CKD患者钙磷代谢紊乱及其管理ppt课件

CKD患者钙磷代谢紊乱及管理,1,主要内容,2,正常钙磷生理平衡的调控,三个脏器，三套反馈调节体系及其间的相互作用 甲状旁腺、肾脏、骨 三种内分泌分子 甲状旁腺素（parathyroid hormone, PTH） 活性维生素D 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor23, FGF23）,3,甲状旁腺素PTH,84个氨基酸组成的蛋白，甲状旁腺合成 作用 增加骨矿物质分解-增加钙磷释放 增加肾脏对钙的重吸收，促进磷排泄 增加1,25二羟维生素D合成，间接促进胃肠道钙磷重吸收,血钙升高，磷水平稳定,4,甲状旁腺素PTH,调控因素 低钙甲状旁腺表达钙敏受体（calcium-sensing receptor, CSR）促进PTH合成和分泌 高磷，低活性维生素D 促PTH分泌 高钙，高活性维生素D，高FGF23 抑制PTH分泌,5,Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 215237,低钙促进PTH合成、分泌，作用于肾脏、骨,6,活性维生素D,Nat Rev Nephrol 5 (2009) 691700,作用 促进胃肠道及肾脏对钙磷吸收 抑制PTH分泌 促进FGF23合成,7,FGF23,32-KDa肽类 骨细胞、成骨细胞及破骨细胞分泌 通过特异性受体FGFR，经由跨膜蛋白-Klotho复合物发挥作用 作用 抑制近端小管对磷重吸收 抑制肾脏1羟化酶减少活性维生素D合成抑制消化道和肾脏对磷的吸收,降低血磷,8,FGF23,调控 高磷及高活性维生素D促进FGF23分泌 降低的血磷下调骨FGF23生成,9,钙磷代谢紊乱是晚期CKD患者的重要特征,A Levin, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney International (2007) 71, 3138.,美国153个中心、1814例慢性肾病（CKD）患者的统计数据,100,10,钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者骨折风险,终末期肾病患者髋骨骨折发生率,ASTIER M. ALEM, et al. Kidney Int 2000, 58( 1) : 396 399,美国肾病系统（USRDS）中，326464例透析患者的髋骨骨折风险分析，与其他人群的发生率进行比较。,肾病患者,髋部骨折发生率（%）,11,钙磷代谢紊乱显著增加CKD患者死亡风险,生存时间，年,生存的患者比例,血磷处于低值的患者 血磷处于平均值的患者 血磷处于高值的患者,n=3490,CKD患者血磷升高与死亡率的关系,血磷每增加1mg/dL， 死亡风险增加23%,西北太平洋地区8个退伍军人医学中心的回顾性人群研究，评价血磷与死亡风险之间的关系,Bryan Kestenbaum, et al. J Am Soc Nephrol 16: 520-528, 2005.,相对于肌酐清除率：,12,CKD-MBD时钙磷紊乱的机制,GFR磷滤过 肾小管损伤对激素反应异常 肾实质体积 肾小管1羟化酶活性肠道和肾脏对钙吸收 继发性甲状旁腺功能亢进,磷潴留,活性维生素D产生,低钙血症,PTH,13,CKD-MBD时钙磷紊乱的机制,甲状旁腺维生素D受体甲状旁腺CSR影响PTH分泌的反馈调节,促进甲状旁腺增生,三相性甲旁亢,PTH,活性维生素D,骨钙释放,高磷血症,PTH自主分泌,14,CKD-MBD的病程,GFR60ml/min，活性维生素D GFR40ml/min，继发性甲状旁腺功能亢进 GFR30ml/min，血清磷,Kidney Int 2007;71:31-8,CKD更早期磷代谢情况？早期marker？,15,FGF23在CKD更早期升高，磷代谢异常,Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study 3879 pts, CKD stage2-4 FGF23, phosphorus, PTH Increased FGF23 is a common manifestation of CKD that develops earlier than increased phosphate or PTH Expansion of phosphate load may be an earlier phenomenon in CKD stage 2 - 4, even preceding the onset of calcitriol deficit, iPTH