药物化学第七章抗肿瘤药ppt课件

1 教学大纲要求 1 掌握点 烷化剂 盐酸氮芥 环磷酰胺 顺铂 及抗代谢 氟尿嘧啶 抗肿瘤药物的结构特点 性质及临床应用 2 熟悉点 1 烷化剂及抗代谢抗肿瘤药物的作用机制 2 目前抗癌化疗中的主要问题 化疗药全身性毒副作用及肿瘤多药的耐药性3 了解点 传统化疗药物的结构优化新思路 靶向抗癌药物研究 课题组 2 第七章抗肿瘤药AntineoplasticAgents 生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 肿瘤治疗的新靶点及其药物 3 肿瘤是细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物 仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病 其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生 形成包块 概述 4 5 6 概述 临床上将肿瘤分为良性 瘤 和恶性 癌 两大类 7 cancer 8 癌 9 概述 肿瘤的治疗方法主要是手术治疗 放射治疗和化学治疗 化疗 10 抗肿瘤药的应用 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤现在化学治疗已经有很大进展应用趋势 单一治疗 综合治疗单一药物 联合用药保守治疗 根治治疗 11 抗肿瘤药物的分类按作用靶分 1 以DNA为作用靶的的药物直接作用于DNA 破坏其结构和功能的药物如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物如抗代谢物2 以有丝分裂过程为作用靶的药物抗有丝分裂 影响蛋白质合成的药物如某些天然成分 12 13 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子 如DNA RNA或某些重要的酶类 中含有丰富电子的基团 如氨基 巯基 羟基 羧基 磷酸基等 发生共价结合 使其丧失活性或使DNA分子发生断裂 致肿瘤细胞死亡 生物烷化剂定义 14 属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞 同样产生抑制作用如骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等 毒副反应 15 烷化剂分类 按化学结构 氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类磺酸酯及多元醇类 盐酸氮芥 塞替派 白消安 卡莫司汀 16 芥子气糜烂性毒剂 能直接损伤组织细胞 引起局部炎症 吸收后能导致全身中毒 对淋巴癌有治疗作用 一 氮芥类 氮芥强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大 抗瘤谱较广 但选择性很差 毒性也比较大 17 氮芥类药物结构特点和分类 载体部分 R可以为脂肪基 芳香 氨基酸 杂环 甾体等影响药物的吸收 分布等药代动力学性质 提高选择性 抗肿瘤活性 影响毒性等 烷基化部分 抗肿瘤活性的功能基 根据载体结构的不同 分为脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 18 X Y分别代表细胞成分的亲核中心 1 脂肪氮芥 SN2亲核取代反应 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 N的碱性强 使 氯原子离去生成乙撑亚胺离子这类药物是强烷化剂 作用强 但选择性也差 乙撑亚胺离子 19 代表药物盐酸氮芥ChlormethineHydrochlorideN 甲基 N 2 氯乙基 2 氯乙胺盐酸盐 20 性质 A 为白色粉末 有吸湿性 对皮肤 粘膜有腐蚀性 21 缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌 肝癌 胃癌等无效不能口服选择性差 毒性大 特别是对造血器官 22 结构修饰 先导化合物 氮芥降低毒性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时 也降低了氮芥的抗瘤活性 23 结构修饰 氧氮芥 毒性降低 烷基化能力降低 抗瘤活性降低 氧氮芥可还原成氮芥 24 X Y分别代表细胞成分的亲核中心 2 芳香氮芥 SN1亲核取代反应 反应速度取决于烷化剂的浓度 氮原子的碱性较弱 烷基化能力较低 所以抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱 毒性也比脂肪氮芥低 25 芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关 26 芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关 n 3 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物临床上用其钠盐 可口服 副作用较轻 耐受性较好 27 3 氨基酸氮芥 设想 肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸 那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集 