药物合成理论ppt课件

项目三药物合成理论 1 1 一 酰化反应1 概念在有机化合物分子中引入酰基而与该化合物中碳 氧 氮 硫等原子相连接的反应称为酰化反应 2 类型根据所引入的酰基不同 酰化反应可分为甲酰化 乙酰化 苯甲酰化等根据接受酰基的原子不同又分为氧酰化 氮酰化 碳酰化 3 酰化反应通式 六 药物合成理论 式中RCOZ为酰化剂 Z为X OCOR OR NHR等 GH为被酰化物 G为RO RNH Ar等 2 4 酰化反应在药物合成中应用主要用于制备药物中间体和对药物进行结构修饰 含羟基 羧基 氨基等官能团的药物 通过成酯或成酰胺的修饰作用 可提高疗效 降低毒副作用通过结构修饰 可改变药物的理化性质 如克服刺激性 异臭 苦味 增大水溶性 增大稳定性等 及药物在体内的吸收代谢 六 药物合成理论 例如 镇痛药盐酸哌替啶的合成 降低副作用的贝诺酯 增大水溶性的氢化可的松丁二酸单酯 3 六 药物合成理论 酰化反应制备药物中间体如 非甾体抗炎药布洛芬中间体的合成 4 六 药物合成理论 5 常用酰化剂常用酰化剂有羧酸 酸酐 酰卤及羧酸酯四种酰化剂反应活性顺序为 应用时主要根据被酰化物酰化的难易以及所引入的酰基类型来决定一般氨基比羟基易酰化 醇羟基比酚羟基易酰化 1 羧酸酰化剂羧酸是较弱的酰化剂 一般适用于碱性较强的胺类进行氮酰化 以及与醇发生氧酰化制备酯 氧原子上的酰化反应羧酸作为酰化剂进行羟基的酰化是典型的酯化反应 该反应是可逆反应 5 六 药物合成理论 反应机理 为使反应向生成酯的方向进行 必须加入催化剂活化羧酸以增强羰基的亲电能力 或活化醇以增强其成酯的反应能力同时采用不断从反应系统中去水或酯的方法以打破平衡 6 六 药物合成理论 常用的催化剂有 a 酸催化浓硫酸或氯化氢 苯磺酸 对甲基苯磺酸等无机酸或有机酸为催化剂 b Lewis酸催化三氟化硼适用于不饱和酸的酯化 以避免双键的分解或重排 c 强酸型离子交换树脂加硫酸钙作为催化剂可加快酯化反应的反应速度 提高收率 这种方法叫Vesley法 d 二环己基碳化二亚胺 DCC 是一个良好的酰化缩合剂 多用于合成某些结构复杂的酯及半合成抗生素的缩合反应中 7 六 药物合成理论 氮原子上的酰化反应羧酸对胺进行酰化可制备酰胺 反应通式 该反应为可逆反应羧酸作为一类较弱的酰化剂 适用于碱性较强 空间位阻较小的胺类的酰化胺类化合物的酰化活性顺序有如下规律 伯胺 仲胺 脂肪胺 芳香胺 无空间位阻胺 有空间位阻胺 芳香胺中 芳环上有给电子基时反应活性增加 反之 活性下降 8 六 药物合成理论 为加快反应速度并使之趋于完全 需加入催化剂或不断蒸出生成的水以破坏平衡 因此对于热敏性酸或胺是不合适的 此时 可在反应系统中加入甲苯或二甲苯共沸蒸馏去水 或加入脱水剂 如五氧化二磷 三氯化磷等 对于弱碱性胺类化合物直接用羧酸酰化困难者可加入N N 碳酰二咪唑 CDI 及二环己基碳化二亚胺 DCC 等酰化缩合剂 9 六 药物合成理论 2 羧酸酯酰化剂 氧原子上的酰化反应酯可与醇 羧酸 或酯分子中的烷氧基或酰基进行交换 由一种酯转化成另一种酯 其反应类型有三 其中第一中酯交换方式应用最广 此法与用羧酸进行直接酯化相比较 其反应条件温和 适于某些直接进行酰化困难的化合物 如热敏性或反应活性较小的羧酸 以及溶解度较小的或结构复杂的醇等均可采用此法 如 10 六 药物合成理论 氮原子上的酰化反应以羧酸酯为酰化剂进行氨基的酰化 可得到N 取代或N N 二取代的酰胺 本反应需用碱催化 常用的催化剂有醇钠 金属钠 氢化锂铝 氢化钠等强碱 对于活性小的酯和胺的酰化反应 可加入BBr3或BCl3与酯形成络合物 进一步转化为酰溴可增大其活性 