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2019/12/4,1,人 类 展 望 The Human Perspective,自由基引起的衰老 Free Radical as a cause of aging,2019/12/4,2,主要内容,A，提出衰老这一现象产生的机制。 B，提出自由基的概念。 C，自由基引起衰老。 D，SOD的重要性。 E，HARMON的预言。 F，提出抗氧化剂破坏自由基。,2019/12/4,3,一、人类与猩猩的寿命对比,人类寿命最长可以达到100年，而猩猩的却只有人类的一半。衰老是由逐渐积累的伤害作用于身体组织而引起的，变化首先发生在DNA方面,即: DNA改变错误的遗传信息细胞衰老,2019/12/4,4,举例：,一项新的研究表明：毛发变白、骨质变脆和丧失生育能力是DNA过度损坏的变异鼠衰老的典型症状。这一发现强有力的支持了一个观点，即由高反应活性的“自由基”分子引起的DNA的氧化破坏能够加速衰老过程。荷兰的科学家们研究了一只携带变异基因XPD的小鼠，这种XPD变异基因会造成一种罕见的人体紊乱，它在启动转录（从DNA上拷贝遗传信息，用来构建蛋白质）和修复破损DNA的过程中是必不可少的。,2019/12/4,5,举例：,所研究的小鼠开始的时候能够正常的发育，但是到成年期的时候开始出现快速衰老。另外一只带有进一步阻碍DNA修复的变异基因的小鼠衰老得更快。研究者们认为：受损伤的DNA使转录过程不能正常进行，从而使关键的基因钝化，最终导致了细胞的衰老死亡。,2019/12/4,6,二、自由基,自由基（Free radical）是指含有孤立的不成对价电子的原子或原子基团。在机体内，当共价键断裂时，如果共用电子对均匀地分居在两个原子或两个原子基团上，就会产生含奇数个电子的离子。 H2O OH- + H+ 自由基具有反应活性，经化学变化可以转变为各类分子,如蛋白质、核酸、脂等 由此可以看到太阳光对皮肤的伤害是很大的。,2019/12/4,7,三、SOD(Super Oxide Dismulase),1956年，Denham Harman提出自由基会引发组织伤害并造成细胞衰老，但这一提议并未引起广泛关注。 1969年，Joe McCord和Irwin Fridovich发现了SOD，一种可以破坏超氧化基O2-的酶,即： O2- + O2- + 2H+ H2O2 + O2 反应以SOD为催化剂，生成的H2O2可以用作消毒剂、漂白剂，可以被接触酵素酶、谷胱甘肽过氧化物酶分解。,2019/12/4,8,三、SOD(Super Oxide Dismulase),SOD(Super Oxide Dismulase)是生物体内催化氧自由基发生歧化反应的重要酶，又名超氧化物歧化酶。氧自由基是生物体加速衰老、产生各种疾病的根源。 SOD能够清除氧自由基对人体的毒害，是机体内氧自由基的头号杀手，是国际上公认的氧自由基专一清除剂。在SOD高效催化作用下，自由基被歧化为双氧水和氧，在联合清除剂（SOD-CCP）的协调作用下，又使之生成水和新生态的氧，从而彻底清除体内过剩的氧自由基。,2019/12/4,9,四、超氧化基(superoxide),超氧化基形成于细胞内，当进行正常的新陈代谢氧化还原时，SOD可以存在于多种组织的细胞内（从细菌到人）。 动物有三种SOD存在形式。（细胞溶胶，线粒体，细胞外形式） SOD的重要性。,2019/12/4,10,五、Harmon的预言,动物的新陈代谢比率比较低，需要的O2少，产生的自由基少。 举例子。,2019/12/4,11,六、抗氧化剂(antioxidants),抗氧化剂（如glutathione、Vitamins E/C 、 -胡萝卜素）可能会破坏自由 基。但从对老鼠、兔子的实验中并未得到其延缓衰老、延长寿命的证据。 VE可以预防心血管疾病、心脏病等。,2019/12/4,12,六、抗氧化剂,维生素C、维生素E和-胡萝卜素都有阻抑自由基活动、保护人体细胞的作用，但它们的功效各有不同： 维生素C是水溶性维生素，能在细胞内部的血液里和液体里循环流动； 维生素E是脂溶性的，能保护人体内不饱和脂肪酸（具有保护内脏的功能）免受自由基的破坏； -胡萝卜素则监管低氧部位，如肌肉里的微细血管等，因此对于眼球、肺等微细血管较多的部位最具保护功效。,2019/12/4,13,六、抗氧化剂,每一种抗氧化剂发挥最佳功效的部位不同，三种一起补充，才能起到全面保护身体的作用。 另一种复合物PBN在啮齿目做实验可以预防与年龄有关的记忆缺失，但对人类施用能否安全，仍是个未知数。