提高组织选择性 从而降低毒副作用 溶肉瘤素 美法仑 注射给药对卵巢癌 乳腺癌 淋巴肉瘤等疗效较好 甲酰溶肉瘤素 氮甲 口服给药 对精原细胞瘤有显著疗效 选择性高 毒性低 28 4 杂环氮芥 先导化合物 氮芥目的 降低毒性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时 也降低了氮芥的抗瘤活性 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 29 环磷酰胺 增加选择性的前药 在肿瘤组织中 磷酰胺酶的活性高于正常组织研究设想 含磷酰氨基的前体药物 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用吸电子的磷酰基降低了烷基化能力 降低毒性在体外对肿瘤细胞无效 体内有效 30 环磷酰胺 癌得星 CyclophosphamideP N N 双 氯乙基 1 氧 3 氮 2 磷杂环己烷 P 氧化物一水合物 代表药物 结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 31 酶转化 酶 正常组织 酶 正常组织 肿瘤组织 环磷酰胺的代谢途径 无毒代谢物 无毒代谢物 细胞毒活性 32 实际的代谢途径 正常组织 酶 肝脏酶 酶 正常组织 Pro prodrug 33 思考题 为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小 答 环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物 由于氮原子上连有吸电子的磷酰基 降低了氮原子的亲核性 因此在体外对肿瘤细胞无效 进入体内后 由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同 导致代谢产物不同 在正常组织中的代谢产物是无毒的4 酮基环磷酰胺和羧基化合物 而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶 代谢途径不同 经非酶促反应生成丙烯醛和磷酰氮芥 后者经非酶水解生成去甲氮芥 这三个代谢产物都是较强的烷化剂 因此环磷酰胺对正常组织的影响较小 其毒性比其它氮芥类药物小 34 环磷酰胺的合成 本品的无水物为油状物 在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出 35 环磷酰胺 抗瘤谱广 用于恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 肺癌 神经母细胞瘤等 对乳腺癌 卵巢癌 鼻咽癌也有效特殊毒性 膀胱毒性 产生血尿 可能与代谢产物丙烯醛有关 环磷酰胺注射液 异环磷酰胺 前药 主要用于骨及软组织瘤 非小细胞肺癌等毒性小 36 二 乙撑亚胺类 塞替派 塞替派含有体积较大的硫代磷酰基 其脂溶性大 对酸不稳定 不能口服 在胃肠道吸收较差 须通过静脉注射给药 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派 P O 而发挥作用 因此 塞替派可认为是替派的前药 在临床上主要用于治疗卵巢癌 乳腺癌 膀胱癌和消化道癌 是治疗膀胱癌的首选药物 可直接注射入膀胱 直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物在氮原子上用吸电子基团取代 以达到降低其毒性的作用 37 三 亚硝基脲类 卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀 均具有 氯乙基亚硝基脲结构 具有广谱抗肿瘤活性 氯乙基具有较强的亲脂性 因此易通过血脑屏障 适用于脑瘤 转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗 38 四 磺酸酯及多元醇类 白消安属于非氮芥类烷化剂甲磺酸酯基是较好的离去基团 生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联 毒害肿瘤细胞 主要用于治疗慢性粒细胞白血病 双功能烷化剂 主要用于治疗慢性粒细胞白血病 其治疗效果优于放射治疗 主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制 39 二溴甘露醇DBM二溴卫矛醇DBD 40 五 金属铂配合物 一般是通常通过静脉注射给药 供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉 注射时配成溶液 不会导致中毒 治疗膀胱癌 前列腺癌 肺癌 头颈部癌 乳腺癌 恶性淋巴癌和白血病等 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 缺点 水溶性差 且仅能注射给药 缓解期短 有严重的肾脏 胃肠道毒性 耳毒性及神经毒性 长期使用会产生耐药性 顺铂顺式 Z 异构体有效 反式异构体无效 微溶于水 水溶液不稳定 逐渐水解和转化为反式异构体 水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物 但在0 9 氯化钠液 生理盐水 中 低聚物可迅速转化为顺铂 41 思考题 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用 