11 六 药物合成理论 选择性酰化同一分子中 若存在可被酰化的氨基 亚氨基和羟基 可根据电子效应进行选择性酰化 氨基氮原子的亲核性较强 酰化时均优先作用于氨基 如 改变反应液的酸碱度 也可以进行选择性酰化 如磺胺的选择性酰化 12 六 药物合成理论 3 酸酐酰化剂 氧原子上的酰化反应酸酐是强酰化剂 可用于各种结构的醇和酚的酰化 但由于大分子的酸酐难于制备 所以在应用上有其局限性 多用于反应困难或位阻较大的醇羟基 以及酚类化合物的酰化 反应多在酸或碱催化下进行 反应为不可逆 常用催化剂有硫酸 氯化锌 三氟化硼 对甲苯磺酸 吡啶 醋酸钠 喹啉以及二甲基苯胺等 13 六 药物合成理论 a 羧酸 三氟乙酸混合酸酐适用于立体位阻较大的羧酸的酯化 三氟乙酐先与羧酸形成混合酸酐 再加入醇而得羧酸酯 对位阻较小的羧酸可先使羧酸与醇混合后再加入三氟乙酐 在此反应中由于三氟乙酐也能进行酰化 故要求醇的用量要多一些 以避免副反应 对含有对酸敏性基团的物质不宜应用此法 14 六 药物合成理论 b 羧酸 磺酸混合酸酐羧酸与磺酰氯作用可形成羧酸 磺酸的混合酸酐 是一个活性酰化剂 用于制备酯和酰胺 c 羧酸 多取代苯甲酸酐在合成大环内酯时 将结构复杂的链状羟基酸与有多个吸电子基取代的苯甲酰氯作用 先形成混合酸酐 然后再发生分子内酰化 环合成所需的内酯 如羧酸与2 4 6 三氯苯甲酸的混合酸酐 不仅使羧酸得到活化 而且由于多取代氯苯的位阻大大减少了三氯苯甲酰化副反应的发生 如 15 六 药物合成理论 氮原子上的酰化反应用酸酐对胺类进行酰化 可制备酰胺 反应为不可逆 酸酐用量一般为理论量的5 10 不必过量太多 酸酐酰化活性较强 由于反应过程有酸生成 可自动催化 一般可不加催化剂 但某些难于酰化的胺类化合物可加入硫酸 磷酸 高氯酸以加速反应为了强化酰化剂的酰化能力 在合成中常采用混合酸酐法 RCOOZ Z R CO CF3CO R SO2 如氨苄西林中间体的制备 环状酸酐酰化时 在低温下生成单酰化产物 高温加热则可得双酰化产物 16 六 药物合成理论 碳原子上的酰化反应以酸酐为酰化剂可在芳环上引入酰基 制备芳醛 芳酮 本反应的反应机理为芳环上的亲电取代反应 属于傅 克酰基化反应 常加入Lewis酸或质子酸作为催化剂 当芳环上连有供电子基时 使芳环上电子云密度增高 反应易于进行 反之 当芳环上连有吸电子基时 芳环上电子云密度降低 反应较难进行 本反应常用的溶剂有二硫化碳 硝基苯 四氯化碳 二氯乙烷 石油醚等 其中以硝基苯和二硫化碳应用最广 17 六 药物合成理论 4 酰氯酰化剂 氧原子上的酰化反应酰氯可以和醇 酚反应成酯 反应为不可逆过程 酰氯是一个活泼的酰化剂 反应能力强 适于位阻大的醇羟基酰化 其性质虽不如酸酐稳定 但若某些高级脂肪酸的酸酐因难于制备而不能采用酸酐法时 则可将其制备成酰氯后再与醇反应 由于反应中释放出来的氢卤酸需要中和 所以用酰氯酰化时多在吡啶 三乙胺 N N 二甲基苯胺 N N 二甲胺基吡啶等有机碱或碳酸钠等无机弱碱存在下进行 吡啶不仅有中和氢卤酸的作用 而且对反应有催化作用 18 六 药物合成理论 氮原子上的酰化反应酰卤 X Cl Br F 与胺作用时反应强烈快速 其中以酰氯应用最多 为了获得高收率 必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐 中和卤化氢可采用加过量的胺或加入有机碱吡啶 三乙胺甚至强碱性的季胺化合物 有时可加入无机碱 如NaOH Na2CO3 NaOAc 等 对于某些弱亲核性胺可加入吡啶 三甲胺等作为催化剂 由于酰氯活性强 一般在常温 低温下即可反应 