晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展.ppt

晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展,军事医学科学院307医院全军肿瘤中心肺癌科刘晓晴,RandomisedtrialsinNSCLC:newagents+platinum,1.00.80.60.40.20,051015202530,Months,Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxel,Survivaldistributionfunction,中位生存8-9月,SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:928,一线化疗疗效进入平台期,迫切需要一种效/副比理想的新型药物,靶向治疗(TargetedTherapy;NovelAgent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxicdrugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs),已进入临床的分子靶向药物,EGFR-TKI(Gefitinib;Erlotinib)易瑞沙特罗凯EGFR的单抗-西妥昔单抗（Cetuximab）VEGF的单抗-贝伐单抗（Avastin）CD20的单抗-美罗华HER-2的单抗-赫赛汀其他-格列卫,索拉非尼,舒尼替尼,Valcade,Dasatinib,Zactima,ect,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗联合方式:同步联合化疗序贯或间歇联合化疗维持治疗联合药物:化疗与EGFR-TKI化疗联合VEGF单抗化疗联合EGFR单抗化疗联合多靶点药物化疗联合其他靶向药物维持治疗,(INTACT1,INTACT2;TALENT,TRIBUTE),(一)化疗联合EGFR-TKI一线治疗NSCLC,结论:EGFR-TKI和化疗联合并不增加化疗的疗效.,化疗与EGFR-TKI联合不能增效的可能原因,EGFR-TKI将癌细胞同步化于G0-G1期,此阶段癌细胞对化疗不敏感EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用,两者序贯可能发挥疗效叠加作用先化疗，诱导细胞在M期停滞和凋亡再使用EGFR-TKIs，进一步增强该效应,按中心、分期、病理类型、吸烟否分层,治疗,疗后,筛选,吉西他滨1250mg/m2(d1,8);顺铂75mg/m2OR卡铂5AUC(d1);Tarceva150mg/day(d1527),主要终点:无进展率(CR+PR+SD8周),MO18633,次要终点:RR+duration;TTP;PFS;OS;安全性,FAST-ACT：化疗序贯厄洛替尼一线治疗B/期NSCLC患者的随机、双盲期研究,HR0.57(95%CI0.38;0.84),P=0.005,结论：化疗和间歇厄洛替尼序贯一线治疗晚期NSCLC应进一步研究,FAST-ACT：化疗序贯厄洛替尼一线治疗B/期NSCLC患者的随机、双盲期研究,CALGB30406：厄洛替尼化疗一线治疗,从不/曾轻度吸烟,肺腺癌患者,*从不吸烟：总数100支*曾轻度吸烟：10包/年，且停止吸烟1年以上厄洛替尼150mg/day；紫杉醇200mg/m2；卡铂AUCx6,PI:ProfPJanne,正进行，期随机研究主要终点：TTP次要终点：RR及TTP与EGFR和K-ras突变的关系,(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC,抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善，使更利于药物的传送,从而减少化疗耐药，因此可能使生存时间延长,(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC,针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)是第一个被证实联合化疗在NSCLC中具有生存优势的靶向药物,SandlerA,NEJM2006,RANDOMISE,Paclitaxel200mg/m2CarboplatinAUC=6q3weeksx6cycles,PCx6cycles+Avastin15mg/kgq3wkstoPD,AvastininNSCLC:ECOG4599studydesign,Eligibilitynon-squamousnohaemoptysisnoCNSmetastasesStratificationvariablesRTvsnoRTstageIIIBorIVvsrecurrentwtloss5%vs5%measurablevsnon-measurable,1.00.80.60.40.20,Avastin+CPCP,061218243036,Months,Probability,Medians:10.2,12.5,52%22%44%17%,12mo.,24mo.,HR:0.77(0.65,0.93)p=0.007,Avastinsignificantlyimprovesoverallsurvival:E4599,SandlerA,NEJM2006,首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过12个月的III期研究,Gemcitabine-cisplatin+/-AvastininNSCLC:aphaseIIItrial,Two-stagedesignInitially,210patientswererandomisedtooneofthethreearms(1:1:1)followingassessment,1:1randomisationcontinuestotheCG-aloneplusoneCG+AvastinarmnocrossoverallowedCisplatin80mg/m2i.v.every3weeks;gemcitabine1,250mg/m2days1and8every3weeksPrimaryendpoint:overallsurvivalSecondaryendpointsincludeprogression-freesurvivalandresponserate,Previouslyuntreated,stageIIIb,IVorrecurrentNSCLC(n=830),PD,PD,CGalone6,Avastin7.5mg/kgevery3weeks+CG6,Avastin15mg/kgevery3weeks+CG6,以Avastin为基础的治疗方案（E4599）是第一个可以延长患者中位生存期的治疗方案，超过了既往一年生存率。在美国Avastin已经改变了肺癌一线治疗的策略。(NCCN指南)AVAIL是以顺铂为基础的两药联合化疗Avastin，如果患者总生存获益，该研究结果有望使Avastin成为EU的标准方案。,(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC结论,西妥昔单抗(C225)是一个独特的EGFR单克隆抗体抑制肿瘤细胞增殖,血管生成和转移,促进肿瘤细胞凋亡诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)，发挥免疫学抗肿瘤作用基础研究显示，C225和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物具有协同抗肿瘤效应不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和安全性,(三)化疗联合EGFR单抗一线治疗NSCLC,C225联合DDP/NVB与单用DDP/NVB治疗EGFR表达阳性的晚期NSCLC一线治疗的随机期研究,结论:与单化组相比，加用C225提高了NSCLC一线治疗的疗效，且联合组耐受性良好。,FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,n=557,n=568,FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,FLEX(EMR62202-046)一线治疗b/期NSCLC的随机、期研究,结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长,Sorafenib,是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物作用靶点：Raf激酶、VEGF-1、VEGF-2、VEGR-3PDGFR-、KIT、FLT-3和RET通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抗肿瘤30多个国家批准用于肝癌60多个国家批准用于晚期肾癌单药或与化疗联合治疗其它肿瘤的临床正进行,(四)化疗联合多靶点药物一线治疗NSCLC,920余例初治NSCLC,TC+安慰剂(6个周期),索拉非尼,北美、南美、欧洲、亚洲太平洋地区140多个临床研究结构,ESCAPE研究：Sorafenib联合化疗一线治疗NSCLC的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照期研究,TC+索拉非尼(6个周期),安慰剂,随机,病情进展或毒性不可耐受,主要终点：总生存次要终点：PFS、RR、生活质量和安全性,2008年2月18日提前终止由于中期分析显示治疗组无生存优势且鳞癌患者中，治疗组死亡率高第二个期临床(Gem+Cis+Nexavar对比Gem+Cis)正在欧洲进行，结果拭目以待,比较凡德他尼单药或联合PC或PC联合安慰剂一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的期多中心试验,选择性抑制VEGFR、EGFR和RET受体酪氨酸激酶的活性,(四)化疗联合多靶点药物一线治疗NSCLC,凡德他尼,探究性亚组分析：,不良反应分析：,比较凡德他尼单药或联合PC或PC联合安慰剂一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的期多中心试验,TOLL样受体9（TLR9）激动剂激活免疫系统，使产生正常免疫反应通过抑制TLR9通路达到治疗肿瘤目的,期随机试验C017研究,(五)化疗联合其他靶向药物一线治疗NSCLC,PF-676:,A8501001研究-2008年ASCO中期分析(2005.122007.4),由于PF-676的应用，65%患者出现注射部位反应，50%有流感样症状,鉴于疗效相同、毒性增加，试验结束了PF-676的维持应用，但仍在随访,鉴于疗效相同、毒性增加，DSMC建议停用PF-676维持，但随访继续,由于PF-676的应用，62%患者出现注射部位轻中度反应，37%流感样症状,A8501002研究-2008年ASCO中期分析(2005.112006.12),T:200mg/m2C:AUC=6I:10or20mg/kg,2008年ASCO，MD.Anderson癌症中心Karp,仅38进展，所以未观察到OS，但PFS在TCI组似乎更好，HR=1.18建议扩大临床进一步研究，尤其是在效果更好的鳞癌患者中,(五)化疗联合其他靶向药物一线治疗NSCLC,抗胰岛素生长因子受体1（IGF-IR）的单克隆抗体