答 顺铂为金属配合物抗肿瘤药物 顺式有效 反式无效 通常以静脉注射给药 其水溶液不稳定 能逐渐水解和转化为反式 生成水合物 进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物 而低聚物在0 9 氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为顺铂 因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠 临床上不会导致中毒危险 42 发现 B Rosenberg物理学家1961 错误的联想 错误的设想 错误的实验 重要的发现 43 1969年首次报道 顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视铂 铑 钌 锗 锡等的化合物具有抗肿瘤活性 以铂的配合物引起极大重视对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一 发展过程 44 作用机制 顺铂进入肿瘤细胞后 水解成水合物 可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子 在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环 扰乱DNA的正常双螺旋结构 使局部变性失活 丧失复制能力 反式铂配合物无此作用 45 卡铂 碳铂 是80年代开发的第二代铂配合物 生化性质 抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似 肾脏毒性 消化道反应和耳毒性均较低 仍需静脉注射给药 46 奥沙利铂1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物 为草酸根 1R 2R 环己二胺 合铂 II 其性质稳定 是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂 也是第一个上市的手性铂配合物 对大肠癌 非小细胞肺癌 卵巢癌等多种癌株有效 包括对顺铂 卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用 是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物 临床上用其R R构型 47 双齿配体代替单齿配体 活性增加 中性络合物比离子型络合物活性高 环 伯胺取代氨 可以增加治疗指数 取代配体要有足够快的水解速度 中心离子通常采用dsp2 四边形 d2sp3 八面体 杂化形式活性高 取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系 高毒性 活性 非活性 低毒性 构效关系 48 49 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40 左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 抗代谢药物能杀死肿瘤细胞 不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓 消化道粘膜等也呈现一定的毒性 50 概述 作用机制通过抑制DNA合成中所需的叶酸 嘌呤 嘧啶及嘧啶核苷酸途径 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞的死亡 51 抗代谢药物与烷化剂 抗代谢药物抑制DNA合成 致肿瘤细胞死亡 烷化剂 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合 烷基化 使其丧失活性的药物 52 临床应用 抗瘤谱较窄 相对于烷化剂用于治疗白血病 绒毛上皮瘤 但对某些实体瘤也有效作用点各异 交叉耐药性相对较少 53 抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似 将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理以F或CH3代替H S或CH2代替O NH2或SH代替OH等常用的抗代谢药物有 嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物 54 生物电子等排原理 具有相似的物理及化学性质的基团或取代基 会产生相似或相反的生物活性 分子或基团的外电子层相似 或电子密度有相似分布 而且分子形状或大小相似时 都可以认为是生物电子等排体 55 56 一 嘧啶拮抗剂 1 尿嘧啶拮抗剂 氟尿嘧啶 C F键特别稳定 在代谢过程中不易分解 氟化物的体积与原化合物几乎相等 分子水平代替正常代谢物 57 氟尿嘧啶 5 FU Fluorouracil 5 氟 2 4 1H 3H 嘧啶二酮 氟尿嘧啶 58 性质 1 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液 2 在空气和水溶液中稳定 在亚硫酸钠水溶液 强碱中不稳定 分别生成6 磺酸基尿嘧啶和开环产物 3 结构中含有稀键 遇Br2液发生加成 Br2的红色消失 59 作用机制 60 临床用途 本品是广谱抗肿瘤药 是治疗实体肿瘤的首选药物 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 