唯达 柔红 为基础的化疗 没有和ATRA联用 1类推荐 3 ATO仅推荐在诱导治疗失败时使用 5 NCCN2007治疗指南 07年变迁 1 诱导治疗 ATRA 善唯达 柔红依然是1类推荐 但对不能耐受蒽环类化疗的患者推荐ATRA ATO2 巩固治疗 化疗依然是1类推荐 但建议根据患者危险度分级 可以联用ATRA Ara C或ATO能改善无复发生存 特别是Ara C对高危患者 6 NCCN2008治疗指南 08年变迁 1 诱导治疗 与07年指南相比 没有更改2 巩固治疗 a 建议在每一个化疗周期联用1 2周的ARTA ATRA IDA DNR成为1类推荐 来自LPA99研究 b 明确提出 1g m2的Ara c能明显让高危患者的生存获益 7 NCCN2009治疗指南 09年维持治疗变迁 09年继续沿用了08年指南的诱导和巩固方案将1 2年ATRA维持治疗由1类推荐更改为2A类推荐 原因是AIDA系列研究发现 对巩固治疗后PML RARa转阴的患者没有从ATRA维持治疗中获益 8 NCCN2010治疗指南 2010年指南重大变化 1 首次提出根据初始WBC计数进行分层治疗2 明确标识了每一种方案的用法用量 9 NCCN2011治疗指南 2011NCCN治疗指南 1 高中低危组分层明确 详细标明治疗方案2 根据国际临床研究结果 各组诱导和巩固方案没有交叉3 中高危组治疗策略 ATRA IDA 砷剂 中大剂量Ara C 10 NCCN2012治疗指南 延续2011年指南分层治疗方案 未进行大的调整 对高危组患者提示诱导治疗之后需考虑腰穿 11 历年NCCN变迁小结 诱导治疗 ATRA联合以蒽环类药物一直是1类推荐分层治疗 自2010年起 分层治疗成为国际指南标准 巩固治疗 自08年起 ATRA Ara C成为1类推荐维持治疗 09年NCCN下调了维持治疗的推荐等级 目前还存在哪些争议 砷剂 从诱导失败的二线用药 到目前诱导 巩固和维持治疗的一线药物 12 概述 经过近20多年的探索和研究 中华医学会血液学分会于2011年发布了 急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南 2011年版 在国内外大量循证医学资料基础上 中华医学会血液学分会及中国医师协会血液科医师分会联合发布了 中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南 2014年版 13 概述 中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南 2014年版 充分融合了中外学者的贡献 该指南既体现了规范化诊断和监测 又体现了危险分层策略 高危患者进行优化治疗提高根治率 非高危患者进行简化治疗提高患者生活质量 该指南具有科学性 先进性和权威性 同时具有鲜明的中国特色 为中国其他疾病诊治指南的制订提供了模板 14 第一部分初诊患者入院检查 诊断 15 一 病史采集及重要体征 1 年龄 2 此前有无血液病史 主要指骨髓增生异常综合征 骨髓增殖性肿瘤等 3 是否为治疗相关性 包括放疗 化疗 4 有无重要脏器功能不全 主要指心 肝 肾功能 16 二 实验室检查 实验室检查的目的是为明确诊断 治疗方案选择 疗效分析 预后分析和复发预测提供依据 17 二 实验室检查 1 血常规 血生化和出凝血检查 1 血常规 WBC HGB PLT和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义 2 血生化 常规生化电解质 肝肾功能 18 二 实验室检查 3 出凝血检查 由于APL极易发生出血 因此需要检测出凝血指标 如纤维蛋白原定量 Fg 凝血酶原时间 PT 活化的部分凝血活酶时间 APTT 纤维蛋白原降解产物 FDP 3P试验及D 二聚体 4 血液 指 趾 甲和 或 毛发砷含量测定 不是必须项目 19 二 实验室检查 2 骨髓细胞形态学 1 细胞形态学 以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主 比例 0 300即可诊断APL 且细胞形态较一致 胞质中有大小不均的颗粒 常见呈柴梱状的Auer小体 20 二 实验室检查 FAB分类根据颗粒的大小将APL分为 M3a 粗颗粒型 颗粒粗大 密集或融合染深紫色 可掩盖核周围甚至整个胞核 M3b 细颗粒型 胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小 核扭曲 折叠或分叶 易与急性单核细胞白血病混淆 M3c 微颗粒型 少见 易与其他类型AML混淆 21 二 实验室检查 2 细胞化学 APL的细胞化学具有典型特征 表现为过氧化酶强阳性 