CP-751,(六)一线化疗后分子靶向药物作为维持治疗,对于NSCLC对象：一线化疗4-6个周期后达到疾病控制（CR+PR+SD）的患者性质：抗肿瘤治疗目的：巩固疗效，延长无进展时间,靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择单药用于2-3线有效耐受性好使用方便与细胞毒药物不同的作用机制,NSCLC初治IIIb/IV期PS0-1,随机,标准两药联合化疗3-6周期观察直到进展进展后治疗不限,标准两药联合化疗3周期而后吉非替尼治疗直至进展进展后治疗不限,主要终点:总生存2003年2月至2005年5月已入组约600例患者随访期：计划2年2008ASCO报告初步结果,WJTOG0203研究（日本）-1stlinemaintenance,一线含铂两药化疗后,吉非替尼维持治疗可使腺癌患者生存进一步提高.,主要终点:总生存预计入组400例2004年启动，预计2009年完成,EORTC08021研究（欧洲）-1stlinemaintenance,CRPRSD,NSCLC患者IIIB或IV期EGFR阳性含铂两药方案一线2-6周期后未用过TKI治疗,1:1,www.eortc.org,中国患者的回顾性对照研究：研究设计,入组条件年龄18岁书面知情同意组织学/细胞学证实NSCLCIIIb或IV期均接受过化疗距离上次化疗21天以上,末次化疗是否复发N=173,维持治疗组N=62,复发治疗组N=111,吉非替尼250mg/d直至出现:不能耐受的毒性疾病进展死亡,AII037,CCO2006ACOS/CSCO年会专刊,选择2002.10-2006.4间协和医院的患者进行回顾性研究,维持/复治总体疗效,作者结论：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期,AII037,CCO2006ACOS/CSCO年会专刊,INFORMIressainNSCLCFORMaintenance易瑞沙(吉非替尼)用于晚期NSCLC维持治疗随机双盲对照研究,研究PI：张力教授研究者会议:2008.08.17.广州,SATURN:SequentialTarcevainunresectableNSCLC,TITANoroffstudy,(n850),ChemotherapynavestageIIIb/IVNSCLCPlannedn=1700,Non-PD,1:1,4cyclesoffirst-linestandardplatinum-baseddoublet,PD,Tumoursamples(mandatory),StratifybyEGFRproteinexpression(IHC)results,Primaryendpoint=PFS:allpatients(25%PFS);HER1/EGFRIHC+vetumours(30%PFS),靶向药物联合化疗作为一线治疗(小结),EGFR-TKI与化疗同步联合不能改善总生存期，但在特定的亚组患者（不吸烟）可以提高生存获益。(INTACT1,INTACT2,TALENT,TRIBUTE)抗VEGF单抗联合化疗一线治疗NSCLC优于单纯化疗。(E4599,AVAiL)抗EGFR单抗联合化疗一线治疗NSCLC优于单纯化疗。(FLEX)化疗联合其他靶向药物一线治疗NSCLC还需更多证据(ESCAPE,CP-751,PF-676,ZACTIMA,ect)EGFR-TKI一线后维持治疗在腺癌患者中生存获益。（WJTOG0203）,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗,单靶点药物疗效有限作用机制不同或靶点不同的药物联合通过多个信号传导通路的阻断，效果可能叠加,多个靶向药物联合一线治疗NSCLC,2008年ASCO年会，Boogaart等,期，06.1007.3,主要终点：6周NPR次要终点：ORR，TPP和OS并在治疗期间动态观察分子影像（18FDG-PET,H215O-PET和DCE-MRI）,中位随访15.2月,结论：可以对一线非鳞癌NSCLC进行更深入期临床观察,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗,分子靶向药物与放疗联合一线治疗NSCLC,放疗是不可手术或局部晚期NSCLC患者的标准治疗，但部分患者容易复发临床前研究显示，C225通过对EGFR信号通路的抑制，能够发挥放疗增敏作用,C225联合放化疗治疗不可手术的A/B期NSCLC患者的期研究结果（RTOG0324）,C225400mg/m21/wkW1250mg/m21/wkW2-17；第2周CRT：63Gy/35f，卡铂AUC=2/W，紫杉醇45mg/m2/W，6次后改为卡铂AUC=6，紫杉醇200mg/m22周期（第12-17周）,ORR62%，MST22.7个月，2年OS49.3%；此项研究无论在中位生存时间还是生存率方面都超过了以往任一项RTOG研究,2008年ASCO，Blumenschein等,分子靶向药物与放疗联合一线治疗NSCLC,放疗联合厄洛替尼治疗不可手术或无法耐受化疗NSCLC患者的多中心、随机、开放期研究,主要终点：3-4级不良反应次要终点：PFS、TTF、OS、RR,结论：厄洛替尼联合胸部3DRT没有增加放疗野皮肤毒性，耐受性良好,2008年ASCO，Martinez等,分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用,靶向药物联合化疗作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗,一线EGFR-TKI靶向治疗的决策思考,在哪些患者中更有效?临床(女性腺癌BAC不吸烟)生物学(EGFR表达,突变,拷贝)哪些患者更需要低毒?