,2019/12/4,14,资料：人体衰老都是“氧自由基”惹的祸,美国哈佛医学院基因诊断室Wu Bolin在人体革命一书中提出，按人体生长规律和基因特点推测，人类的潜在寿命可达167岁。然而很少有人能活到这个自然寿限，人们总是因各种疾病而早亡，特别是伴随年龄增长而出现的疾病，如高血脂症、高血压、冠心病、中风、关节炎、白内障、癌症等，往往伴随人生十几年甚至几十年，使人们的生活质量大打折扣，由此带来的医疗费用更是不堪重负。,2019/12/4,15,什么原因让人类出现“未老先衰”的现象呢？,生命科学家们深入到细胞分子层面分析发现，人体的衰老与铁生锈的过程相似，是被氧化的结果。人体的代谢过程产生一种称为“自由基”的活跃分子，这是发生衰老及与衰老有关的退行性疾病的主要原因。它是一种衰老因子，作用于皮肤引起“锈斑”，作用于内脏器官形成“体锈”。,2019/12/4,16,什么原因让人类出现“未老先衰”的现象呢？,在正常生理条件下，人体能清除多余的自由基，但年龄增长、生活压力、精神紧张、吸烟喝酒、空气污染、电磁辐射、忧郁、失眠等原因能引发代谢紊乱，导致体内氧自由基过剩，多余的自由基不断攻击细胞内的遗传物质DNA，使DNA所受到的氧化性损伤越来越重。,2019/12/4,17,人体内自由基过剩、抗氧化能力不足时会出现如下病症：皱纹、色斑、皮肤松驰、眼袋、肤色晦暗、失眠、疲劳、头晕心慌、便秘、血脂血糖升高、关节炎、感冒、中风、老年痴呆症、内分泌失调、视力退化、性功能下降、更年期提前、免疫力低下、癌症等。70%以上的内源性疾病与自由基息息相关。,什么原因让人类出现“未老先衰”的现象呢？,2019/12/4,18,什么原因让人类出现“未老先衰”的现象呢？,人们每天都遭到自由基成千上万次的攻击。因此，科学家自五十年代以来一直致力于在人体内构筑一道抗自由基氧化、抗衰老的防线。其实，食物和植物中大量存在的天然物质，特别是松树提取精华前花青素，可以有效消灭人体内的氧自由基，具有调节血脂、延缓机体老化、养颜益寿的作用。,2019/12/4,19,自由基对生命大分子的损害,自由基具有高度的活泼性和极强的氧化反应能力，能通过体内大分子物质产生过氧化变性，交联或氧化作用来攻击所遇到的任何分子，使机体断裂，从而引起细胞结构和功能的破坏，导致机体组织损害和器官退行性变化。,2019/12/4,20,自由基作用于核酸类、核糖类的物质会引起一系列的化学变化，如氨基或羟基的脱除、碱基与核糖连接键的断裂氧化和磷酸酯键的断裂等。 研究表明：在体内以水分为介质环境中通过电离辐射诱导自由基，大剂量辐射可直接使DNA断裂，小剂量辐射可使DNA主链断裂。,自由基对生命大分子的损害,2019/12/4,21,自由基可直接作用于蛋白质，也可通过脂类过氧化产物间接与蛋白质产生破坏作用。,自由基对蛋白质的损害,2019/12/4,22,自由基通过氧化性降解使多糖断裂，如可以影响脑脊液中的多糖，从而影响大脑的正常功能。自由基使核糖、脱氧核糖形成脱氢自由基，导致DNA主链断裂或碱基破坏，还可使细胞膜寡糖链中糖分子羟基氧化生成不饱和的羰基或聚合成双聚物，从而破坏细胞 膜上的多糖结构，影响细胞免疫功能的发挥。,自由基对糖类的损害,2019/12/4,23,脂质中的多不饱和脂肪酸由于含有多个双键而化学性质活泼，最易受自由基的破坏发生氧化反应。磷脂是构成生物膜的重要部分，因富含多不饱和的脂肪酸故极易受自由基所破坏。这将严重影响膜的各种生理功能，自由基对生物膜组织的破坏很严重，会引起细胞功能的极大紊乱。,自由基对脂质的损害,2019/12/4,24,自由基与疾病,英国Harman于1956年率先提出自由基与机体衰老和疾病有关，接着在1957年发表了第一篇研究报告，阐述用含0.51自由基清除剂的的饲料喂养小鼠可延长寿命。由于自由基学说能比较清楚地解释机体衰老过程中出现的种种症状，如老年斑、皱纹及免疫力下降等，因此倍受关注并被人们普遍接受。自由基衰老理论的中心内容认为：衰老来自机体正常代谢过程中产生自由基随机破坏性的作用结果。,2019/12/4,25,(一)自由基与衰老,从古至今，依据对衰老机理的不同理解，人们提出的各种各样的衰老学说多达300余种。自由基学说就是其中之一，反映了衰老本质的部分机理。 由自由基引起机体衰老的主要机制可以概括为以下三个方面：,2019/12/4,26,自由基作用于脂质过氧化反应，氧化产物丙二醛等会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，这是衰老的一个基本因素。脂褐素(Lipofuscin)不溶于水故不易被排除，这样就在细胞内大量堆积，若在皮肤细胞的堆积会形成老年斑，这是老年衰老的一种外表象征，而皮肤细胞的堆积，则会出现记忆减退或智力障碍，甚至出现老年痴呆症。