促排卵药物使用规范ppt课件

促排卵药物使用规范 中华医学会生殖医学分会第四届委员会 1 目录 一 背景二 促排卵治疗目标三 促排卵治疗的适应证和禁忌证四 促排卵相关药物五 促排卵药物治疗方案六 促排卵治疗的监测七 促排卵药物治疗的不良作用八 总结 2 一 背景 3 由于不孕症患病率上升 临床促排卵药物的不规范使用常导致多个卵泡发育 在提高妊娠率的同时带来潜在风险 如多胎妊娠 卵巢过度刺激综合症 OHSS 异位妊娠等并发症发生率显著升高 随着生育政策调整 尤其是全面二孩政策开放 具有生育要求的高龄妇女增多 依据2014年全国人口变动抽样调查数据显示 已育一孩符合生育二孩政策的已婚育龄妇女 40岁以上者占49 6 35岁以上者占61 8 这部分人群生育力降低 因此促排卵药物使用也随之增多 但效果不佳 虽然药物刺激卵巢与肿瘤发生之间的关系仍有争论 但对高龄女性促排卵药物的过度使用 使体内产生大量雌 孕激素 可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的潜在风险 4 开展体外受精胚胎移植 IVF ET 及其衍生技术和人工授精 AI 管理要求与人员资质 医疗机构应建立包括使用促排卵药物在内的特殊药品管理等工作制度 并制定各项技术操作常规 从事辅助生殖技术 ART 的临床医师必须掌握女性生殖内分泌学临床专业知识 特别是促排卵药物的使用和月经周期的激素调控 并具备卵泡超声监测等能力 AI可以在自然周期或药物促排卵周期下进行 但严禁以多胎妊娠为目的使用促排卵药 实施IVF ET及其衍生技术和AI前 不育夫妇必须签定 多胎妊娠减胎术知情同意书 5 下丘脑 垂体促性腺激素释放激素 GnRH 垂体 促性腺激素 FSH LH 孕激素 雌激素 中枢皮层 生殖内分泌轴 CNS 下丘脑 垂体 卵巢 子宫 6 二 促排卵治疗目标 7 促排卵治疗目标 促排卵是根据患者有排卵或无排卵的类型及医疗干预的目的 希望得到多个成熟卵母细胞 卵巢刺激分为诱导排卵 ovulationinduction OI 和控制性卵巢刺激 controlledovulationstimulation COS OI指对无排卵妇女进行卵巢刺激 形成正常的排卵周期 模仿生理性的一个优势卵泡的选择和排卵来恢复正常的生理功能 COS旨在诱导多个优势卵泡发育 即多个卵母细胞成熟 以增加妊娠机率 促排卵治疗由于干预了单个优势卵泡生长的生理机制 是超生理性的 可用于排卵正常或无排卵妇女 是提高IVF ET成功率和促进ART及其衍生技术发展的基础 8 单卵泡无排卵PCO 卵巢刺激策略 诱导排卵 OI 控制性卵巢刺激 COS 9 三 促排卵治疗的适应证和禁忌证 10 OI适应证和禁忌证 适应证 有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的不孕患者 常见为多囊卵巢综合征 PCOS 及下丘脑 垂体性排卵障碍患者 排卵障碍导致的不孕 黄体功能不足 其它 如配合宫腔内人工授精 IUI 治疗的卵巢刺激 不明原因不孕症 轻型子宫内膜异位症 EMs 等 慎用情况 原发或继发性卵巢功能低下 血栓栓塞家族史或血栓形成倾向 患有性激素相关恶性肿瘤 如乳腺癌 子宫内膜癌 卵巢癌 治疗前后 禁忌证 高促性腺激素性无排卵 FSH值 40 时提示卵巢功能低下 包括性腺发育障碍 切除 损伤等 卵巢早衰 POF 或卵巢促性腺激素抵抗综合征 先天性生殖道畸形或发育异常 如先天性无阴道 无子宫或始基子宫等 双侧输卵管阻塞 缺失 急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者 对卵巢刺激药物过敏或不能耐受者 