抗菌药物概论ppt课件

Chapter35 抗菌药物概论Chapter36 内酰胺类抗生素Chapter37 大环内酯类 林可霉素类及多肽类抗生素Chapter38 氨基糖苷类及多肽类抗生素Chapter39 四环素类及氯霉素类Chapter40 人工合成抗菌药 化疗 1 Chapter42 抗病毒药和抗真菌药Chapter43 抗结核药Chapter44 抗寄生虫药Chapter45 抗恶性肿瘤药 化疗 2 第三十五章 抗菌药物概论 3 4 讲授内容 抗菌药物概述与常用术语抗菌药物作用机制细菌的耐药性抗菌药物的合理应用原则 内容提要 4 知识前瞻 5 用量 销量前15位 10种是抗菌药物 住院病人抗菌药物的费用占总费用的50 以上 国外一般在15 30 WHO 国内住院患者的抗生素使用率高达80 其中使用广谱抗生素和联合使用的占58 远远高于30 的国际水平 中国是抗生素使用大国 6 7 1 药源性疾病2 二重感染 3 耐药菌的产生 滥用带来的问题 8 不良反应 发生率为10 20 出现致残 致畸 致死 发生率为5 出现药源致死 20 以上 问题1药源性疾病 9 肝脏功能的损害 氨基糖苷类 耳聋和肾损害 喹诺酮类 儿童软骨 氯霉素 骨髓抑制和儿童灰色综合征 正常菌群的破坏 降低儿童机体抵抗力 二重感染 增加引起人体过敏的机会 儿童哮喘病的增多 儿童是滥用抗生素最大受害者 特别提醒 10 问题2 二重感染 所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒感染 经大量使用抗生素以后 出现真菌感染 如鹅口疮 念珠菌肠炎等 11 耐药细菌 新的面目 时代 杂志1994年9月封面故事 细菌复仇记 具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利 人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物 但医学界指出 由于自身的失误 在对抗微生物的战争中 我们已经渐落下风 问题3产生耐药菌 12 13 14 15 16 化疗药物发展简史 古代 古希腊人用雄蕨 malefern 作为肠道驱虫药 古印度人用大风子 chaulmoogra 治疗麻风病 我国古代人用豆腐霉治疗疖 痈也在史书上有所记载 16世纪水银被用于治疗梅毒 17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾 这些均是最早的化学治疗 第一节抗菌药物概述及常用术语 17 1935年 染料百浪多息 磺胺类药 德国 面世 多马克 1939年的诺贝尔奖 青霉素1945年 弗莱明 弗洛里 钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效 而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣 18 肺结核 绝症1952年 瓦克斯曼发现链霉素 诺贝尔奖氯霉素 1947年 新霉素 1949年 土霉素 1950年 红霉素 1952年 四环素 1953年 奎诺酮类 1980年 抗生素迅速崛起 对人体的安全性不断提高 药物发展的神话 19 化学治疗 chemotherapy 简称化疗 是指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物 包括细菌 衣原体 支原体 立克次体 螺旋体 病毒 真菌 寄生虫及恶性肿瘤细胞 消除或缓解由它们所引起的疾病 化疗药物 包括 抗菌药物抗真菌药抗病毒药抗寄生虫药抗肿瘤药等 20 抗菌药物 病原菌 抗菌作用 耐药性 抗病能力 防治作用 不良反应 体内过程 机体 致病 一 机体 抗菌药物及病原体的相互作用关系 21 1 抗菌药物 AntibacterialAgents 抗生素对病原微生物具有抑制或者杀灭作用 用于防治细菌性感染疾病的药物 本质 是微生物 细菌 真菌和放线菌属 的代谢产物 分子量较低 抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类 