MM诊疗新进展ppt课件

M M 诊 疗 新 进 展,Henry Bence Jones 医生对其异常尿液进行检测并于1848年发表了检测结果,1844年英国Solly医生收治的一名患者,1873年 Rustizky提出“多发性骨髓瘤”这一术语,Sarah Newbury, 39 Y/O female,多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM） 1873年正式命名,起源于骨髓造血细胞的血液系统恶性肿瘤； 是一种浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）； 不可治愈的疾病。 约占所有恶性肿瘤1%，血液系统恶性肿瘤10%，约占所有恶性肿瘤死亡率2%， 血液系统恶性肿瘤死亡率20%。,临床症状及体征 临床检测 诊断、分型、分期 治疗目标及策略 疗效判断,多发性骨髓瘤的临床表现,单克隆蛋白分泌,骨髓瘤细胞浸润,细胞因子释放,骨质破坏,无功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,溶骨性改变骨痛,贫血,神经系统症状,高钙血症,肾功能衰竭,高粘血症,淀粉样变性,骨髓瘤骨病,主要累及扁骨、不规则骨以及长骨两端； 75%有骨痛症状，腰背痛最为常见，呈进行性加重；骨质破坏导致骨骼中的钙流失到血液，引起高钙血症， 可出现在30-40%的MM患者。X线表现为溶骨缺损与全身性骨质疏松；,贫 血,主要由骨髓瘤细胞浸润骨髓，可见2/3 MM患者 瘤细胞分泌抑制造血的细胞因子IL-6与IL-1等 失血及化疗影响 EPO生成减少（肾功能受损、细胞因子） 表现为组织缺氧的症状：乏力、头昏、虚弱以及心动过速等,感 染,急性细菌感染可能首发症状 治疗过程中的重要并发症，是MM最主要的死亡原因 好发于高M蛋白的IgG型及肾功不全 肺炎最常见的并发症，其次为尿路感染 病原菌为肺炎球菌、流感嗜血杆菌、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、真菌等感染,1. Ropper AH et al. N Engl J Med. 1998;338:1601. 2. Mileshkin L et al. Blood. 2003;102:69. 3. Singhal S, et al. N Engl J Med 1999;341:1565.,4. Pak PL. Electromyogr Clin Neurophysiol .1999;39:323. 5. Paraplatin Prescribing Information 2001. 6. Pace A et al. J Clin Oncol. 2003;21:927.,中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓 外周神经系统症状： 疾病相关：积聚的副蛋白可以压迫周围神经导致感觉异常、麻木等（大约33%患者）治疗相关：MM治疗过程中也并发PN,神经系统病变,应用万珂时PN的发生率,PN 期临床（n=256) 期临床（n=331) 总发生率 35% 37 3* 级 13% 7 4* 级 80% 69%,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose population Richardson et al. EHA 2004; Abstract 368.,期临床试验中， PN显著降低：由于对PN的处理采用了相应的剂量调整方案，3级PN发生率明显低于期临床 与万珂相关的PN绝大多数是感觉神经性,MM伴有肾功能受损 大约50%患者肌酐清除率下降 初诊患者中20-40%患者肾功能不全 3-12需接受透析治疗 导致疗效不佳、耐药、生存期短及预后差的高危因素之一肾功能不全机制：疾病相关：B-J蛋白尿 ，高钙血症，高尿酸血症，高粘滞综合征，淀粉样变性 治疗相关：容量不足（脱水） ，肾毒性抗生素应用，造影剂，治疗过程中溶瘤综合征及化疗药物,肾功能不全,淀粉样变性,淀粉样变性可由很多疾病引起；特征是不溶性蛋白质淀粉样蛋白在体内器官和组织中积聚，导致机体重要功能异常。最常见的器官累及为心脏，肾脏，肝脏，外周神经； 表现乏力、体重减轻，水肿及呼吸困难、皮肤粘膜出血、舌、腮腺、肝脾肿大,充血性心衰和肾病综合征MM的M蛋白的轻链可变区片段沉淀在组织中所致淀粉样变 约15% MM发生淀粉样变 IgD型骨髓瘤最易伴发淀粉样变，为20%，轻链型为13%IgG为5%、 IgA 为2% 并发症增多，生存率降低,高粘滞综合征,临床相对少见 IgM超过30g/L，IgG超过40g/L，IgA超过60g/L时常常出现症状 (Mehta and Singhal 2003 ) 临床表现为头晕、眩晕、眼花、耳鸣、突发意识障碍、手指麻木、冠脉供血不足、慢性心衰等；严重者可出现呼吸困难、充血性心力衰竭、偏瘫或昏迷 有症状的高粘滞综合征：血浆置换,MM主要临床表现,临床症状及体征 临床检测 诊断、分型、分期 治疗目标及策略 疗效判断,诊断时需要的基线数据,病史和体检（H&P）注意DM、心血管病、感染病史 血常规、尿常规、肝肾功能、ECG 血清电解质、2-M、LDH 血清蛋白电泳、Ig定量、血及尿免疫球蛋白轻链定量 血清/尿免疫固定电泳 骨髓穿刺 细胞遗传学（染色体检查）FISH 骨骼X线检查(头颅、肋骨、颈胸腰锥、骨盆) 骨髓免疫组化、骨髓流式细胞仪检测 必要时进行ECT骨显象、CT或MBI检查 眼底及血液粘滞度检查(疑有高粘滞综合征时进行) 组织活检(疑有淀粉样变性时进行) 其他：PET/CT 检查浆细胞瘤、血清游离轻链分析、骨密度,选做,实验室检查血液学检查,全血细胞计数（CBC） 白细胞计数（WBC） 白细胞分类 血细胞比容 血红蛋白 血小板计数 红细胞沉降率（ESR） 血浆粘度（PV）,血清钙水平 血清白蛋白 血尿素氮（BUN） 血清肌酐,实验室检查血清生化检查,乳酸脱氢酶，LDH 反映肿瘤负荷 C反应蛋白，CRP 与IL-6相关，非感染、炎症增高时提示预后不良 2微球蛋白， 2M HLA的轻链 反映肿瘤负荷 