故多用于位阻较大的胺以及热敏性物质的酰化 例如局麻药盐酸利多卡因的中间体2 6 二甲基苯胺 由于氨基受到的空间位阻较大 可在醋酸钠的存在下 用氯乙酰氯进行酰化 19 六 药物合成理论 碳原子上的酰化反应酰氯作为酰化剂在Lewis酸催化下在芳环上引入酰基 可制备芳酮和芳醛 属于傅 克酰化反应 各种酰卤的活性顺序为 酰碘 酰溴 酰氯 酰氟 当芳环上连有邻 对 位定位的烃基 烷氧基 卤素 乙酰氨基等可促进反应 Lewis酸和质子酸可催化此类反应 Lewis酸的催化作用强于质子酸 溶剂对本反应影响很大 不仅影响收率而且对酰基进入的位置也有影响 如 20 六 药物合成理论 二 烃化反应1 概念在有机化合物分子中的碳 氧和氮等原子上引入烃基 R 的反应称为烃化反应 2 反应类型 1 烃基引入到有机化合物分子中的氧原子上称氧烃化反应 2 烃基引入到有机化合物分子中的氮原子上称氮烃化反应 3 烃基引入到有机化合物分子中的碳原子上称碳烃化反应 提供烃基的物质称烃化剂 包括饱和的 不饱和的 芳香的 以及具有各种取代基的烃基 烃基通常用R 表示 21 六 药物合成理论 3 常用的烃化剂 1 卤代烃类烃化剂卤代烃是药物合成中最重要而且应用最广泛的一类烃化剂 不同卤代烃的活性次序为 RF RCl RBr RI RF的活性很小 且本身不易制得 故在烃化反应中应用很少 RI尽管活性最大 但由于其不如RCl RBr易得 价格较贵 稳定性差 应用时易发生消除 还原等副反应 所以应用的也很少 在烃化反应中应用较多的卤代烃是RBr和RCl 不同R卤代烃的活性次序为 伯卤代烃 RCH2X 仲卤代烃 R2CHX 叔卤代烃 R3CX 叔卤代烃常常会发生严重的消除反应 生成大量的烯烃 因此 不宜直接采用叔卤代烃进行烃化氯苄和溴苄 C6H5CH2X 氯苯和溴苯 C6H5X 氯苯和溴苯 C6H5X 往往要在强烈的反应条件 高温 催化剂催化 下或在芳环上有其它活化取代基 强吸电子基 存在时 方能顺利进行反应 22 六 药物合成理论 氧原子上的烃化反应a 醇与卤代烃的反应在醇的氧原子上烃化可得醚 通常醇与卤代烃的反应多用于混合醚的制备醇在碱 钠 氢氧化钠 氢氧化钾等 存在下 与卤代烃作用生成醚的反应称为威廉逊 Williamson 反应 催化剂 钠 氢氧化钠 氢氧化钾等强碱性物质 可使ROH转化成RO 亲核活性增强 反应加速溶剂 质子溶剂虽然有利于卤代烃解离 但能与RO 发生溶剂化作用 明显降低RO 的亲核活性 而极性非质子溶剂却能增强RO 的亲核活性 因此 反应常采用极性非质子溶剂如DMSO DMF HMPTA 苯或甲苯 被烃化物醇若为液体 也可兼作溶剂使用 还可将醇盐悬浮在醚类 如乙醚一四氢呋喃或乙二醇二甲醚等 溶剂中进行反应 23 六 药物合成理论 醇结构 醇可以具有不同的结构 对于活性小的醇 必须先与金属钠作用制成醇钠 再行烃化 对于活性大的醇 不必事先做成醇钠 而是在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂 即可进行反应 抗组胺药苯海拉明的合成 可采用下列两种不同的方式 前一反应 醇的活性较差 需先做成醇钠再进行反应 后一反应采用二苯甲醇为原料 由于两个苯基的吸电子作用 使羟基氢原子的活性增大 在氢氧化钠存在下就可顺利反应 显然后一反应优于前一反应 因此苯海拉明的合成采用后一种方式 24 六 药物合成理论 b 酚与卤代烃的反应由于酚的酸性比醇强 很容易在碱性下与卤代烃反应制备酚醚 催化剂 常用的碱是氢氧化钠或碳酸钠 钾 溶剂 用水 醇类 丙酮 DMF DMSO 苯或甲苯等 反应液接近中性时反应即基本完成 