药理学胰岛素和抗糖尿病药ppt课件

33胰岛素和抗糖尿病药Insulin AntidiabeticDrugs 1 本章内容 1 糖尿病 DiabetesMellitus 2 胰岛素 Insulin 3 口服降血糖药 OralHypoglycemicDrugs 3 1磺酰脲类 Sulfonylureas 3 2双胍类 Biguanides 3 3 葡萄糖苷酶抑制剂 glucosidaseinhibitors 3 4噻唑烷二酮类 thiazolidinediones 4 新型降血糖药 GLP 1类似物和DPP 4抑制剂 2 DiabetesMellitus 糖尿病 diabetesmellitus 由遗传 环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢性疾病 以慢性高血糖为特征 显著高血糖的症状 多尿 多饮 多食及体重减轻 3 DiabetesMellitus 1999年 WHO提出的新分型标准 临床阶段分型 正常血糖 正常糖耐量阶段高血糖阶段 糖耐量减退 IGT 及 或 糖耐量异常 IFG 糖尿病 4 DiabetesMellitus 5 DiabetesMellitus 以病因为依据 四型 Type1diabetesmellitus由于 细胞破坏 常导致胰岛素绝对缺乏 1 自身免疫性 免疫介导糖尿病 2 特发性糖尿病 原因未明确 Type2diabetesmellitus以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗 6 DiabetesMellitus 7 Type3diabetesmellitus1 胰岛 细胞功能基因异常2 胰岛素作用基因异常3 胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病4 药物和化学制剂诱导的糖尿病5 内分泌疾病6 感染7 非常见型免疫介导性糖尿病8 其他伴有糖尿病的遗传综合征 DiabetesMellitus Type4diabetesmellitus怀孕前并无糖尿病病史 妊娠时发现或者发生的糖尿病 怀孕前已有糖尿病史者 称为糖尿病合并妊娠 9 DiabetesMellitus 10 治疗糖尿病药物的分类 胰岛素口服降糖药 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列苯脲 格列喹酮 格列齐特 格列吡嗪 双胍类 苯乙福明 二甲双胍 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖胰岛素增敏剂 罗格列酮新型降血糖药 艾塞那肽 11 Insulin 胰岛A细胞分泌 胰高血糖素B细胞分泌 胰岛素D细胞分泌 生长抑素相互产生旁分泌调节 Insulin A链 21aa残基B链 30aa残基二硫键相连 12 Insulin 1 分泌 血糖浓度2 调节 糖 化学调节 激素调节 神经调节3 消除60 肝脏40 肾 Insulin treated60 肾40 肝脏 13 Insulin 生理及药理作用 1 代谢作用 糖代谢 促葡萄糖的转运 有氧氧化 无氧酵解 糖原合成 抑制糖原分解 异生 血糖 脂肪代谢 促合成 抑分解 游离脂肪酸 酮体 14 Insulin 生理及药理作用 1 代谢作用 蛋白质代谢 促氨基酸转运 蛋白质合成 抑制蛋白质分解 促K 内流 提高细胞内K 浓度 15 Insulin 生理及药理作用 2 促生长作用 结构似生长因子 对胎儿生长 组织修复或再生尤为重要 与其促进蛋白质 脂肪 核酸等合成有关 16 Insulin 作用机制 通过与细胞膜上的受体结合发挥作用 受体 两个a亚单位膜外含Insulin结合部位两个 亚单位跨膜蛋白有酪氨酸蛋白激酶TPK活性与受体的亲和力可受氢化可的松 生长激素等影响 17 Insulin 临床应用 1 糖尿病各型均有效 1型 饮食及口服药物不能控制的2型 重症 酮症酸中毒时 合并感染 应激时 全胰腺切除引起的继发性糖尿病 2 细胞内缺K GIP 防治心梗时心律失常 18 Insulin 不良反应 1 血糖过低严重可致低血糖昏迷 处置不当可致死 2 反应性高血糖3 过敏一般轻微 短暂 偶致过敏性休克 4 胰岛素耐受 抵抗性 急性 多见于应激时 抗胰岛素物质增加 慢性 体内生成胰岛素抗体 5 脂肪萎缩 注射部位 女 男 应用高纯度反应 19 Insulin 药物相互作用 增强其作用 保泰松 乙醇 抑制糖异生 拮抗其作用 噻嗪类 速尿 抑制胰岛素分泌 糖皮质激素 肾上腺素 受体激动药 升高血糖 20 Insulin SyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulin 21 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 磺酰脲类 一代 甲苯磺丁脲 tolbutamide D 860 甲糖宁 氯磺丙脲 chlorpropamide 二代 格列本脲 