生物学角度看肝癌治疗趋势ppt课件

从生物学角度看肝癌治疗趋势 西班牙Dali博物馆 1 从生物学角度看肝癌治疗趋势 病理学角度和生物学角度区别 从生物学角度看早诊早治 从生物学角度看综合治疗 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看个体化治疗 2 病理学基础 病理生物学基础 1900s建立在病理学基础的努力Eggel sclassification 1901 Virchow 1950s化疗 放疗 规则性切除1960s肝移植1970s早期诊断早期切除1980s局部治疗目标 消灭肿瘤1990s建立在病理 生物学基础分子生物学 系统生物学 Watson 目标 消灭 调变肿瘤 3 建立在病理学基础的治疗成效可喜但距治愈仍相去甚远复旦肝癌研究所住院病人1958 2006N 8303 4 机体 遗传 神经内分泌免疫代谢 癌细胞 微环境 环境理化生物等因素 病理学角度看肿瘤 生物学角度看病人 病理学角度主要看肿瘤生物学角度还要看整体 5 从病理学和生物学看肝癌的不同 病理学生物学诊断重点形态癌侵袭转移治疗目标消灭肿瘤 癌细胞改变侵袭性降低转移潜能应用手段手 放 化 局 介分子靶向 免疫基因 瘤苗 反义预后指标形态基因 蛋白谱相关生物学特性相关生物学特性评价指标肿瘤有效率CR PR总生存率 含带瘤 区别看肿瘤看病人 6 从生物学角度看肝癌治疗趋势 病理学角度和生物学角度区别 从生物学角度看早诊早治 从生物学角度看综合治疗 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看个体化治疗 7 5 y57 3 n 3191 5 y30 9 n 3478 早诊早切导致手术切除疗效的成倍提高复旦大学肝癌研究所 1958 2006 8 肝移植扩大了早治的受益面 SmallHCCwithcirrhosis5y 66 n 58 07Rossi5y 81 n 120 07VitaleDownstagebyablativether OLT5y 82 n 46 vs52 06BharatTACEpriorOLTnobenefiteitherearlyoradvanced06LesurtelOLT doxorubicinnosurvivalbenefit06Soderdahl 9 05Lencioni 187例小肝癌5年48 ChildA 单个5y 61 06Cabassa 59例 3 1cm 5年43 07Yan 266例5年43 05Hong单个小肝癌 肝功好 RF与切除相仿 07Zhang5年 RFA PEI49 RFA36 局部治疗也扩大了早治的受益面射频消融 10 小肝癌各种治疗的5年生存率已接近其高限 射频40 切除50 肝移植60 80 11 10cm 5y 21 5 10cm 5y 30 2 5cm 5y 56 2cm 5y 69 更早诊早治能否进一步提高疗效 复旦大学肝癌研究所n 7732 12 33 3 58 0 1958 731974 881989 2005 55 2 尽管小肝癌切除例数增加10 倍但近20年的5年生存率已不再提高 对亚临床复发的再切除 复旦大学肝癌研究所 1958 2005 n 2712 N 194 N 2515 13 早诊早治不能彻底解决问题小肝癌也可有很高的侵袭转移潜能 PGenesinvalueclassifiers有转移肝癌5cm0 2347大肝癌 5cm Ye etal NatMed2003 9 416 14 早诊早治 理论主要并非因恶性程度较低而是转移较少可能一网打尽问题切除多中心发生 转移移植免疫抑制下的转移局治残癌 转移趋势病理学角度 研究消灭肿瘤新法生物学角度 研究调变残癌措施 15 从生物学角度看肝癌治疗趋势 病理学角度和生物学角度区别 从生物学角度看早诊早治 从生物学角度看综合治疗 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看个体化治疗 16 不同地区不同外因不同病人不同遗传背景多基因参与 多阶段形成涉及多个环节 肝癌的复杂性 综合治疗是长远战略方向 17 既是局部病变 更是全身病变针对全身的综合治疗将被重视癌侵袭转移可变坏 也可变好针对改邪归正的综合治疗将被重视 从生物学角度看今后综合治疗的趋势 18 诸多因素可能影响癌生物学特性内源 神经 内分泌 免疫 代谢 微环境外源 各种治疗 如分化诱导中医中药 值得探索饮食 使残癌改邪归正 19 1998高转细胞系 高转细胞系 低转细胞系 更高肺转系 较高肺转系 淋巴结转移系 1995高转裸鼠模型 较高淋转系 较低淋转系 从建模型看癌侵袭转移潜能是可变的 组织块原位接种肺克隆体内纯化 体内外交替培养 肺逐级筛选 淋逐级筛选 1982裸鼠人肝癌模型 MHCC97单克隆培养 细胞悬液皮下接种 定向筛选 1 30 1 78 20 体外抑增殖 诱凋亡下调MMP2VEGF体内抑肿瘤960vs2072mm3延生存75vs52d P 0 01 逆转肿瘤引起的体重下降减少肺转移 降低MVD P 0 01 中药小复方 松友饮 使肝癌转移潜能下降 21 病理学角度综合治疗模式旧疗法的综合与序贯应用生物学角度综合治疗研究趋势生物治疗 