increase and hyperphosphatemia,Kidney Int 2011;79(12):1370-813,16,FGF23在CKD更早期升高，磷代谢异常,Kidney Int 2011;79(12):1370-813,17,CKD-MBD的新病程分期,GFR59.1ml/min，FGF23，1,25-二羟维生素D，血清磷正常或 GFR59.1ml/min，FGF23，磷排泄分数（FEPi），活性维生素D，血清磷进行性，继发性甲状旁腺功能亢进症,Kidney Int 2011;79(12):1370-813,18,19,血清磷的目标范围,KDIGO推荐： 在CKD3-5期，建议血清磷维持在正常范围 在CKD 5D期，建议降低升高的血清磷水平，使其接近正常范围,20,Prevenzione Insufficienza Renale Progressiva (PIRP) 研究,1,726例CKD3-5期的患者，随访3年 血清磷水平4.3mg/dl(1.39mmol/L)，患者进入透析及死亡的风险增加（HR：2.04, 95%CI: 1.44-2.9）,Clin J Am Soc Nephrol 6: 883891, 2011,21,Mutli-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)研究,亚组分析提示，在439例无心血管疾病的CKD患者中，95%的患者血清磷水平在正常范围（0.87-1.45mmol/L） 血清磷每升高1mg/dL （0.3229mmol/L），冠状动脉钙化风险增加21%，主动脉瓣钙化风险增加25%,CKD3-5期，血清磷维持在0.87-1.45mmol/L,J Am Soc Nephrol 20: 381387, 2009,22,CKD 5D期的血磷目标值,22,937例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷控制在K/DOQI推荐的目标值范围内（1.13-1.78mmol/L）可以使死亡风险降低38%Clin J Am Soc Nephrol 3: 14231429, 2008 58,349例HD患者的队列研究，随访2年，血清磷水平大于1.94mmol/L与全因死亡率显著相关Kidney International (2006) 70, 771780 一项大型荟萃分析（47个队列研究，327,644接受透析治疗的CKD患者）提示，患者血清磷升高（1.78mmol/L）会导致死亡风险显著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10% JAMA. 2011;305(11):1119-1127,23,CKD 5D期的血磷目标值,2008年的DOPPS研究发现，血清磷水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530 7,970例CKD 5D期的HD患者，前瞻性观察21个月，血清磷1.13mmol/L会增加患者的死亡率 Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 19481955,CKD 5D期，血清磷维持在1.13-1.78mmol/L,24,血清钙的目标范围,KDIGO建议： CKD 3-5D期的患者，血清钙维持在正常范围,25,血清钙的目标范围,DOPPS研究，25,588例MHD患者，随访10年，与正常血清钙（2.15-2.50mmol/L）相比，血清钙2.5 mmol/L时，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率显著升高Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530,CKD3-5D期，血清钙维持在2.10-2.50mmol/L,26,血钙、血磷的临床管理,27,血钙、血磷的临床管理,28,饮食控制，限制磷摄入,K/DOQI指南推荐 CKD3-5期非透析患者，血磷超过正常范围（0.87-1.45mmol/L），饮食磷控制在800-1000mg/d CKD 5D期患者，血磷超过目标值（1.13-1.78mmol/L），建议饮食磷控制在800-1000mg/d,29,低蛋白（低磷）饮食,随CKD 3-5期的进展，减少蛋白摄入（0.8-0.6g/kg/d）可以减少肾脏死亡的风险，更好地控制蛋白尿、代谢性酸中毒，减少尿毒症毒素，改善血脂代谢异常、胰岛素抵抗及贫血 