老年尤其是高龄患者，靶向治疗是一个选择，疗效与化疗相当，安全性更佳PS2：能够耐受靶向治疗，疗效与化疗接近PS3-4:一线优选靶向治疗,2008年ASCO年会EGFR-TKIs单药一线治疗晚期/不可手术NSCLC,多因素分析示，PFS与无KRAS突变、非粘液性支气管肺泡癌相关；OS与PS2、无KRAS突变、EGFR多倍体/扩增或突变、皮疹相关。,Stratifiedby:centre;diseasestage;PS;intenttousepalliativeradiotherapyPrimaryendpoint=1-yearsurvivalrateStatus:ongoingplannedn=664,MO17591(phaseIII)*Treatmentbeyondprogressionispermitted,Previouslyuntreated,stageIIIb/IVNSCLC,unsuitableforchemotherapy,Upto24months*,Tarceva150mg/day,Placebo,Upto24months*,1,TOPICAL:first-lineTarcevainpatientsunsuitableforchemotherapy,2,PI:DrSiowMingLee(UK),Tarcevaasasingleagentorintercalatedwithchemotherapy,Primaryendpoint=PFSat6monthsStratifiedby:numberofpositiveHER1/EGFRtests(1/2);smokingstatus(current/former/never);PS(0/1,2);stage(IIIb/IV)Status:ongoingplannedn=140,Tarceva+carboplatin+paclitaxel,Tarceva,Chemotherapy-navestageIIIb/IVNSCLCPS02EGFRIHC+veorFISH+ve,Tarceva150mg/day,PD,PD,PI:KarenKellyMD,OSI-774-203(phaseII):Tarceva150mg/dayd215,carboplatin+paclitaxeld1q21days,fourcycles,Tarcevaversusvinorelbineinelderlypatients,Primaryendpoint=RRandDCRSecondaryendpoints:toxicity;QOL(FACT-LandLCS);OS;PFSStatus:plannedtostartJune2006,Tarceva,PreviouslyuntreatedadvancedNSCLC,age70years(n=106),Vinorelbine,PhaseIIstudy(Taiwan):Tarceva150mg/day;Vinorelbine60mg/m2(d1and8,every3weeks),FIELT:First-lineTarcevainpatientswithEGFRmutations,Previouslyuntreated,stageIIIB/IVNSCLCEGFRmutation(FFT),Toprogressionortoxicity,Primaryendpoint=PFSat3monthsSecondaryendpoints=qualityoflife(FACT-L);valueofPETscanasanearlypredictorofresponseandclinicalbenefitStatus:ongoingplannedn=50,PI:ProfJdeGreve(Belgium),Tarceva150mg/day,MO19183(phaseII),Tarcevainwomenwithpreviouslyuntreatedlungadenocarcinoma,PreviouslyuntreatedwomenwithstageIIIb/IVadenocarcinoma(non/former-smokers),Toprogressionortoxicity,Primaryendpoint=responserateinpatientswithEGFRmutationsversusEGFRWTEGFRandK-rassequencingtobeperformedonallpatientsStatus:complete(n=75),Tarceva,PI:ProfessorPJnne,PhaseIItrial:Tarceva150mg/day(continuous),分子靶向药物单用作为一线治疗(小结),EGFRTKI一线治疗晚期NSCLC有效安全(期临床试验)EGFR突变、FISH阳性和不吸烟患者可从EGFR-TKI一线治疗中获得更大的生存受益一线EGFR-TKI适用人群老年PS差BACEGFR突变不愿接受化疗不能耐受化疗不吸烟,对从未吸烟以及具有活化EGFR突变或基因扩增的晚期或转移性NSCLC患者一线采用厄洛替尼（联合或不联合化疗）治疗。,晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展-结语,分子靶向药物与化疗联合作为一线治疗已成为目前和未来研究的热点和趋势，在阳性结果给了我们更多希望的同时，阴性结果则让我们更理性和科学，而困惑和难以解释的结果对我们才是最大的挑战。阳性亦好，阴性也罢，均不能一概而论，也许这才是靶向药物治疗的真谛。只有确实发现这些靶向药物作用的目标人群，结果才有真正的意义和价值。我们相信，随着临床医生对分子靶向药物实践和认识的提高，以及试验性临床研究结果的出现，在更加理性科学的基础上，分子靶向药物在NSCLC一线治疗中的作用将发挥得更高效、更广泛。我们期待一线治疗的平台期即将告别过去，走向未来。,谢谢!,