妊娠或哺乳期妇女 男方无精子症 非供精助孕周期 11 COS适应证和禁忌证 COS涉及非生理剂量的外源性促性腺激素 gonadotropin Gn 使用及体内超生理剂量的雌激素水平 因此该技术应严格掌握适应证 以获得适宜的卵巢反应及尽可能少的并发症 适应证 具备实施IVF ET及衍生技术指征并排除禁忌证患者 慎用情况 原发或继发性卵巢功能低下 血栓栓塞家族史或血栓形成倾向 患有性激素相关恶性肿瘤 如乳腺癌 子宫内膜癌 卵巢癌 治疗前后 禁忌证 严重的精神疾病 泌尿生殖系统急性感染期 性传播疾病活动期 有吸毒等严重不良嗜好或接触致畸量的射线 毒物 药品并处于作用期 子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠 原因不明的子宫出血 对COS药物过敏或不耐受者 12 四 促排卵相关药物 13 一 抗雌激素类药物 克罗米芬主要成分为枸橼酸氯米芬 Clomi phenecitrate CC 是 选择性雌激素受体调节剂 CC主要以抗雌激素的特性发挥作用 通过竞争性占据下丘脑雌激素受体 干扰雌激素的负反馈 促使促FSH与LH分泌增加 刺激卵泡生长 CC还可直接作用于卵巢 增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性 14 二 芳香化酶抑制剂 来曲唑 LE 是芳香化酶抑制剂 可限制雄激素向雌激素转化 使体内雌激素相对不足 影响雌激素对下丘脑 垂体的负反馈作用 导致Gn分泌增加而促进卵泡发育 雄激素在卵泡内积聚 可增强FSH受体的表达并促使卵泡发育 卵泡内雄激素的蓄积还可刺激胰岛素样生长因子 IGF 及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多 在外周水平通过IGF 系统提高卵巢对激素的反应性 15 三 促性腺激素 Gn Gn类药物分为2大类 天然Gn和基因重组Gn 天然Gn包括天然的从绝经妇女尿中提取的Gn 如人绝经期促性腺激素 HMG 尿源性人卵泡刺激素 uFSH 从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素 uHCG 基因重组Gn包括重组FSH rFSH 重组LH rLH 和重组HCG rHCG FSH有增加卵泡数量和促进卵泡发育的作用 LH用于补充LH不足或刺激排卵 适用于低Gn 卵巢反应迟缓 年龄较大的患者 HCG有诱发排卵和黄体支持的作用 16 四 促性腺激素释放激素类似物 GnRH激动剂为合成类药物 有长效和短效两种剂型 GnRH 与GnRH受体有高度亲和力 使用后产生两种效应 结合早期形成具有生物活性的激素受体复合物 刺激垂体Gn急剧释放 即一过性升高 在首次给药的12 内 血清FSH浓度上升5倍 LH上升10倍 E2上升4倍 由于此复合物能对抗蛋白酶的降解作用 从而延长了半衰期 若GnRH 持续使用或使用长效制剂 垂体细胞表面可结合的GnRH受体被下调 使内源性FSH LH分泌被抑制 雌激素处于绝经期水平 用药7 14 达到药物性垂体 卵巢去势 作为临床应用的基础 停药后垂体功能会逐渐完全恢复 正常月经周期的妇女停药后卵巢功能恢复约需6周 GnRH拮抗剂与垂体GnRH受体竞争性结合 直接抑制垂体Gn释放 起效快 作用时间短并可逆 停药后垂体功能即迅速恢复 抑制作用为剂量依赖性 不具有刺激促性腺激素释放的功能 17 五 促排卵药物治疗方案 一 OI方案 配合IUI或指导同房试孕 二 COS方案 三 HCG扳机时机 18 一 OI方案 配合IUI或指导同房试孕 CC主要用于 PCOS CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初 个月 治疗超过6个月不推荐再用 CC成功诱导排卵 个周期仍未妊娠 建议进一步检查或治疗 合并轻微男方因素时 建议诱导排卵配合IUI治疗 黄体功能不足 对于黄体功能不足患者可试行CC诱导排卵 其他 不明原因不孕症 因排卵障碍导致的不孕 建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素 自月经周期第2 6日开始 推荐起始剂量为50mg d 连用 如卵巢无反应 第二周期逐渐增加剂量 递增剂量50mg d 最大剂量为150mg d 其它用法 单用CC诱发排卵失败时 建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn 或合并二甲双胍等来诱发排卵 19 一 OI方案 配合IUI或指导同房试孕 2 芳香化酶抑制剂 主要用于 PCOS 现有的研究结果显示 LE诱导排卵 每患者活产率 排卵率 单卵泡发育率优于CC 多胎妊娠率低于CC 出生缺陷无统计学差异 LE也是PCOS患者一线卵巢刺激药物 其它 对不明原因不孕症疗效尚不明确 因排卵障碍导致的不孕 建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素 LE自月经第2 6日开始使用 推荐起始剂量为2 5mg d 连用5 如卵巢无反应 第二周期逐渐增加剂量 递增剂量2 5mg d 最大剂量为7 5mg d 其它用法 LE可合并Gn使用 20 一 OI方案 配合IUI或指导同房试孕 Gn 主要用于 下丘脑 垂体中枢排卵障碍患者 建议FSH与LH同时参与诱导排卵 推荐HMG作为下丘脑 垂体中枢排卵障碍的首选用药 建议在诱导排卵前给予雌 孕激素序贯治疗预处理 PCOS Gn作为PCOS二线诱导排卵方案药物 用于CC抵抗患者 及CC或LE后续的联合用药 因排卵障碍导致的不孕 建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素 应用Gn可有效改善排卵不良 其它 不明原因不孕症 配合IUI治疗有益于妊娠结局 根据病因 患者年龄 血清抗苗勒管激素 AMH 水平 基础窦卵泡数 AFC 选择适宜的启动剂量 75 150 隔日或每日肌肉注射 根据卵巢反应性逐渐调整剂量 如有优势卵泡发育 保持该剂量不变 其它用法 Gn可合并LE或CC使用 21 一 OI方案 配合IUI或指导同房试孕 诱导排卵取消标准 诱导排卵的目标是获得一枚优势卵泡 配合性生活或人工授精而得到活产 因此 如多卵泡发育需及时取消周期 以降低多胎妊娠及卵巢过度刺激发生 如果诱导排卵时有 3枚优势卵泡 卵泡直径 14mm 建议取消该OI周期同时严格避孕 或改行IVF治疗 22 二 方案 方案的选择应根据患者基本情况 年龄 AMH AFC 患者的意愿和经济情况 以及医生的经验综合考虑 Gn的启动时机要综合考虑已募集的窦卵泡大小及其同步性 Gn启动剂量则根据患者年龄 AMH AFC及体重指数 BMI 综合确定 23 二 方案 GnRH 长方案 长方案是COS的常用方案 使用方法自月经周期第 日或黄体期中期开始给予GnRH 短效制剂或长效缓释制剂均可 酌情选择用量 14 后垂体达到降调节标准时 给予Gn促排卵 75 300 在用药过程中根据卵巢反应性和激素水平调整Gn用量 若为短效制剂通常同时持续GnRH 直至HCG日 24 二 方案 GnRH 短方案 利用GnRH 的激发作用 协同Gn募集卵泡 仍可抑制自发LH峰 多应用于卵巢反应不良的患者 通常周期第2日开始使用短效激动剂直至HCG日 第3日用Gn促排卵 