常规疗法生物治疗剂的综合应用合并抗炎 抗HBV HCV治疗中医中药 综合治疗的不同模式 22 11 5 1958 73 n 59 1974 88 n 323 1989 2005 n 765 缩小后切除09 16 1 降期后切除综合和序贯应用不同疗法是病理学角度综合治疗的典型例子导致不能切除肝癌预后改善复旦肝癌所 1958 2005 n1147 0 17 3 23 合并应用干扰素a值得重视IFN PEI PEI5y 68 n 49 48 03ShiratoriIFN 内科消融 单纯消融4yrecurrent47 90 03LinIFN Fu iv有效03PattIFN Fu ia对门栓有效05Ota06Obi 生物治疗与常规疗法合用 24 发现干扰素抑血管防肝癌转移复发Hepatology2000 随机分组对照试验干扰素推迟复发提高肝癌切除后生存率JCancerResClinOncol2006 中位生存期干扰素组63 8月对照组38 8月 25 EffectofcytokinegenotypesonthehepatitisBvirus hepatocellularcarcinomaassociation Nietersetal Cancer2005 103 740 8细胞免疫反应的下降 由遗传调控 是乙肝患者发生肝癌的重要危险因素 Chronicstresspromotestumorgrowthandangiogenesisinamousemodelofovariancarcinoma Thakeretal NatMed2006 12 939影响神经 内分泌和免疫的慢性应激 可促进肿瘤生长和血管生成 重视全身的干预神经免疫内分泌代谢 26 癌周肝免疫相关标记 含17基因 也可预测转移 CancerCell2006 免疫的干预 27 Isinterleukin 6agender specificriskfactorforlivercancer Sander等Hepatology2007Weproposethatestrogen mediatedinhibitionofIL 6productionbyKCsreduceslivercancerriskinfemales andthesefindingsmaybeusedtopreventHCCinmales男性血清睾丸酮高为无血管侵犯早期肝癌预后差因素LinetalWorldJSurg2007 内分泌的干预 28 Isoleucine 异亮氨酸 anessentialaminoacid preventslivermetastasesofcoloncancerbyantiangiogenesis Murata等CancerRes2007 精氨酸 术后CO2 19 4mmol L者预后差CucchettietalAnnSurg2007 代谢的干预 29 重视抗炎 抗HBV HCV的治疗SerumHBeAgassociatedwithHighriskofrecurrenceinsmallHCC Dis Freesurvival JHepatol2007 Overallsurvival 微环境的干预 30 中医医药 创中国特色的重要源泉消灭肿瘤力量可能较弱 调变肿瘤可能有优势 可望带瘤生存 提高总生存率 31 IF16 9JClinInvest2007 117 2351IF15 5JClinOncol2000 18 3595JClinOncol2006 24 14151IF7 7CancerRes1994 54 448CancerRes2002 62 3920CancerRes2002 62 5204CancerRes2005 65 1035CancerRes2006 66 453CancerRes2007 67 1988CancerRes2007 67 3853IF6 3ClinCaRes2005 11 3475ClinCaRes2007 13 1269 IF5 4Carcinogenesis2006 27 475Carcinogenesis2006 27 2455IF4 6IntJCancer2002 102 250IntJCancer2005 116 799IF4 6Cancer2005 104 1322IF3 8BrJPharmacol2007 150 321IF3 6MolPharmacol2004 65 77IF2 3LifeSci2001 69 1485LifeSci2002 71 2267LifeSci2004 75 1579 近年在SCI杂志刊登的部分中药相关癌症研究 32 从生物学角度看肝癌治疗趋势 病理学角度和生物学角度区别 从生物学角度看早诊早治 从生物学角度看综合治疗 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看个体化治疗 33 传统疗法主要建立在病理学基础上 过去重视其疗效与副反应对其生物学效应知之甚少 34 以手术 化疗或放疗治疗癌症有时可能导致癌细胞的扩散 传统疗法很少知道可能还有反作用 35 Therapy inducedmalignantneoplasmsinNf1mutantmiceChaoetal