二 常用术语 22 23 2 抗菌谱抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围 窄谱抗菌药 指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 抗菌范围小 广谱抗菌药 不仅对细菌有作用 而且对衣原体 支原体 立克次体 螺旋体等也有抑制作用 抗菌范围广 24 3 抑菌药 杀菌药 仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物 不仅抑制细菌的生长 并能将其杀灭的药物 25 4 抗菌活性 最低杀菌浓度 MBC 药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度 最低抑菌浓度 MIC 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度 药物抑制或杀灭细菌的能力 MIC90 1mg L高敏MIC901 4mg L中敏MIC904 32mg L低敏MIC90 32mg L耐药 26 5 化疗指数 CI 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数 一般可用动物实验的LD50 ED50或LD5 ED95的比值表示 化疗指数越大 表明疗效越高 毒性越低 用药越安全 但化疗指数越大并非绝对安全 化疗指数 3 5 27 6 抗菌后效应 PAE 将细菌暴露于浓度高于MIC 最低抑菌浓度 的某种抗菌药后 再去除培养基中的抗菌药 去除抗菌药后的一定时间范围内 细菌繁殖不能恢复正常的效应 28 7 首次接触效应 firstexposeeffect FEE 抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应 再次接触或连续与细菌接触 并不明显地增强或再次出现这种明显的效应 需要间隔相当时间 数小时 以后 才会再起作用 氨基糖苷类药物有明显的FEE 29 病原体 病原微生物 细菌 螺旋体 衣原体 支原体 立克次体 真菌 病毒等 寄生虫 恶性肿瘤细胞 三 抗菌药物的基础 附 增 30 病原微生物的种类 一 原核生物放线菌 衣原体 支原体 立克次体 螺旋体 细菌二 真核生物真菌 霉菌 酵母菌 原生动物 藻类 三 非细胞生物病毒 类病毒 朊病毒等 31 光学显微镜下观察到的放线菌 放线菌 肺内 颅内感染 32 电镜下的衣原体 33 肺炎支原体 34 附着在内皮细胞表面的立克次体细胞内包含立克次体的内吞体 立克次体也是专性细胞内寄生的 主要寄生于节肢动物 有的会通过蚤 虱 蜱 螨传入人体 如斑疹伤寒 战壕热 35 螺旋体 钩端螺旋体病 梅毒 钩端螺旋体病简称钩体病 是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性急性传染病 其临床特点为高热 全身酸痛 乏力 球结合膜充血 淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛 重者可并发肺出血 黄疸 脑膜脑炎和肾功能衰竭等 36 运动 保护 DNA 细菌的形态和结构 37 38 步骤 结果 阳性菌 紫色阴性菌 红色 由丹麦医生HansChristianGram于1884年创立 革兰氏染色法 GramStain 39 G 杆菌 G 杆菌 G 球菌 G 球菌 40 细菌 G 菌 球菌 杆菌 G 菌 球菌 杆菌 破伤风杆菌 白喉杆菌 产气荚膜杆菌 炭疽杆菌 葡萄球菌 链球菌 肺炎球菌 大肠杆菌 痢疾杆菌 变形杆菌 肺炎杆菌 伤寒杆菌 副伤寒杆菌 流感杆菌 铜绿假单胞菌 脑膜炎球菌 淋球菌 41 白喉棒状杆菌 42 炭疽杆菌 炭疽邮件事件 43 大肠杆菌 44 G 球菌 金葡菌 肺炎双球菌 溶血性 草绿色链球菌 G 杆菌 破伤风杆菌 炭疽杆菌 白喉杆菌 G 杆菌 大肠杆菌 流感杆菌 百日咳杆菌 伤寒杆菌 G 球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌 分枝杆菌属 结核杆菌 麻风杆菌 螺旋体 梅毒 回归热 钩端螺旋体 立克次体 斑疹伤寒 恙虫病 支原体衣原体 常见病原微生物种属 小结 45 理想的抗病原微生物药物应具备 1 对致病病原微生物有高度选择毒性 而对宿主无毒或毒性极低 2 细菌对其不易产生耐药性 3 具有优良的药动学特点 最好为速效 强效及长效药物 4 性状稳定 不易被酸 碱 光 热及酶等破坏 5 使用方便 价格低廉 46 一 抑制细菌细胞壁的合成 二 影响细菌胞浆膜的通透性 三 抑制蛋白质合成 四 抑制核酸 DNA RNA 和叶酸代谢 第二节抗菌药物作用机制 47 细菌细胞壁位于细胞浆膜之外 人体细胞不具有 维持细菌细胞外形完整的坚韧结构 主要成分为肽聚糖 一 抑制细菌细胞壁的合成 48 胞浆 胞浆膜 胞浆膜外 抑制细菌细胞壁合成过程 肽聚糖 49 青霉素类 头孢菌素类主要作用机制 结合并抑制细胞壁中的青霉素结合蛋白 PBPs 转肽酶 阻碍了多糖肽的交叉联结 导致细菌细胞壁缺损 细胞肿胀 变形 破裂而死亡 50 Pepti DoglycanLayers 细胞壁 黏肽 内酰胺类对哪类细菌作用强 为什么 51 多烯类抗真菌药 两性霉素B 与真菌胞浆膜固醇类物质 麦角固醇 结合 形成 微孔 或 通道 多粘菌素类 为具有表面活性的双极性分子 破坏某些革兰氏阴性菌外膜脂质双层结构 二 影响胞浆膜通透性 通透性 菌体内氨基酸 核苷酸 蛋白质等内容物外漏 细胞死亡 52 细菌核糖体 70S 50S 30S 哺乳动物核糖体 80S 60S 40S 常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体 三 抑制细菌蛋白质合成 53 蛋白质合成的全过程 54 四环素 阻止氨酰基tRNA 30S 氯霉素 大环内酯类 林可霉素类抗生素作用于50S 氨基糖苷类 影响全过程 55 核酸合成 一碳单位 对氨苯甲酸 PABA 四氢叶酸 二氢叶酸 二氢蝶啶 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶 谷氨酸 四 影响细菌核酸和叶酸代谢 抑制DNA合成 喹诺酮类 影响RNA合成 利福平 56 细菌结构与抗菌药作用部位示意图 胞浆膜 细胞浆 细胞壁 抑制细胞壁合成 青霉素 头孢类 杆菌肽 万古霉素 蛋白质 DNA mRNA 转录酶 多聚核糖体 影响蛋白质合成氨基苷类 全程 四环素 30s 氯霉素 50s 红霉素 50s 影响RNA合成 利福平 影响叶酸合成 磺胺类 抑制DNA合成 喹诺酮类 影响胞浆膜通透性 多粘菌素 制霉菌素 两性霉素B 57 第三节细菌的耐药性 1 固有耐药性天然耐药性 基于药物作用机制 染色体介导的代代相传 eg 青霉素对G 菌耐药 2 获得耐药性耐药基因后天获得 耐药性 抗药性 病原菌与抗菌药多次接触后 病原菌对抗菌药的敏感性降低乃至消失 58 59 固有耐药性与获得性耐药性的区别 59 60 抗生素选择性压力 耐药菌株过度繁殖 61 1 从一个人到另一个人的转移 2 从一种细菌到另一种细菌转移 通常由质粒介导 3 细菌内遗传元素之间的转移 由转座子介导 耐药性传播水平 62 1 配接 在细菌间通过性纤毛相互沟通 将质粒或遗传物质基因转移 2 转化 某些敏感菌从周围摄取裸DNA 渗入染色体 而成耐药菌 3 转导 通过噬菌体及含有DNA的质粒将耐药基因转移 耐药基因的转移方式 63 64 耐药性的产生机制 64 耐药性的产生机制 产生灭活酶1 水解酶 内酰胺酶 2 钝化酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 改变靶位的结构1 改变靶蛋白 降低与抗菌药的亲和力 2 增加靶蛋白的数量 维持微生物正常形态与功能 3 新合成功能正常 与抗菌药亲和力低的靶蛋白 65 降低外膜通透性如 革兰阴性菌膜孔蛋白数量 孔径减小 主动外排系统活性增强 66 耐药性的增强 67 一 尽早确定病原菌二 严格根据适应症选药三 预防性应用四 联合应用五 防止抗菌药物的不合理应用六 肝 肾功能障碍者抗菌药物的合理应用 第四节抗菌药物的合理应用原则 68 一 尽早确定病原菌 