结肠癌 直肠癌 胃癌和乳腺癌 头颈部癌等有效 但可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 61 不良反应 毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 氟尿嘧啶的N 1位为主要修饰部位 62 作用特点和适应证与Fluorouracil相似 但毒性较低 Fluorouracil的前药 替加氟双呋氟尿嘧啶 63 Fluorouracil的前药 卡莫氟 抗瘤谱广 治疗指数高 用于胃癌 结肠癌 直肠癌及乳腺癌的治疗 特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高 去氧氟尿苷 氟铁龙 为嘧啶核苷磷酸化酶作用 对肿瘤有选择性 主要用于胃癌 结肠直肠癌 乳腺癌的治疗 64 合成 A N C NB C C C A B 65 2 胞嘧啶拮抗剂 盐酸阿糖胞苷 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用 抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA 抑制DNA合成 治疗急性粒细胞白血病 与其他药物合用可提高疗效 静脉滴注给药 胞嘧啶 盐酸阿糖胞苷 吉西他滨 66 阿糖胞苷的合成 67 二 嘌呤类拮抗剂 巯嘌呤 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗 但水溶性差 鸟嘌呤 腺嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 68 代表药物 巯嘌呤 6 MP Mercaptopurine 6 嘌呤巯醇一水合物 主要用于各种急性白血病的治疗 69 喷司他汀 喷妥司汀 对腺苷酸脱氨酶 ADA 有强烈抑制作用 可抑制RNA的合成 加剧DNA的损害 主要用于白血病的治疗 70 三 叶酸拮抗剂 甲氨蝶呤 叶酸 红细胞发育和成熟过程中必需的物质 抗贫血药 孕妇预防畸胎 叶酸缺少时 白细胞减少 叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病 71 甲氨蝶呤 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成 对DNA和RNA的合成均可抑制 阻碍肿瘤细胞的生长 甲氨蝶呤 叶酸 主要治疗急性白血病 绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤 乳腺癌 宫颈癌 消化道癌和恶性淋巴癌有效 72 作用机制 本品是叶酸的拮抗剂 通过不可逆地和二氢叶酸还原酶结合来抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸 影响辅酶F的生成 进而抑制DNA和RNA的合成 阻碍肿瘤细胞的生长 73 临床应用及解救方法 治疗 急性白血病 绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效 头颈部肿瘤 乳腺癌 宫颈癌 消化道癌和恶性淋巴癌 1 甲氨喋呤大剂量引起中毒时 可用亚叶酸钙解救2 甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与甲氨喋呤合用可降低毒性 不降低肿瘤活性 74 习题 1 化学结构为右图的药物属于哪一类A 烷化剂B 抗肿瘤天然产物C 抗肿瘤金属配合物D 抗代谢物 2 下列哪一个药物是烷化剂A 氟尿嘧啶B 巯嘌呤C 甲氨蝶呤D 环磷酰胺 75 3 环磷酰胺经体内代谢活化 在肿瘤组织中生成具有烷化剂作用的是A 4 羟基环磷酰胺B 4 酮基环磷酰胺C 羧基磷酰胺D 磷酰氮芥 丙烯醛 去甲氮芥 习题 4 氟尿嘧啶是A 喹啉衍生物B 吲哚衍生物C 烟酸衍生物D 嘧啶衍生物 76 习题 5 烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括A 氮芥类B 乙撑亚胺类C 硝基咪唑类D 磺酸酯类6 环磷酰胺的商品名为A 乐疾宁B 癌得星C 脑复康D 白血宁 77 习题 7 环磷酰胺的毒性较小的原因是A 在正常组织中 经酶代谢生成无毒的代谢物B 烷化作用强 使用剂量小C 在体内的代谢速度很快D 在肿瘤组织中的代谢速度快 78 习题 8 抗肿瘤药物卡莫司汀属于A 亚硝基脲类烷化剂B 氮芥类烷化剂C 嘧啶类抗代谢物D 嘌呤类抗代谢物 9 环磷酰胺主要用于A 解热镇痛B 心绞痛的缓解和预防C 淋巴肉瘤 何杰金氏病D 治疗胃溃疡 79 习题 10 抗肿瘤药氟尿嘧啶属于A 氮芥类抗肿瘤药物B 烷化剂C 抗代谢抗肿瘤药物D 抗生素类抗肿瘤药物 11 烷化剂的临床作用是A 解热镇痛B 抗癫痫C 抗肿瘤D 抗病毒 80 按照结构写出名称和药理作用 81 第三节抗肿瘤抗生素anticancerantibiotics 82 简介 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 现已发现多种抗肿瘤抗生素 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板 细胞周期非特异性药物 作用于S期的药物 83 分类 多肽类抗生素 放线菌素D 博莱霉素蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星 