非特异性酯酶强阳性 且不被氟化钠抑制 碱性磷酸酶和糖原染色 PAS 呈阴性或弱阳性 3 组织病理学 对于高凝状态下的APL患者可通过骨髓活检 在HE染色和组织化学染色下诊断 22 二 实验室检查 3 细胞遗传学 包括常规染色体和荧光原位杂交 FISH 检测 二种技术可检测约90 典型的t 15 17 和约5 不典型易位 如t 11 17 t 5 17 15q24异常和17q21等 5 的APL患者核型正常 常规染色体检测还可发现除t 15 17 以外的染色体异常 FISH可快速报告 利于尽早靶向治疗 23 二 实验室检查 4 免疫分型 多参数流式细胞仪 MPFC 检测 典型的APL表达CD13 CD33 CD117和MPO 不表达或弱表达CD3 CD7 CD14 CD64 HLA DR CD34 CD56 部分治疗后和复发的患者部分免疫表型发生改变 如CD2 CD34和CD56等 由于MPFC检测快速 特异 敏感 其可与实时定量PCR RQ PCR 检测结合用于APL患者的诊断和微小残留病 MRD 的检测 24 二 实验室检查 5 分子生物学 1 PML RAR 融合基因 RQ PCR可检出99 APL患者的PML RAR 融合基因 APL患者99 存在着PML RAR 融合基因 检测PML RAR 融合基因是诊断APL的最特异 敏感的方法之一 也是APL治疗方案选择 疗效分析 预后分析和复发预测最可靠的指标 但仍有1 的APL患者可出现假阴性 2 基因突变 部分APL患者可伴有FLT3 ITD突变 25 实验室检查 骨髓细胞形态学 包括细胞形态学 细胞化学 组织病理学 血常规 血生化 出凝血检查 免疫分型 细胞遗传学t 15 17 分子学检测 PML RAR 或少见的PLZF RAR NuMA RAR NPM RAR Stat5 RAR 融合基因 FLT3 ITD基因突变 APL的诊断 实验室检查 26 三 诊断 具有典型的APL细胞形态学表现 细胞遗传学检查t 15 17 阳性或分子生物学检查PML RAR 阳性者为典型APL 非典型APL显示为少见的PLZF RAR NuMA RAR NPM RAR Stat5b RAR F1P1L1 RAR PRKAR1A RAR BCOR RAR 等分子改变 27 第二部分APL的治疗 28 一 诱导治疗 诱导治疗按危险度 WBC PLT 分层 APL根据危险度分层治疗 依据 JointStudyofPETHEMAandGIMEMASanzMA etal Blood2000 96 1247 29 为什么要按危险度分层治疗 初始高白的APL患者 累积复发率高APL93研究中位随访10年发现 初始WBC 5 109 L的患者 10年CIR达37 9 OS63 1 AdesL etal Blood2010 115 1690 1696 30 JointStudyofPETHEMAandGIMEMASanzMA etal Blood2000 96 1247 依据什么标准进行分层治疗 31 一 诱导治疗 1 低 中危组 诱导治疗前外周血WBC 10 109 L 低危组 PLT 40 109 L 中危组 PLT 40 109 L 方案包括 ATRA 柔红霉素 DNR 或去甲氧柔红霉素 IDA ATRA 亚砷酸或口服砷剂 蒽环类药物 ATRA 亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗 32 一 诱导治疗 2 高危组 诱导前外周血WBC 10 109 L 方案包括 ATRA 亚砷酸或口服砷剂 蒽环类药物 ATRA 蒽环类药物 ATRA 蒽环类药物 阿糖胞苷 Ara C 33 一 诱导治疗 3 药物使用剂量 根据患者具体情况适当调整 ATRA 20mg m2 d口服至完全缓解 CR 亚砷酸 0 16mg kg d静脉滴注至CR 28 35d 口服砷剂 60mg kg d口服至CR IDA 8 12mg m d静脉注射 第2 4 6或第8天 DNR 25 45mg m d静脉注射 第2 4 6或第8天 Ara C 150mg m d静脉注射 第1 7天 34 一 诱导治疗 化疗起始时间 低危组患者可于ATRA或双诱导治疗72h后开始 高危组患者可考虑与ATRA或双诱导治疗同时进行 35 一 诱导治疗 4 诱导阶段评估 ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间 在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况 骨髓评价一般在第4 6周 血细胞计数恢复后进行 此时 细胞遗传学一般正常 分子学反应一般在巩固2个疗程后判断 36 一 