,1、生命大分子的交联聚合和脂褐素的累积,2019/12/4,27,1、生命大分子的交联聚合和脂褐素的累积,胶原蛋白的交联聚合会使胶原蛋白溶解性下降、弹性降低及水合能力减退，导致老年皮肤失去张力而皱纹增多以及老年骨质再生能力减弱等。脂质的过氧化导致眼球晶状体出现视网膜模糊等病变，诱发出现老年性视力障碍，如眼花、白内障等。 自由基的破坏引起皮肤衰老、出现皱纹，脂褐素的堆积使皮肤细胞免疫力的下降，导致皮肤肿瘤易感性增强。,2019/12/4,28,器官组织细胞的破坏与减少，是机体衰老的症状之一。例如神经元细胞数量的明显减少，是引起老年人感觉与记忆力下降、动作迟钝及智力障碍的又一重要原因。器官组织细胞破坏或减少主要是由于基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误以及酶活性的降低。这些的积累造成了器官组织细胞的老化与死亡。生物膜上的不饱和脂肪酸极易受自由基的侵袭发生过氧化反应，氧化作用对衰老有重要的影响，自由基正是通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程。,、器官组织细胞的破坏与减少,2019/12/4,29,自由基作用于免疫系统，或作用于淋巴细胞使其受损，引起老年人细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降出现自身免疫性疾病。 所谓自身免疫性疾病，就是免疫系统不仅攻击病原体和异常细胞，同时也侵犯了自身正常的健康组织，将自身组织当作外来异物来攻击。如弥散性硬皮病、系统性硬结、溃疡性结肠炎、成胶质病变和Crohnn氏病(局部性回肠炎)之类的自身免疫性疾病，往往伴有较多的染色体断裂。研究表明，自身免疫病的病变过程与自由基有很大的关系。,3、免疫功能的降低,2019/12/4,30,长期以来人们一直致力于对癌变原因不同角度的探索。在揭示了具有高度活泼性的自由基能引起癌变之后，人们把这些性质与癌变的快速生长联系起来，研究癌变过程中自由基的参与问题。目前的看法是，不少致癌物须在体内经过代谢活化形成自由基并攻击DNA后才能致癌，而许多抗癌剂也是通过自由基形成去杀死癌细胞。,(二)自由基与癌症,2019/12/4,31,(二)自由基与癌症,一个正常细胞发生癌变必须经历诱发和促进两个阶段，这就是两步致癌学说。自然界中的促诱剂种类繁多，巴豆脂、巴豆油、香烟烟雾凝聚物、未燃烧烟草提取物、十二烷基磺酸钠及吐温60之类表面活性剂、脂肪酸甲酯、酚类和直链烷烃类等。,2019/12/4,32,诱发阶段与自由基关系密切。自由基作用于脂质产生的过氧化产物既能致癌又能致突变，致癌和致突变在分子水平上的机理是相同的。 促癌阶段也与自由基有关，促癌能力与其产生自由基的能力相平行。在化疗过程中，由于药物的毒性导致细胞内产生大量的自由基，往往会引起骨髓损伤、白血球减少，致使化疗减慢、药量减少或被迫停止化疗。若使用自由基清除剂，就可以防止骨髓进一步受氧自由基的破坏，加速骨髓和白血球量的恢复，有利于化疗的继续。,(二)自由基与癌症,2019/12/4,33,(三)自由基与肺气肿,肺气肿的特点是细支气管和肺泡管被破坏，肺泡间隔面积缩小以及血液与肺之间气体交换量减少等，这些病变起因于肺巨噬细胞受到自由基侵袭，释放了蛋白水解酶类(如弹性蛋白酶)而导致对肺组织的损伤破坏。 吸烟很容易引起肺气肿，原因在于香烟烟雾诱导肺部巨噬细胞的集聚与激活，吸烟者肺支气管肺泡洗出液中的嗜中性白细胞内水解蛋白酶活性高于不吸烟者，洗出液中白血球产生的O2含量也远高于不吸烟者。,2019/12/4,34,(四)自由基与缺血后重灌流损伤,缺血所引的组织损伤是致死性疾病的主要原因，但有许多证据说明仅仅缺血还不足以导致组织损伤，如在缺血一段时间后又突然恢复供血(即重灌流)时才出现损伤。缺血组织重灌流时造成的微血管和实质器官的损伤主要是由活性氧自由基引起的，这已在对多种器官的实验中得到了证明，如创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤和血栓等血液循环障碍时，都会出现缺血后重灌流损伤。,2019/12/4,35,(四)自由基与缺血后重灌流损伤,在缺血组织中具有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生了障碍，从而加剧了自由基对缺血后重灌流组织的损伤。使用葡萄籽提取物的自由基清除剂对缺血再灌流组织损伤有保护作用。,
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