25 六 药物合成理论 在酚羟基的邻近有羰基存在时 羰基与羟基之间易形成分子内氢键 结果使该羟基难以烃化 如水杨酸用碘甲烷于碱性条件下烃化时 得水杨酸甲酯 而不是羟基烃化产物 26 六 药物合成理论 氮原子上的烃化反应氨或伯 仲胺用卤代烃进行烃化是合成胺类的主要方法之一 氨基氮的亲核能力强于羟基氧 一般氮 烃化比氧 烃化更易进行 a 氨与卤代烃的反应 伯胺制备方法 卤代烃与氨的烃化反应又称氨基化反应 由于氨的三个氢原子都可被烃基取代 生成物为伯 仲 叔胺及季铵盐的混合物 27 六 药物合成理论 虽然卤代烃与氨反应易得混合物 但通过长期实践 仍找到了制备伯胺的一些好方法 将氨先制成邻苯二甲酰亚胺 再进行氮一烃化反应 这时氨中两个氢原子已被酰基取代 只能进行单烃化反应 这个反应在处理时 利用邻苯二甲酰亚胺氮上氢的酸性 先与氢氧化钾作用生成钾盐 然后与卤代烃共热 得N一烃基邻苯二甲酰亚胺 后者在酸性或碱性条件下水解得伯胺 此反应称为加布里尔 Gabriel 反应 28 六 药物合成理论 酸性水解一般需要剧烈条件 如与盐酸在封管中加热至180 对于要求反应条件比较温和的化合物 可以采用水合肼来释放伯胺由于加布里尔反应可以从卤代烃制备不含仲 叔胺的纯伯胺 且收率较好 因而广泛用于药物合成中 29 六 药物合成理论 b 伯胺仲胺与卤代烃的反应伯胺仲胺与卤代烃的烃化与氨的烃化过程基本相同 仲胺烃化生成叔胺 而伯胺烃化生成仲胺 叔胺的混合物 胺的活性 立体位阻小的胺 立体位阻大的胺 碱性强的胺 碱性弱的胺 卤代芳烃由于活性较低 又有位阻 不易与芳伯胺反应 若加入铜盐催化 将芳伯胺与卤代芳烃在无水碳酸钾中共热 可得二苯胺及其同系物 这个反应称为乌尔曼 Ullmann 反应 乌尔曼反应常用于消炎镇痛药灭酸类约物的台成 如氯灭酸的合成 30 六 药物合成理论 碳原子上的烃化反应a 芳环碳原子的烃化傅瑞德里 克拉夫茨 Friedel Crafts 烷基化反应 简称傅 克烷基化反应 在路易斯酸催化下 芳香族化合物与卤代烃反应时 芳环上的氢原子可被烃基取代最常用的催化剂是三氯化铝 其他的如三氯化铁 四氯化锡 三氟化硼 二氯化锌 氟氢酸 硫酸 磷酸和五氧化二磷等 无水三氯化铝催化活性强 价格较便宜 在药物合成上应用最多 通过傅 克反应 可以在芳环上引入烷基 环烷基 芳烷基等例苯和四氯化碳在三氯化铝催化下反应 可生成二氯二苯基甲烷 后者水解可生成冠脉扩张药哌克昔林的中间体二苯酮 31 六 药物合成理论 傅 克烷基化反应属于亲电取代反应烃化剂RX的活性 取决于R的结构 也与X的性质有关 当R相同 卤原子不同时 则RX的活性次序为 RF RCl RBr RI当卤原子相同 R不同时 则RX的活性取决于中间体碳正离子的稳定性 其活性次序为 卤苄 烯丙型卤化物和叔卤代烃活性较大 只需少量活性小的催化剂 如二氯化锌 锌 铝 即可顺利烃化 仲卤代烃活性次之 伯卤代烃和卤甲烷反应最慢 需用更强催化剂和反应条件才能烃化 卤苯因活性太小 不能进行傅 克烷基化反应 32 六 药物合成理论 芳香族化合物的结构对反应的影响 当芳环上有给电子取代基时 反应较易 芳环上的吸电子取代基对反应起抑制作用 通常硝基苯 苯甲醛 苯腈等不能发生傅 克反应三氯化铝对反应的影响 芳环上的苄醚 烯丙基等基团 在三氯化铝作用下 常引起去烃基的副反应三氯化铝由于催化活性强 易引起多烷基化 可改用其它温和的催化剂 如三氟化硼 三氯化铁 四氯化钛和二氯化锌等三氯化铝不宜用于某些多 电子的芳杂环如呋喃 噻吩等 即使在温和条件下 也能引起分解反应 33 六 药物合成理论 b 活性亚甲基碳原子的烃化亚甲基上连有吸电子基团时 