关于诱导治疗说明 新版APL指南对低 中危APL患者诱导治疗处置提出三种治疗建议 ATRA 蒽环类 ATRA 砷剂 ATRA 砷剂 蒽环类 究其本质 实为ATRA联合化疗和砷剂 37 一 关于诱导治疗说明 ATRA联合化疗已有多年经验及大量循证医学资料 但蒽环类药物的心脏不良反应使更多医师在应用前更为慎重 国外已有资料证实ATRA联合ATO较ATRA联合化疗更为安全和有效 但国内对此尚缺乏大宗循证医学资料 2014年版指南中 高危APL患者的诱导方案推荐三药联合 ATRA 砷剂 化疗 较2011年版变化甚小 38 二 APL初始诱导治疗失败患者的治疗 1 ATRA联合蒽环类药物失败者 亚砷酸或口服砷剂再诱导 临床研究 异基因造血干细胞移植 39 二 APL初始诱导治疗失败患者的治疗 2 ATRA 亚砷酸或口服砷剂 蒽环类药物失败者 临床研究 异基因造血干细胞移植 40 三 APL缓解后巩固治疗 建议根据危险分层进行治疗 41 一 ATRA联合蒽环类药物达到CR者 1 低 中危组 ATRA 蒽环类药物 3d 共2个疗程 2 高危组 1 ATRA 亚砷酸 蒽环类药物 3d Ara C150mg m2 d 7d 共2 4个疗程 2 ATRA 高三尖杉酯碱 HHT 2mg m2 d 3d Ara C1g m2每12h1次 3d 1 2个疗程 以上方案ATRA用法为20mg m2 d 14d 42 二 ATRA 亚砷酸或口服砷剂达到CR者 1 ATRA 亚砷酸 28d 共巩固治疗6 8个疗程或ATRA 亚砷酸 14d 共巩固治疗12 16个疗程 2 以蒽环类为主的化疗 蒽环类药物 3d Ara C100mg m2 d 5d 共3个疗程 备注 以ATRA 口服砷剂达到CR者的缓解后巩固治疗 依据JClinOncol2013年发表的中国多中心临床研究 43 二 ATRA 亚砷酸或口服砷剂达到CR者 3 亚砷酸 0 15mg kg d 每周5d 共4周 间隔4周 共4个循环周期 ATRA 45mg m2 d 共14d 间隔14d 共7个循环周期 结束治疗 备注 ATRA 亚砷酸达到CR者的缓解后巩固治疗 依据NEnglJMed2013 Lo CocoF etal 44 三 APL缓解后巩固治疗 巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR检测 融合基因阴性者进入维持治疗 融合基因阳性者4周内复查 复查阴性者进入维持治疗 复查阳性者按复发处理 45 在巩固治疗阶段 2014年版指南与2011年版主要区别有二点 低中危患者巩固治疗方案与诱导治疗方案一致 如以ATRA 蒽环类诱导者继续应用该方案2个疗程巩固治疗 以ATRA ATO诱导治疗者继续使用ATRA ATO6 8个疗程巩固治疗 高危患者巩固治疗一般以ATRA 联合化疗3 4个疗程 而化疗可应用蒽环类 阿糖胞苷或高三尖杉酯碱 中剂量阿糖胞苷 46 四 APL化疗方案CR患者的维持治疗 建议根据危险分层进行治疗 47 1 低 中危组 ATRA 20mg m2 d 14d 间歇14d 第1个月 亚砷酸0 16mg kg d 14d 间歇14d后同等剂量再用14d 第2 3个月 或亚砷酸0 16mg kg d 28d 第2个月 完成5个循环周期 48 1 低 中危组 ATRA 20mg m2 d 14d 间歇14d 第1个月 口服砷剂60mg kg d 14d 间歇14d后同等剂量再用14d 第2 3个月 完成8个循环周期 2年 备注 以口服砷剂达到CR的APL患者 需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗 请参照JClinOncol2013年发表的中国多中心临床研究 49 2 高危组 ATRA 20mg m2 d 14d 间歇14d 第1个月 亚砷酸 0 16mg kg d 14d 间歇14d后同等剂量再用14d 第2 3个月 或亚砷酸0 16mg kg d 28d 第2个月 甲氨蝶呤 MTX 15mg m2 每周1次 共4次或6 巯基嘌呤 6 MP 50mg m2 d共2 4周 第3个月 完成5个循环周期 50 2 高危组 ATRA 20mg m2 d 14d 间歇14d 第1个月 口服砷剂60mg kg d 14d 间歇14d后同等剂量再用14d 第2 3个月 完成8个循环周期 2年 备注 以口服砷剂达到CR的APL患者 需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗 请参照JClinOncol2013年发表的中国多中心临床研究 51 四 APL化疗方案CR患者的维持治疗 2年内每3个月应用PCR检测融合基因 融合基因持续阴性者继续维持治疗 