观察性或开放性对照研究提示单纯低蛋白（低磷）饮食，或低蛋白联合-酮酸治疗能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的营养状态保持稳定,30,严格限磷对CKD 5D患者的不利影响,HEMO研究中对1,751例HD患者析因分析，限磷饮食对改善HD患者生存率无益，严格限磷可能与患者更高的死亡率相关,Clin J Am Soc Nephrol 6: 620629, 2011,31,选择磷（mg）/蛋白质（g）比值低的蛋白质,Am J Clin Nutr 2008;88:1511 8,30,075例MHD患者，随访3年的研究发现，蛋白摄入高同时血磷低的患者死亡率最低,32,调整透析治疗方案,KDIGO指南建议： 对于CKD 5D期的HD患者，推荐使用钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液， CKD 5D期的腹膜透析（PD）治疗的患者，推荐使用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液。 对于CKD 5D期的HD患者，可以增加透析频率和透析时间来进一步清除磷。,33,应用低钙透析液利于控制CKD-MBD,3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者较使用1.50mmol/L者钙、磷达标率更高 Am J Nephrol 2011,33(5):427-437 钙离子浓度为1.25-1.50mmol/L的透析液可以降低透后高钙血症，允许患者服用更大剂量的活性维生素D和含钙磷结合剂，减少无动力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血压的发生。 49例PD患者，随机分为低钙（1.25mmol/L）及标准钙（1.75mmol/L）组，随访6个月，低钙组血管钙化风险低于标准钙组。 Peri Dial Int 2009,29:s15-17,34,增加透析频率，延长透析时间可改善MBD,52例HD患者平行随机对照，夜间延长性HD（每周6次，每次6小时）较普通HD（每周3次，每次4小时）显著降低血磷及PTH。,JAMA. 2007;298(11):1291-1299,35,药物治疗,KDIGO指出，对于CKD 3-5期及CKD 5D期的患者建议使用磷结合剂以治疗高磷血症 磷结合剂的选择应考虑到CKD分期、CKD-MBD其它并发症、伴随用药及药物不良反应而合理选择。,36,主要磷结合剂比较,37,补充钙剂全面控制CKD透析患者钙磷代谢,补充钙剂 能有效降低CKD血磷水平 （CKD 5期患者）,补充钙剂 能有效控制CKD血钙水平 （CKD 5期患者）,补充钙剂 能有效控制CKD血iPTH水平 （CKD 5期患者）,Anbal Ferreira，et al. J Am Soc Nephrol 19: 405412, 2008 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识 (修订版) 2005; 21(11):698-699,119例血液透析患者的54周随机、开放标签研究，评估碳酸钙（作为磷结结剂）对骨骼的影响。,平均血磷（mg/dL）,时间（周）,平均血钙（mg/dL）,iPTH（pg/mL）,时间（周）,时间（周）,控制目标：3.5-5.5mg/dL,控制目标：8.4-10.2mg/dL,控制目标：150-300pg/mL,38,钙剂的剂型不影响降低血磷的疗效,Sankar D. Navaneethan, et al. American Journal of Kidney Diseases, Vol 54, No 4 (October), 2009: pp 619-637,系统回顾和荟萃分析研究，检索MEDLINE数据库（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月）， Cochrane 数据库。入选的研究均为随机对照临床研究，评价磷结合剂对CKD患者的获益和风险。,醋酸钙 vs 碳酸钙,研究,随机对照研究中碳酸钙与醋酸钙降低血磷疗效比较,降低血磷的 平均差异 mg/dl,平均差异,P=0.39,39,普通维生素D显著降低CKD患者PTH水平,Praveen Kandula, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 January; 6(1): 5062.,检索MEDLINE (1966 年至2009年9月), SCOPUS (至2009年9月), 以及肾病学大会中的随机对照研究和观察性研究数据（排除活性维生素D的临床研究），荟萃分析评价CKD患者补充普通维生素D的获益和风险，对照组为安慰剂或为治疗组。