盐酸阿霉素 米托蒽醌 84 放线菌素D 更生霉素由L 苏氨酸 L Thr D 缬氨酸 D Val L 脯氨酸 L Pro N 甲基甘氨酸 MeGly L N 甲基缬氨酸 L MeVal 组成的两个多肽酯环 与母核3 氨基 1 8 二甲基 2 吩zaozi002嗪酮 4 5 二甲酸 通过羧基与多肽侧链相连 各种dactinomycin的差异 主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序的不同 85 嵌入DNA中的作用机制 A 正常的DNA结构B 药物 浅色部分 嵌入DNA后的情况 引起DNA的形状和长度改变C DactinomycinD嵌入DNA中的情况 AC为母核嵌入DNA的碱基对之间 分别为二个环肽结构 伸入DNA双螺旋的小沟内 86 博来霉素 争光霉素 平阳霉素以bleomycinA5为主要成分 此外尚有bleomycinA2 bleomycinB2及培洛霉素 peplomycin 混入其中 抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA 从而干扰DNA的合成 对鳞状上皮细胞癌 宫颈癌和脑癌都有效 与放射治疗合并应用可提高疗效 87 蒽醌类抗生素 20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素 Doxorubicin 米托蒽醌和柔红霉素 Daunorubicin 88 盐酸多柔比星 盐酸阿霉素 脂溶性蒽环配基 酸性酚羟基 碱性氨基 水溶性柔红糖胺 广谱的抗肿瘤药物主要治疗乳腺癌 甲状腺癌 肺癌 卵巢癌 肉瘤等实体瘤 89 作用机制 主要作用于DNA 产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环D环插到大沟部位 嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0 34nm增至0 68nm 因而引起DNA的裂解 A为正常DNA B为多柔比星嵌入DNA中引起碱基对之间的距离增加 90 其他蒽醌类抗肿瘤抗生素 丝裂霉素C 米托蒽醌 佐柔比星 阿柔比星 91 第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物anticancercompoundsfromplantsandtheirderivatives 92 简介 从植物中寻找抗肿瘤药物 在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分 属于天然药物化学的内容在天然药有效成分上进行结构修饰 半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物近年来发展较快 已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分 93 一 喜树碱类 camptothecins 喜树碱10 羟基喜树碱 喜树 94 喜树碱和羟基喜树碱 DNA拓扑异构酶I抑制剂从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱 有较强的细胞毒性 对消化道肿瘤 肝癌 膀胱癌 白血病等恶性肿瘤有较好的疗效 但毒性比较大 水溶性较差 尤其对泌尿系统毒性 尿频 尿痛 血尿等 10 羟基喜树碱毒性比喜树碱低 抗癌活性比较高 很少能引起尿道及肾脏毒性 一 喜树碱类 camptothecins 95 喜树碱类药物的构效关系 96 二 长春碱类 为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱 与微管蛋白结合 阻止微管蛋白双聚体聚合成微管 长春花 97 长春碱 VLB 主要对淋巴瘤 绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效 长春新碱 将VLB的二氢吲哚核的N CH3以N CHO取代 临床疗效超过VLB 长春地辛 急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效 长春瑞滨 近年来上市 对非小细胞肺癌疗效好 毒性较低 二 长春碱类 98 三 紫杉醇类 Taxol 抑制聚合状态微管解聚的药物紫杉醇 从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取 主要用于治疗卵巢癌 乳腺癌及非小细胞肺癌从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到前体作为半合成原料紫杉特尔 多西紫杉醇 99 紫杉醇简介 最热门的抗肿瘤药物之一 1994年在中国上市缺点是水溶性差 植物中含量低 用表面活化剂环氧化篦麻油助溶 结构改造集中在改善水溶性已有三种合成方法 但无工业应用价值作用机制是又到和促使微管蛋白聚合成微管 同时抑制所形成的微管解聚 从而抑制细胞的分裂和增殖 导致细胞死亡 红豆杉 100 第五节肿瘤治疗的新靶点及其药物newtargetsandtherelateddrugs 101 一 肿瘤细胞信号传导 其他信号转导靶分子 蛋白激酶C抑制剂 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 102 1 