glibenclamide 优降糖 格列喹酮 gliqridone 糖适平 格列齐特 gliclazide 达美康 22 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 药理作用与机制 降血糖 对功能尚存者 促B细胞释放Insulin 增强其作用 降低代谢 增强靶细胞的敏感性 久用促生长抑素释放 使胰高血糖素 抗利尿 氯磺丙脲有此作用 可用于尿崩症 影响凝血功能 格列齐特 格列波脲 降低血小板粘附力 刺激纤溶酶原的合成 降低微血管对血管活性胺类的敏感性 预防 减少并发症 23 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 体内过程 口服吸收好 2 6h达峰浓度 血浆蛋白结合率高 格列美脲达99 5 肝代谢 肾排 除氯磺丙脲外 消除快 氯磺丙脲大部分原形肾排 易蓄积 24 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 临床应用 1 糖尿病 胰岛素功能未全丧失的轻 中度病人 2 尿崩症 氯磺丙脲 25 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 不良反应 胃肠 肝损伤 氯磺丙脲更易发生 应定期查肝功 低血糖 老年 肝肾功能不良者易发生 少数 过敏 共济失调 白细胞减少 血小板减少等 长效制剂 突发性严重低血糖 死亡 不可逆脑损伤 需反复注射葡萄糖解救 26 OralHypoglycemicDrugs sulfonylureas 相互作用 蛋白结合率高 故与Aspirin 磺胺 保泰松 青霉素 消炎痛 香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强 酶诱导剂 抑制剂也影响本类药作用 氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄 27 OralHypoglycemicDrugs biguanides 双胍类 二甲双胍 甲福明 降糖片 丁双胍 丁福明 苯乙双胍 苯乙福明 降糖灵 有些国家停用 28 OralHypoglycemicDrugs biguanides 药理作用 仅降糖尿病患者血糖 对正常人无影响 促组织摄取葡萄糖 增加无氧酵解 减少肠道葡萄糖吸收 减少肝内糖异生 增强胰岛素作用 拮抗胰高血糖素 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯 胆固醇 LDL VLDL 29 OralHypoglycemicDrugs biguanides 临床应用 用于轻 中度II型糖尿病 特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者 也可与胰岛素及 或磺酰脲类合用于中 重度病人 增强疗效 减少胰岛素用量 30 OralHypoglycemicDrugs biguanides 不良反应 一般 口臭 胃肠道反应发生率高 抑制VB12吸收 巨幼红细胞贫血 严重 乳酸性酸中毒 酮尿 禁用于 肝 肾功能不良 慢性心 肺功能不全 重度贫血 尿酮体阳性者 苯乙双胍控制使用 每日不超过75mg 31 OralHypoglycemicDrugs glucosidaseinhibitors 阿卡波糖 acarbose 伏格列波糖 voglibose 药理作用 在小肠竞争抑制 葡萄糖苷酶 延缓葡萄糖产生 血糖 临床应用 轻 中度2型病人 单用 餐后血糖值 波动 用胰岛素 磺酰脲治疗效果不佳时 可加用本药 32 OralHypoglycemicDrugs glucosidaseinhibitors 不良反应 产气 腹胀 嗳气 排气增加 慎用或禁用于 溃疡病 肠道炎症 孕妇 乳妇 本身不易引起低血糖 但与其他降糖药合用 协同降糖 低血糖 需补葡萄糖 33 OralHypoglycemicDrugs thiazolidinediones 胰岛素增敏剂 一类新型的治疗糖尿病的药物 罗格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pioglitazone 恩格列酮 englitazone 环格列酮 ciglitazone 34 OralHypoglycemicDrugs thiazolidinediones 1 降血糖改善胰岛素抵抗性 降低血糖 三酰甘油 提高肌肉 脂肪组织对胰岛素的敏感性 机制未明 可能是过氧化物增殖体活性 受体 PPAR 的激活剂 2 改善脂肪代谢紊乱纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常 降低血中游离脂肪酸 三酰甘油 提高HDL 用于他药疗效不佳的 型病人 尤胰岛素抵抗者 单用或与磺脲类或胰岛素合用 不良反应少 低血糖发生率低 35 GLP 1类似物 胰高血糖素样肽1 DPP 4抑制剂 二肽基肽酶4 36 GLP 1类似物 