150 300 25 二 方案 GnRH 超短方案 利用GnRH 的激发作用 大多应用于卵巢反应不良的患者 通常月经第2日开始使用短效激动剂 第3日用Gn促排卵 150 300 使用Gn的第4日停用短效激动剂 26 二 方案 GnRH 超长方案 主要适用于EMs患者 但卵巢反应不良患者放弃周期增加 需权衡利弊慎重使用 自月经第2 4日注射长效GnRH 全量或半量 4周后注射第2次全量或半量 再经2 3周后根据FSH LH和E2水平 卵泡直径 数量及子宫内膜厚度 形态启动Gn 促排卵中Gn剂量 75 300U d 但较其他方案Gn用量和时间适当增多 27 二 方案 GnRH ant方案 在卵泡中晚期采用GnRH ant抑制内源性LH峰的COS方案 不会产生囊肿 保留垂体反应性 在PCOS及高反应患者 联合GnRH a扳机可显著降低OHSS发生率 两种用药时机 固定给药方案 在使用Gn促排卵第 日加用GnRH ant至HCG日 灵活给药方案 根据卵泡的大小 数目和LH水平加用GnRH ant 一般当主导卵泡直径达14mm或者LH 10U l时加用 28 二 方案 微刺激 温和刺激 自然周期或黄体期促排卵方案 适用于因病不能进行卵巢刺激者 或常规超促排卵方案卵巢低反应 反复胚胎质量差 基础FSH15 25 甚至更高 AFC较少的患者 微刺激 温和刺激 CC50 100 或来曲唑2 5 5 可加用Gn GnRH 或HCG扳机 酌情可用COX 2抑制剂预防卵泡提前破裂 自然周期 根据月经周期的长短可选择在早卵泡期 周期第 天 开始监测 同时监测性激素的变化 黄体期促排卵 排卵后1 3 内卵巢内有 mm的卵泡者 可尝试黄体期促排卵 可用Gn和来曲唑2 5mg d 当主导卵泡达12mm时停用来曲唑 GnRH 或HCG扳机 32 36 后取卵 冷冻胚胎再解冻移植 29 三 扳机时机 HCG扳机 正确掌握注射HCG使用时机是获得理想的诱导排卵或控制性卵巢刺激治疗效果的一个重要环节 决定HCG使用时机和剂量主要参考卵泡直径的大小 数目和外周血中雌激素水平 通常HCG剂量2000 10000 OI周期以诱导优势卵泡进一步成熟并控制排卵时机为目的 在监测LH峰情况下等候其自行出现LH峰或卵泡成熟时注射HCG 在COS周期 当主导卵泡中有 个直径 18mm或 个 17mm时 结合雌激素水平 适时给予HCG GnRH 扳机 在非垂体降调节促排卵周期 如拮抗剂 微刺激方案 中有多个卵泡发育时 为预防OHSS发生 可以利用GnRH 行扳机 激发内源性LH峰 30 六 促排卵治疗的监测 31 一 超监测 在COS前患者必须进行一次B超检查了解卵巢基本情况 明确无促排卵禁忌证 主要观察双侧卵巢大小 位置 有无病理性卵巢征象 卵泡数量等 进入COS周期后 一般在卵巢刺激第4 6天左右开始 按照卵泡生长规律进行连续 超监测 当评估有重度OHSS高风险时 应交代病情 征求患者意见是否放弃本周期或改变药物使用 或全胚冷冻等 OI时有 枚优势卵泡 卵泡直径 14mm 建议取消周期治疗或改行IVF ET 32 二 常规激素测定 血清E2水平 血清E2水平与生长卵泡的数量及其生长速度相关 注意几个重要时间点的测量 如COS方案中启动Gn时的常规检测 协同FSH LH评估降调节效果 注射HCG日的监测 推测患者生长卵泡成熟水平及OHSS发生的可能 血 尿LH水平 LH水平是对排卵时间的评估 注意几个重要时间点的测量 COS方案中启动Gn时的常规检测 了解患者降调节效果 当卵泡直径大于12mm时适时检测LH水平 监测LH峰的早发 注射HCG日应常规检测LH水平 在诱导排卵时监测LH水平 结合卵泡大小评估排卵时间 