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼 imatinib 是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药 能抑制Bcr Abl PDGFR C kit等酪氨酸激酶活性 尼罗替尼 nilotinib 为口服有效的Bcr Abl PDGFR和C kit TK抑制剂 可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 对90 以上难治性白血病有效 伊马替尼 尼罗替尼 103 1 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼 dasatinib 适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病 吉非替尼 gefitinib 是首个获准上市的EGFR TK抑制剂 用于前列腺癌 食管癌 肝细胞癌 HCC 胰腺癌 膀胱癌 肾细胞癌 RCC 恶性黑色素瘤等 达沙替尼 吉非替尼 104 1 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼 dasatinib 适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病 吉非替尼 gefitinib 是首个获准上市的EGFR TK抑制剂 用于前列腺癌 食管癌 肝细胞癌 HCC 胰腺癌 膀胱癌 肾细胞癌 RCC 恶性黑色素瘤等 达沙替尼 吉非替尼 105 2 蛋白激酶C抑制剂 蛋白激酶C PKC 是一种Ca2 磷脂依赖的 需二乙酰甘油活化的激酶 属于多功能丝氨酸 苏氨酸激酶 是生长因子信号传导过程中的重要成分之一 调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程 PKC由单一多肽链组成 是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点 其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生 以PKC作为新的靶点来设计其抑制剂 已成为新型抗肿瘤药物研究的又一热点 106 3 其他信号转导靶分子 磷脂酰肌醇激酶丝裂原活化蛋白激酶法尼基转移酶细胞周期调控因子核转录因子NF kB通过对它们的调控 可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效 这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物 目前已经有多品种进入临床研究 107 二 肿瘤血管生长抑制剂 肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应 肿瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养 抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长 也会使已有的肿瘤萎缩 大量研究中表明 抑制血管的发育和生长都能明显地抑制肿瘤的生长 也会大大降低肿瘤细胞经血液的扩散和转移 108 二 肿瘤血管生长抑制剂 外源性血管生成抑制剂 内源性血管生成抑制因子 以VEGF为靶点的抗肿瘤血管药物 舒尼替尼 索拉非尼 口服多靶点EGFR TK抑制剂 口服多激酶抑制剂 具有双重抗肿瘤效应 109 三 反义核苷酸 反义核苷酸是一种有高度选择性和低毒性的基因药物 一般为寡核苷酸类化合物 其特点是利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸 使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸碱基具有互补性 通过互补核酸氢键进行特异性结合 从而可实现核酸序列的特异识别 反义核苷酸具有靶mRNA的某一互补碱基序列 可识别并键合在mRNA上 抵制mRNA的翻译 从而阻止特定蛋白质的合成 通过化学修饰 以解决反义核苷酸在细胞内的稳定性 透过细胞膜的能力 亲和性和药代动力学方面的问题 福米韦生 fomivirsen 通过美国FDA批准为第一个进入市场的反义核苷酸类药物 110 国内十大抗肿瘤药物研发公司 1江苏连云港恒瑞医药股份有限公司2深圳万乐药业有限公司3上海罗氏制药有限公司4海南轻骑海药股份有限公司海口市制药厂5江苏连云港豪森制药有限公司6浙江海天药业股份有限公司7北京四环制药厂8吉林长春力尔凡药业有限公司9北京协和药业有限公司10美国礼来公司 111 江苏连云港恒瑞医药股份有限公司 抗肿瘤药主要有艾恒 注射用奥沙利铂 匹服平 异环磷酰胺 来曲唑片 艾丰 去氧氟尿苷胶囊 亚叶酸钙注射液 同奥 注射用盐酸拓扑替康 艾妥 等 112 深圳万乐药业有限公司 抗肿瘤药主要有注射用盐酸吡柔比星 注射用盐酸阿柔比星 注射用盐酸多柔比星 注射用硫酸长春新碱 注射用硫酸羟喜树碱 匹服平 异环磷酰胺 等 113 上海罗氏制药有限公司 卡培他滨 乳腺癌 氟铁龙 盐酸厄洛替尼 注射用曲妥珠单抗等 114 北京协和药业有限公司 紫素 紫杉醇注射液 欧智宁 盐酸格拉司琼注射液 多西他赛注射液注射用盐酸吉西他滨高三尖杉酯碱注射液 115 江苏连云港豪森制药有限公司 注射用盐酸吉西他滨 注射用酒石酸长春瑞滨 巯嘌呤片 注射用培美曲塞二钠等 116