融合基因阳性者4周内复查 复查阴性者继续维持治疗 确实阳性者按复发处理 52 五 治疗后患者随访 完成维持治疗后患者第1年建议每3 6个月进行1次融合基因检测 第2年以后间隔6 12个月检测 融合基因持续阴性者 继续观察 融合基因阳性者 4周内复查阴性者进入维持治疗阶段 复查阳性者按复发处理 53 五 治疗后患者随访 对于长期生存患者随访中应关注治疗药物 包括蒽环类和砷剂 的长期毒性 包括心脏毒性和继发性第二肿瘤等 54 六 首次复发APL患者的治疗 一般采用亚砷酸 ATRA进行再次诱导治疗 诱导缓解后必须进行鞘内注射 预防中枢神经系统白血病 CNSL 55 六 首次复发APL患者的治疗 1 达二次缓解 细胞形态学 者进行融合基因检测 融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗 不适合移植者 6个疗程 融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究 56 六 首次复发APL患者的治疗 2 再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植 57 七 支持治疗 1 临床凝血功能障碍和明显出血 首选为原发病的治疗 58 七 支持治疗 支持治疗如下 输注单采血小板以维持PLT 30 109 L 输注冷沉淀 纤维蛋白原 凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg 1500mg L PT和APTT值接近正常 每日监测DIC直至凝血功能正常 如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA 如有器官大出血 可应用重组人凝血因子 59 七 支持治疗 2 高白细胞APL患者的治疗 一般不推荐白细胞分离术 可给予水化及化疗药物 60 七 支持治疗 3 APL分化综合征 警惕分化综合征的发生 通常初诊或复发时 与WBC 10 109 L并持续增长有关 表现为发热 气促 低氧血症 胸膜或心包周围渗出 应考虑停用ATRA或亚砷酸或者减量 并密切关注容量负荷和肺功能状态 尽早使用地塞米松 10mg 每日2次 应用2周以上 直至低氧血症解除 61 七 支持治疗 4 砷剂不良反应监测 治疗前进行心电图 评估有无QTc间期延长 检查 血电解质 钙 钾 镁离子 和肌酐的检查 治疗期间维持血钾离子浓度 4mmol L 维持血镁离子浓度 18mg L 同时要注意口服砷剂患者的消化道反应 62 七 支持治疗 5 CNS L的预防和治疗 诊断时为低中危组患者 应进行2 4次预防性鞘内治疗 诊断为高危组或复发患者 因发生CNS L的风险增加 对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗 对于已诊断CNS L患者可连续鞘内给药及予以大剂量MTX和Ara C治疗 63 七 支持治疗 6 APL诱导治疗期间一般不主张应用G CSF 但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用 7 对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗 64 七 支持治疗 8 肺功能损害 治疗中应注意肺功能情况 9 肾功能损害 间断复查肾功能 防止肾功能损害的出现 65 八 蒽环类药物化疗毒性 注意监测蒽环类药物累积毒性 尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性 可在应用蒽环类药物前应用右丙亚胺预防性治疗 66 新版指南的期望目标 自ATRA应用于临床以来 APL的治疗模式经历了ATRA单用 ATRA联合化疗 三药联用及高危患者巩固治疗间歇期使用ATRA及大剂量阿糖胞苷等一系列改变和完善 67 新版指南的期望目标 目前 低中危APL患者85 90 可以长期生存 高危患者为75 左右 APL这种曾经严重危害患者生命的白血病亚型已成为可基本治愈的恶性血液病 68 新版指南的期望目标 2014年新版APL指南提示我们应更客观 更全面 更科学地评估低 中危APL患者ATRA联合化疗或砷剂的优缺点及其适应人群 使所有的低 中危APL患者得到安全有效的治疗 69 新版指南的存在的问题 但人类对健康的要求永无止境 在APL还有许多问题值得思考与努力 如何进一步提高高危患者的治愈率 如何预防及治疗中枢神经系统白血病 多次复发患者如何获得再次缓解 70 新版指南的期望目标 我们深信在通往APL治愈之路上 我们一定会逐一解决尚存在的各种问题 取得圆满的成功 71 谢谢大家 72