增高提示预后不良,实验室检查LDH、CRP、2M,尿常规 本-周（Bence-Jones）蛋白试验,实验室检查尿液检查,实验室检查M蛋白的检测1,血清蛋白电泳（SPEP）,免疫固定电泳（IFE）,实验室检查M蛋白的检测2,广泛的骨质疏松 局灶性溶骨性损害粟粒状、虫咬状或穿凿样 病理性骨折,X线骨骼检查,骨髓穿刺、活检,主要反映浆细胞量和质的异常 浆细胞数量 浆细胞形态改变，特别是核的异常,细胞遗传学异常发生率,Del(13) (965 pts) = 48% t(11;14) (760 pts) = 21% t(4;14) (727 pts) = 15% 超二倍性 (658 pts) = 40% c-myc (576 pts) = 13% Del(17p) (526 pts) = 11% 1q gains (365 pts) = 35%,Avet-Loiseau et al. Blood2007;109:34893495,血清游离轻链（sFLC),蛋白电泳（PE）检测范围在500-2000mg/L。 免疫固定电泳（IFE）检测低限为150mg/L。 免疫定量测定（比浊法）可检测3-4mg/L的FLC，比血清蛋白电泳的灵敏度提高了500倍，比血清免疫固定电泳的灵敏度提高了超过50倍。游离的浓度3.3 19.4 mg/L游离的浓度5.7 26.3 mg/L血清平均/比值0.26 - 1.65,测定方法：,sFLC的临床意义,游离轻链特异性强，90% 的浆细胞疾病可以诊断 有利于早期判断疾病复发。 轻链型骨髓瘤的诊断、疾病监测、化疗疗效及预后评估 非分泌型骨髓瘤的临床监测 多发性骨髓瘤，冒烟性骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症以及意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS) 原发性淀粉样变性患者的诊断和监测,临床症状及体征 临床检测 诊断、分型、分期 治疗目标及策略 疗效判断,多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准,中国MM诊治指南（2008年） -诊断标准,主要标准： 组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞30%，常伴有形态改变。 单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。,次要标准： 骨髓检查：浆细胞10%30%。 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。 X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。 正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L, IgA1.0g/L, IgG6.0g/L。,凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准 中之一；或第2项主要标准+次要标准 中之一；或次要标准 +次要标准 中之一。,中国MM诊治指南（2008年） -最低诊断标准 （同时符合下列二项）,骨髓单克隆浆细胞10%(或虽10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞30%和/或活检为浆细胞瘤 骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）,中国MM诊治指南（2008年） -有症状或无症状MM诊断标准,有症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 出现任何ROTI。,无症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 没有任何ROTI的症状与体征,MM分型Ig的结构和类型,多发性骨髓瘤D-S分期系统（ Durie/Salmon 分期）,Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854,ISS(International Staging System)分期,II期分两类：血清2-M=3.5-=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何Greipp PP, Miguel JS ,et al JCO 2005;23(15):3412-3420,mSMART2.0危险分层,临床症状及体征 临床检测 诊断、鉴别诊断、分型、分期 治疗目标及策略 疗效判断,多发性骨髓瘤治疗的目的,缓解症状 控制疾病的活动 防止进一步的器官损伤 延长无病生存期 (DFS) 延长总生存期 (OS) 尽可能长时间地维持正常活动能力和 QOL,MM治疗: 最终目标,年轻患者,Refined “Total Therapy” 提高治愈率,老年患者,Individualized sequential approach 控制疾病,化疗传统方案：,传统的经典一线治疗方案 较年轻病人： VAD，M2VAD(VCR 0.4mg/m2 , ADM 9mg/m2, 静滴持续24h，d1-4； DEX 40mg/d iv or po,d1-4, 9-12, 17-20; 35d 1程，1程后，DEX 仅在d1-4用)VAD 起效迅速，可以使患者的症状解除。 对初治患者，VAD完全缓解率为5% ，部分缓解率为62%，总缓解率为67%。 VAD 是PBSCT 干细胞采集前的理想的初始减细胞治疗。VAD 的缺点包括给药不方便、毒性明显，有引起并发症的可能性。,化疗传统方案：,传统的经典一线治疗方案 老年、体质差者：MP 或MMP(马法兰 10 mg/m2 ，强的松 60 mg，po,d1-4; 42d 1程，共12月）MP 方案的完全缓解很少达到，大约50%可达到部分缓解，中位缓解期大约18 个月，中位生存期27 个月。超过80%的以MP 方案治疗的患者在5 年内死亡。