一旦确定或怀疑细菌性感染后 病原菌的鉴别很重要 在确定抗菌药物并实施治疗之前 应采集适当的样品 进行病原菌鉴定和体外药敏试验 69 二 按适应症选药 抗菌谱 药效学 药动学的差异 各药的临床适应症不同 还应考虑患者的全身状况和肝肾功能状态 依据 细菌 患者和药物三因素选择抗菌药 70 三 抗菌药物的预防性使用 预防风湿热复发 如 苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌 传染性疾病流行期 如 SD预防流脑 预防新生儿眼炎 如 红霉素 四环素预防新生儿淋球菌 沙眼衣原体眼炎 预防外科术后感染 如 新霉素用于肠道术前给药 其他 如 青霉素预防战伤气性坏疽 71 四 抗菌药物的联合应用1 联合用药的目的 发挥协同抗菌作用以提高疗效 延缓或减少耐药菌的出现 扩大抗菌范围 降低药物的毒副反应 72 2 联合用药的适应证 病原菌未明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重混合感染 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症 长期用药细菌有可能产生耐药者 用以减少药物毒性反应 73 3 联合用药的可能效果 繁殖期杀菌药 青霉素类和头孢菌素类36 万古霉素类38 静止期杀菌药 氨基糖苷类和多粘菌素类38 喹诺酮类40 快效抑菌药 大环内酯类37 四环素类和氯霉素类39 慢效抑菌药 磺胺类40 协同 相加或协同 拮抗 无关或相加 无关或相加 相加 74 五 防止抗菌药物的不合理应用 病毒感染 抗菌药对病毒感染无效 未明原因的发热 除病情严重或高度怀疑为细菌感染者外 一般不使用抗菌药 局部应用应避免 易诱发过敏反应和细菌耐药 抗菌药物剂量过大或过小以及疗程过短或过长 常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物 75 六 肝肾功能障碍患者抗菌药的合理应用 1 肾功能减退者避免使用经肾排泄且对肾有毒的药物 如两性霉素B 万古霉素等 2 肝功能减退者避免或慎用氯霉素 林可霉素 红霉素 利福平 四环素类等 3 新生儿禁用氯霉素 呋喃类和磺胺类药物 以免造成灰婴综合征 核黄疸 避免使用对生长发育有影响的四环素 氟奎诺酮类 孕妇禁用四环素类 氯霉素 氨基糖苷类 氟奎诺酮类 磺胺类等 76 思考题 1 名词解释 化疗指数 抗菌谱 最低杀菌浓度 MIC 最低抑菌浓度 MBC 抑菌药和杀菌药 抗生素 抗生素后效应 2 简述抗菌药的抗菌作用机制 3 简述细菌的耐药机制 4 如何正确地联合应用抗菌药 77 习题 1 关于化疗药物下列哪一项是正确的 A 人工合成的药物B 治疗各种疾病的化学药物C 治疗恶性肿瘤药物D 防治细菌 寄生虫感染和恶性肿瘤的化学药物E 防治病原体感染的化学药物2 判断甲药比乙药安全的依据是 A 甲药的ED50比乙药大B 甲药的ED50比乙药小C 甲药的LD50 ED50比值比乙药大D 甲药的LD50 ED50比值比乙药小E 甲药的最低抑菌浓度比乙药小 78 3 衡量一种抗菌药物的临床价值 主要依靠 A 抗菌活性B 抗菌谱C 最低抑菌浓度D 最低杀菌浓度E 化疗指数4 抑制细菌的转肽酶 阻止粘肽交叉联接的药物是 A 青霉素B 多粘菌素BC 红霉素D 四环素E 链霉素 79 5 与核蛋白体30S亚基结合 妨碍氨酰基t RNA进入A位的抗菌药是 A 多粘菌素类B 林可霉素C 红霉素D 氯霉素E 四环素类6 与核蛋白体50S亚基结合 抑制肽链的形成和延伸的抗菌药是 A 青霉素B 氯霉素C 多粘菌素D 四环素E 庆大霉素 80 7 抑制DNA回旋酶 使DNA复制受阻 导致DNA降解及细菌死亡的药物是 A 磺胺嘧啶B 甲氧苄啶C 环丙沙星D 利福平E 柳氮磺吡啶8 可影响细菌蛋白质合成全过程的抗菌药物是 A 链霉素B 氯霉素C 四环素D 红霉素E 多粘菌素B 81 9 繁殖期杀菌药与静止期杀菌药合用的效果是 A 协同B 拮抗C 相加D 相减E 无关10 繁殖期杀菌药与速效抑菌药合用的效果是 A 协同B 拮抗C 相加D 相减E 无关 82