排卵经常发生在监测尿LH峰后18 24 33 二 常规激素测定 血FSH水平 FSH水平在卵巢刺激中的监测意义主要在于监测血中FSH代谢情况 当进行降调节时 可在Gn启动前进行降调节的效果评估 血孕酮 P 水平 主要用于卵泡晚期评估是否出现卵泡的黄素化以及P在体内的转化情况 协同其他相关指标确定HCG的注射时间 在HCG日常规检测 其他激素指标 近年应用到卵巢刺激前的评估中 如AMH 抑制素B等 34 三 其他监测方法 宫颈评分一般从月经周期第10天起 视卵泡生长情况进行宫颈口开合 拉丝度 羊齿状结晶观察 未产妇子宫颈外口在围排卵期会扩张 典型者呈 瞳孔征 35 七 促排卵药物治疗的不良作用 36 一 增加多胎妊娠及其相关母婴危险 多胎是双胎 三胎以及高序多胎的总称 药物诱导排卵和多胚胎移植后发生的多胎妊娠称医源性多胎妊娠 促排卵治疗可显著增加卵泡同期发育数目 导致多胎妊娠发生率增加 多胎妊娠孕产妇妊娠剧吐 妊娠高血压疾病 妊娠期糖尿病 贫血 剖宫产 产前及产后出血 产后抑郁等孕产期并发症的发生率显著高于单胎妊娠 早产和胎儿宫内生长受限发生率成倍增加 导致低出生体重儿尤其是极低体重出生儿 新生儿窒息 新生儿呼吸窘迫综合征 颅内出血等发生率也高于单胎妊娠 新生儿死亡率显著升高 存活下来的新生儿此后的体格发育落后 心理发育障碍风险增加 37 一 增加多胎妊娠及其相关母婴危险 医源性多胎妊娠重在预防 严格掌握排卵诱导药物指征 控制OI周期单卵泡发育或优势卵泡 3枚 控制移植胚胎数目是减少多胎妊娠的有效措施 控制2枚以内移植 提倡单胚胎移植 多胎妊娠减胎术是多胎妊娠的有效补救措施 38 二 卵巢过度刺激综合征 OHSS多发生于使用Gn促排卵联合HCG触发排卵的易感患者或合并早期妊娠者 OHSS是促排卵治疗引起的严重并发症 年龄 35岁 低BMI PCOS患者 血清E2水平较高 15000pmol L 或优势卵泡数较多 15个 是发生OHSS的高危因素 OHSS根据发生时间可分为早发型及晚发型 早发型与卵巢刺激相关 发生在HCG注射后9 内 晚发型与早期妊娠的内源性HCG及黄体支持的外源性HCG有关 发生在HCG注射9 后 早发与迟发并存时 临床症状更为严重 以卵巢增大 血管通透性增加 第三体腔积液及相关的病理生理过程为主要特征 临床表现为腹痛 腹胀 体重增加 少尿 严重时出现呼吸困难 严重的消化道症状等并伴有肝肾功能损害及血栓形成 严重时甚至威胁生命 39 B超监测图像 促排卵前 子宫内膜图像 促排卵前 卵泡图像 40 B超监测图像 促排卵后 子宫内膜图像 促排卵后 卵泡图像 41 二 卵巢过度刺激综合征 由于OHSS为医源性疾病 因此预防是关键 临床医生对患者的准确评估 选用适当的Gn剂量和个体化促排卵方案 取消周期 减少HCG的 扳机 剂量 联合GnRH 扳机和全胚冷冻等是可供选择的有效的预防措施 以最大限度减少OHSS特别是重度OHSS的发生 一旦发生中重度OHSS 应及时住院治疗 并严密监测生命体征 42 三 相关肿瘤 药物刺激卵巢与卵巢肿瘤 乳腺癌 生殖道肿瘤和激素依赖性肿瘤发生的关系目前尚无定论 但在临床应用促排卵药物中需警惕可能的风险 由于不孕妇女卵巢癌的发生率高于正常人群 因此认为不孕症是卵巢癌发病的独立风险因素 因此 对接受促排卵治疗的不孕妇女 特别是对有肿瘤发病高危因素 大剂量卵巢刺激药物应用者 卵巢刺激药物长期应用者 有持续卵巢增大或卵巢刺激后出现卵巢囊肿及有癌症家族史者 更应进行追踪观察加强监测 43 八 总结 在促排卵临床治疗过程中 应根据相应法规及指南 规范促排卵药物及方法的应用 合理 适度使用促排卵药物 有效地控制促排卵并发症 保障医疗质量和医疗安全 44 谢谢 45