,研究,平均差异 普通VD vs 对照组,平均差异,31.5 pg/mL P=0.02,支持维生素D组,安慰剂/未治疗组,维生素D 剂量,50,000 IU，1次/周,300,000 IU，1次,未说明,25,000 IU/月， 同时补充Ca 400mg/天,整体差异,普通维生素D使PTH水平降低,40,Ca 和维生素D复方制剂疗效与钙+维生素D相当,eGFR60 mL/min/1.73 m2 iPTH 目标60 pg/mL,eGFR 45-59 mL/min/1.73 m2 iPTH 目标 35-70 pg/mL,eGFR 45 mL/min/1.73 m2 iPTH 目标 35-70 pg/mL（CKD3期） iPTH 目标 70-110 pg/mL（CKD4期）,Laura Kooienga, et al. Am J Kidney Dis 53:408-416,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选639例老年CKD激发甲状旁腺功能亢进的女性患者，接受钙和维生素D复方制剂、钙联合维生素D、或安慰剂治疗，评价对血全段甲状旁腺激素（iPTH）的影响。,iPTH（pg/mL）,iPTH（pg/mL）,iPTH（pg/mL）,时间（月）,时间（月）,时间（月）,安慰剂,安慰剂,安慰剂,（1200mg+800mg） （1200mg/800mg）,（1200mg+800mg） （1200mg/800mg）,（1200mg+800mg） （1200mg/800mg）,41,提高维生素D水平能显著降低CKD患者死亡率,具有统计学显著性差异,14%,Stefan Pilz, et al. Am J Kidney Dis. 58(3):374-382,25(OH)D每增加10ng/ml的相对风险,MEDLINE、ISI、EMBASE数据库中10项临床研究，6853例CKD患者的荟萃分析，评价维生素D水平与CKD患者死亡率的相互关系。,42,补充碳酸钙不增加CKD患者血管钙化进展风险,随机对照研究，入选透析前患者，评价碳酸钙 (2g/天) 对血管钙化进展的影响。 TCS：冠脉钙化总积分,低磷饮食,D Russo, et al. Kidney International (2007) 72, 12551261,低磷饮食+ 碳酸钙,无显著性差异,43,补充普通维生素D对CKD患者GFR无影响,无统计学显著性差异,补充普通维生素D 对CKD患者肾小球滤过率的影响,肾小球滤过率（GFR），ml/min/1.73m2,A nna L. Zisman, et al. Am J Nephrol 2007;27:3643,前瞻性观察性研究，入选CKD门诊的52例CKD3-4期患者，均存在维生素D缺乏和PTH升高，使用普通维生素D 治疗，根据K/DOQI 指南每3个月调整剂量。,无统计学显著性差异,44,非含钙磷结合剂,下列情况下可以考虑非含钙磷结合剂的使用 CKD 5D期患者伴有高磷血症，血清钙2.5mmol/L时； CKD 5D期患者伴有高磷血症，血清钙2.5mmol/L，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg/d），血清磷仍高于目标值； CKD 5D期患者伴有高磷血症，同时伴有血管钙化，和/或PTH持续降低，和/或无动力骨病。,45,非含钙磷结合剂的作用,对患者预后的影响 结论不一 对血管钙化的影响 部分，而非全部研究提示相对含钙磷结合剂有优势 对骨形态的影响 异质性，受基础骨转运情况的影响 对生化指标的影响 无含钙磷结合剂常常导致的高钙血症和低PTH,46,Dialysis Clinical Outcomes Revisited(DCOR)研究,2,103例CKD 5D期患者，盐酸司维拉姆组/含钙磷结合剂组（70%醋酸钙，30%碳酸钙），平均随访了近20个月，共有1,068例患者完成了研究。 两组全因死亡率、心血管疾病相关死亡率和感染相关死亡率均没有差异；,Kidney International (2007) 72, 11301137,47,钙尔奇D是一种含有碳酸钙和维生素D3的钙补充剂。,钙尔奇D在肾脏科的应用价值,CKD 患者调节代谢及骨病防治肾病患者GIOP的防治,48,总 结,钙磷代谢紊乱是CKD的重要临床特征，是CKD患者预后不佳的重要因素； 应根据指南，应用个体化的原则，调节钙磷在合理的范围之内； 合理补充钙和维生素D能有效纠正CKD患者代谢紊乱，从而改善疾病预后。,49,谢谢聆听！,50,