马法兰可引起骨髓抑制，如果在外周血造血干细胞移植前使用，马法兰的骨髓抑制程度可以干扰干细胞的采集和植活。,传统方案移植前后的CR率,*Blad et al. Blood2010;115:3655-63; Blad et al. Haematologica 2010;95:702-4; Harousseau et al. ASH 2009 (abstract 353); Mellqvist et al. Cancer2008;112:129-35; Rosiol et al, ASH 2009 (abstract 130),传统化疗的CR/nCR率不超过10，中位生存期3年左右 联合自体移植后的CR/nCR率30左右，中位生存期5年左右,移植和新药的广泛应用 显著提高了总体MM患者的长期生存,2014 NCCN MM 治疗模式,适合移植患者的初治诱导方案 硼替佐米/地塞米松（1类） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（1类） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（1类） 硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松 硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（2B类） 地塞米松（2B类） 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类） 雷利度胺/地塞米松（1类） 沙利度胺/ 地塞米松（2B类）,对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足,不适合移植患者的初治诱导方案 硼替佐米/地塞米松 地塞米松（2B类） 雷利度胺/低剂量地塞米松（1类） 脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD） （2B类） 马法兰/强的松（MP） 马法兰/强的松/硼替佐米（MPB） （ 1类） 马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（1类） 马法兰/强的松/雷利度胺（MPL） 沙利度胺/ 地塞米松（2B类） 长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）（2B类）,2014 NCCN MM 治疗模式,维持治疗方案 干扰素（2B类） 雷利度胺 糖皮质激素（2B类） 沙利度胺 (1类) +/-强的松（2B类）,挽救治疗方案 重复初始诱导方案（6月复发） 苯达莫司汀（2B类） 硼替佐米（1类） 硼替佐米/脂质体阿霉素（1类） 硼替佐米/地塞米松 硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松 硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（2B类） 环磷酰胺-VAD 雷利度胺/环磷酰胺/地塞米松 地塞米松 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP） 地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE） 大剂量环磷酰胺 雷利度胺/地塞米松(1类） 雷利度胺 沙利度胺 沙利度胺/地塞米松,临床症状及体征 临床检测 诊断、鉴别诊断、分型、分期 治疗目标及策略 疗效判断,EBMT（欧洲血液和骨髓移植工作组）疗效标准-1,Blad et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23 Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,EBMT（欧洲血液和骨髓移植工作组）疗效标准-2,Blad et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23 Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,IMW（国际骨髓瘤工作组）统一疗效标准,sCR 在CR基础上，FLC比值正常，及骨髓中无克隆性浆细胞（免 疫组化或免疫荧光证实） CR 血清和尿M蛋白阴性（免疫固定电泳证实）及软组织浆细胞瘤消失及骨髓中浆细胞 5% VGPR 常规电泳M蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性； 或血清M蛋白下降90且尿M蛋白100mg/24h PR 血清M蛋白降低 50， 24h尿M蛋白的降低 90%或200mg/24h.如果血清和尿M蛋白不可检测，则需要FLC之差降低50如果血清和尿M蛋白不可检测，且FLC不可测。如果基线骨 髓浆细胞比例30，则需浆细胞降低50除了上述所列标准，如果基线时存在软组织浆细胞瘤则其大 小缩小需要50,Attal 等人 Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146,取得完全缓解与生存率改善有关！,CR 的重要性,100,n=200,诊断后5年生存率 72% CR or VGPR 39% PR 0% PR对于年轻患者的治疗，取得CR应当是主要目标。,CR 1 . 免疫固定电泳阴性 & 骨髓中PC 5%Stringent CR 1 FLC正常 & 免疫组化分析无克隆性 PC (低灵敏度 10-2) BM水平免疫表型缓解 (多参数流式细胞术分析) 分子缓解 (通过RT-PCR): (灵敏度10-4 10-6)*BM外 影像学技术 (MRI & CT-PET),* 脚注: a. MM中骨髓浸润形式不一 . 另一个区域内的残留MM-PC不能排除 (假阴性结果) b. 髓外复发 1Durie et al. Leukemia 2006;20:1467-1473,THANKS!,