CancerCell2005 8 337放疗 化疗均可诱导新的恶性肿瘤 TherapeuticimplicationsofintrinsicorinducedangiogenicgrowthfactorredundancyintumorsrevealedKerbeletal CancerCell2005 8 269抗血管生成治疗 通过乏氧 可能诱导更多血管生成因子 癌症疗法可治癌也可致癌或使恶性程度更高 36 MMP2p 0 01 对照组 姑息组 d49 姑息性切除促残癌侵袭转移 VEGFP 0 05 37 放疗对残癌转移潜能的双相作用近期抑制肺转移 远期促进肺转移 38 荧光定量PCR 放疗后残癌远期转移潜能增强与TMPRSS4上调有关 39 化疗的生物学效应 化疗增强转移潜能01DeLarco化疗耐药诱导上皮 间质转变增强转移潜能06Yang07Kajiyama磷酰胺预处理诱导转移化疗的反作用anoppositeeffectofchemotherapy08YamauchiCancerRes 40 抗癌药物的新思路 针对肿瘤干细胞 Sidepopulation SP purifiedfromHCCcellsharborscancerstemcell likepropertiesSPcellsweredetectedinPLC PRF 5 0 80 HepG2 0 Huh7 0 25 Huh6 0 SPcellsfeaturedbyHighproliferativepotentialAnti apoptoticpropertiesCellsneededfortumorformation 1x10 3 vs1X10 6 SPcellsderivedtumor bothSP nonSPcellsChibaetal Hepatology2006 41 TACE促肺转移05LiouTACE上调IGF 2与转移有关01SongTACE激活HBV复制04JangTACE用常规化疗量致肝损害07Lu TACE的生物学效应 42 从生物学角度看肝癌治疗趋势 病理学角度和生物学角度区别 从生物学角度看早诊早治 从生物学角度看综合治疗 从生物学角度看传统疗法从生物学角度看个体化治疗 43 个体化治疗的前提 摸清不同个体的生物学特性预后指标分子分型寻找关键的相关分子癌微环境 含血管内皮 机体 44 a b 血浆骨桥蛋白与无瘤生存率呈负相关如能找到合适的亚型 应可用于临床 Checkedbeforeoperation Checkedafteroperation 45 153个基因的预测模型可识别具转移倾向的肝癌患者 与美国国立癌症研究院合作 NatMed2003 IF 28 6 新的预测模型 153 56个基因 总体预测准确率71 需解决临床转化问题 建立肝癌转移分子分型 Tobepublished 46 个体化治疗的途径 微观 分子水平分子靶向治疗针对单一分子针对多靶点宏观 整体水平神经 内分泌 免疫 代谢中医 辨证论治思想 47 肝癌分子靶向治疗 针对EGFRErlotinibII期临床中等延长总生存率07ThomasCetuximabII期临床未见抗癌作用07Zhu针对VEGFPTK787增强肝动脉结扎疗效06YangBevacizumab gemcitabine oxaliplatinPhaseII advHCC n 30 median9 6m06Zhu针对RafkinaseSorafenibmodestefficacy06Abou AlfaSorafenibThe1steffectiveforadvHCC44 increaseoverallsurvival07Bruix Llovet 48 糖复合物值得重视 糖复合物与转移关系大作用广 黏附 增殖 迁移 分化 凋亡 信号癌进展 伴糖链改变 天线多 恶性高诊断用 AFPCEACA199PSAN聚糖谱 辅助AFP诊断Hepatology07针对 糖 进行干预 值得重视 49 绿脓杆菌制剂针对甘露糖表达肿瘤诱导凋亡抑肿瘤生长与肺转移 50 Antiangiogenictherapy auniversalchemosensitizationstrategyforcancer KerbelRS Science2006 312 1171 1175抗血管生成剂不仅本身可供癌症治疗之用 而且还可能是化疗的增敏剂 从生物学角度看肝癌治疗趋势注意对任何治疗都要一分为二 51 NatureMed2003 胶原侵袭试验 细胞团呈球状 缺氧呈分支状 HGF呈更多分支 缺氧 HGF分支明显增多 抑血管生成 抑癌 促转移 52 术后合并化疗与生物治疗区别 结肠癌术后辅助治疗RCT的10年随访Smithetal JNCI2004 96 1128 化疗 MeCCNU VCR 5Fu 5年DFS和总生存率均较好 但10年时这些好处均消失卡介苗 BCG 5年总生存率较好 但DFS不如化疗 10年总生存率也较好 随着年龄增长 乳癌合并化疗的好处降低单纯手术比合并化疗好Fisheretal JNCI2004 96 1823 生物治疗未必比化疗差 53 21世纪攻克肝癌困难 但可能 建在悬崖上的悬空寺已历时1500年 54