使亚甲基上氢原子的活性增大 称为活性亚甲基 活性亚甲基化合物很容易溶于醇溶液中 在醇盐等碱性物质存在下与卤代烃作用 得到碳原子的烃化产物 常见吸电子基团使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列如下 N02 COR SO2R CN COOR SOR Ph最常见的具有活性亚甲基的化合物有 丙二酸酯 氰乙酸酯 乙酰乙酸酯 丙二腈 苄腈 一双酮 单酮 单腈以及脂肪硝基化合物等 34 六 药物合成理论 影响因素 催化剂 反应常用的催化剂是醇钠 RONa 当R不同时 它们表现出不同的碱性其催化活性次序为 CH3 3CONa CH3 2CHONa CH3CH2ONa CH30Na通常根据亚甲基上氢的活性选择不同的醇钠 需要时也可采用氢化钠 金属钠作催化剂 溶剂 选用溶剂时不仅要考虑其对反应速度的影响 还应考虑副反应的发生 如极性非质子溶剂DMF或DMSO可明显增加烃化反应速度 但也增加了副反应氧 烃化程度 又如当丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物在乙醇中长时间加热 可发生脱烷氧羰基的副反应 35 六 药物合成理论 被烃化物的结构 被烃化物分子中的活性亚甲基上有两个活性氢原子 与卤代烃进行烃化反应时 是单烃化还是双烃化 要视活性亚甲基化合物与卤代烃的活性大小和反应条件而定丙二酸二乙酯与溴乙烷在乙醇中反应 主要得单乙基化产物 而双乙基化产物的量不多 当活性亚甲基化合物在足够量的碱和烃化剂存在下 可发生双烃化反应 当用二卤化物作烃化剂时 则得环状烃化产物 如痛药哌替啶 度冷丁 中间体的合成 36 六 药物合成理论 2 硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂 性质硫酸酯 ROS020R 和芳磺酸酯 ArS020R 也是常用烃化剂 由于硫酸酯基和磺酸酯基比卤原子易脱离 所以活性比卤代烃大 它们之间的活性次序为ROSO2OR ArS020R RX 因此 使用硫酸酯和芳磺酸酯时 其反应条件较卤代烃温和 常用的硫酸酯类烃化剂有硫酸二甲酯和硫酸二乙酯 它们可分别由甲醇 乙醇与硫酸作用制得 由于价格较贵 且只能用于甲基化和二基化反应 因此应用不如卤代烃广泛 硫酸二酯中应用最多的是硫酸二甲酯 它的毒性极大 能通过呼吸道及皮肤接触使人体中毒 因此反应废液需经氨水或碱液分解 使用时必须注意劳动防护 37 六 药物合成理论 应用a 氧原子上的烃化硫酸二酯类对活性较大的醇羟基 如苄醇 烯丙型醇和a一氰基醇 和酚羟基很易烃化 在氢氧化钠水溶液中 即可顺利烃化 但对活性小的醇羟基 如甲醇 乙醇 上述条件下则难以烃化 要想使活性小的醇羟基烃化 必须先在无水条件下制成醇钠 然后在较高温度下与硫酸二酯类反应 方可得到烃化产物 若分子中同时存在有酚羟基和醇羟基 由于酚羟基易成钠盐而优先被烃化 38 六 药物合成理论 2 氮原子上的烃化氨基氮的亲核活性大于羟基氧 用硫酸二酯类更易烃化 若分子中有多个氮原子 通常可根据氮原子的碱性不同而进行选择性烃化 如在黄嘌呤分子内有三个可被烃化的氮原子 其中N7和N3的碱性强 在近中性条件下可被烃化 N1上的氢有一定的酸性 使N1中性条件下不易烃化 只能在碱性条件下被烃化 因此 控制反应液的pH可进行选择性烃化 分别得到利尿药咖啡因 Caffeine 和可可碱 Theobromine 39 六 药物合成理论 某些难以烃化的羟基 如与邻近羰基形成氢键的羟基 用芳磺酸酯在剧烈条件下可顺利烃化 如 40 ThankYou 41 41