艾塞那肽利拉鲁肽DPP 4抑制剂 西他列汀沙格列汀 新型降糖药 37 肠促胰素效应 静脉血糖浓度 mg dL 时间 分钟 C肽 nmol L 200 100 0 01 60 120 180 01 60 120 180 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 时间 分钟 02 02 肠促胰素效应 口服葡萄糖静脉用葡萄糖 平均值 SE N 6 p 05 01 02 葡萄糖输注时间 NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 498 Copyright1986 TheEndocrineSociety 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较 38 2型糖尿病患者肠促素作用减弱 0 20 40 60 80 胰岛素 mU L 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 2型糖尿病患者 正常人 静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖 p 05comparedwithrespectivevalueafteroralload NauckMA etal Diabetologia 1986 29 46 52 ReprintedwithpermissionfromSpringer Verlag 1986 39 GLP 1及GIP为体内两种主要的肠促胰素 胰高血糖素样肽1 GLP 1 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位 胰腺 细胞和 细胞 胃肠道 中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 肠促胰素 40 GLP 1在人体中的作用 促进饱感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 减少餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 进食促进GLP 1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 41 GLP 1通过多种机制降低高血糖 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善 细胞功能 增加 细胞数量 增强其功能 促进胰岛新生 动物实验 此外 GLP 1还可减少食物摄入 降低体重 GLP 1的作用机制 42 胰高糖素样肽1 GLP 1 迅速被二肽基肽酶 4 DPP 4 灭活啮齿类动物中 皮下注射GLP 1后 GLP 1的血浆浓度迅速降低 肠促胰素 43 DPP4的作用机制 44 目前以GLP 1为主改善血糖控制的方法 模拟GLP 1作用的药物不被DPP 4降解的GLP 1衍生物GLP 1类似物 与白蛋白结合的GLP 1能模拟GLP 1的糖代谢调节作用的新的肽类艾塞那肽延长内源性GLP 1活性的药物DPP 4抑制剂 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 45 艾塞那肽不被DPP 4降解 46 DDP 4抑制剂 西他列汀 2006年10月FDA批准上市 西他列汀能够抑制DDP 4 提高血浆中GLP 1 轻度增加其含量 口服制剂 每日一次 给药方便 几乎不发生低血糖 不会引起体重增加 47 糖尿病的治疗原则 饮食控制 控制进食的总热量 适量的蛋白质 脂肪和碳水化和物运动疗法 适当的运动 控制体重药物疗法 遵医嘱教育 学习糖尿病相关的知识监测血糖水平 48 DiabetesMellitus 临床表现 1 代谢紊乱综合症 胰岛素 高血糖 多饮 多食 多尿 体重减轻 2 急性并发症 高渗性非酮症糖尿病昏迷 酮症酸中毒 49 DiabetesMellitus 临床表现 3 慢性并发症 1 糖尿病肾病 2 糖尿病视网膜病变 3 糖尿病性心脏病变 4 糖尿病性脑血管病变 5 糖尿病神经病变 6 眼的其他病变 7 糖尿病足 50 DiabetesMellitus 51 DiabetesMellitus 实验室检查 1 尿肾糖阈 血糖160 180mg dL2 血糖 判断糖尿病病情和疗效的主要指标3 口服葡萄糖耐量试验 OGTT 4 糖化血红蛋白A1 GHbA1 反映取血前8 12周的平均血糖状况 52 DiabetesMellitus 实验室检查 5 自身免疫反应的标志性抗体1 胰岛细胞抗体 ICA 2 胰岛素自身抗体 IAA 3 谷氨酸脱羧酶抗体 GAD Ab 6 血浆胰岛素和C肽测定血浆胰岛素 细胞分泌胰岛素功能的参考指标 血浆C肽测定 不受外源胰岛素影响 能较准确反映胰岛 细胞功能 53 糖尿病的诊断步骤 OGTT 口服葡萄糖耐量试验NGT 糖耐量正常IGT 糖耐量减低 54