乳腺癌新辅助化疗共识与进展.ppt

乳腺癌新辅助化疗共识与进展,新辅助化疗的意义 pCR作为预后替代的研究终点 新辅助化疗优选人群及优化方案 新辅助化疗的发展,提纲,NSABP B-18,NSABP B-27,Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 31:95-102.,Bear H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.; Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008; 26:778-785.,R,R,R,早期新辅助化疗的研究:新辅助vs辅助,NSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似,B-18 16年随访,术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似,B-27 8年随访,术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似,新辅助 vs 辅助,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,J. S. D. Mieog et al., British Journal of Surgery 2007;94:1189200.,有利于新辅助治疗,有利于辅助治疗,相对风险 （固定效应模型）,局部复发无差异,新辅助 vs 辅助,pCR患者预后显著优于non-pCR患者,B-18,Rastogi P, et al.J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):778-85.,B-27,B18/B-27：pCR与OS相关,新辅助治疗的发展,一、NSABP B18/B27 模式： 选择需要辅助化疗的人群予以统一的新辅助化疗,二、当前模式： 基于分子亚型给予不同新辅助治疗,三、今后模式： 基于疗效预测marker和分子亚型高选有效人群给予个体化新辅助治疗,充分提高保乳保腋窝率 避免无效患者丧失手术机会 探索精准治疗策略,7,16,0,10,20,30,40,50,60,18,30,31,50,.,Grade 12,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,8,Grade 3,No Tras Yes Tras HER2+ HR+,No Tras Yes Tras HER2+ HR-,34,HR+,TRIPLE NEG,不同分子分型乳腺癌的PCR率,CTNeoBC：汇集分析结果,12项新辅助随机对照研究 明确定义了pCR 收集了所有需要的数据 收集了长期EFS与OS数据 共纳入12993例患者,研究目的 明确与长期预后联系最密切的的pCR定义 明确pCR与EFS，OS之间的关系 确定pCR与长期预后联系最紧密乳腺癌亚型 评估不同治疗组提高pCR率能否预示EFS和OS提升,Cortazar P, et al. Lancet,2014,(13):62422-8.,pCR=ypT0/is ypN0,HR=0.48, P* 0.001,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,10,HR=0.36, P* 0.001,* Nominal p-value,荟萃分析结果同样显示获得pCR的患者预后更好,Individual patients who attain a pCR have a more favorable long-term outcome,pCR：研究终点,已知：辅助治疗中预后更好的方案，其新辅助pCR率高,推断：新辅助治疗中pCR率高的方案，预后也将更好,结论：pCR可以作为预后的替代的研究终点？,J Clin Oncol. 2014; 32:3883-91. Lancet 2014: 384 (9938):164-172,pCR：预后替代研究终点,这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分析并不支持pCR可作为预测DFS和OS的替代终点,这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点,JCO,LANCET,5-yr EFS rate = 2% pCR Non-pCR HR=0.98 (95% CI: 0.84, 1.15),pCR与预后的关系,Although patients with pCR have better EFS irrespective of treatment. There is no difference on EFS between the two randomized treatment arms.,Patient level,Trial level,pCR与预后的关系,pCR患者，预后好 5年DFS 95%,未pCR患者，预后差 5年DFS 70%,假设,A方案：20%pCR+80%未pCR B方案：40%pCR+60%未pCR,20%,80%,40%,60%,整体5年DFS,100-（20*5%+80*30%）/100 =75%,100-（40*5%+60*30%）/100 =80%,取决于： 提高pCR的比例 该患者群pCR与非pCR预后差异,残余肿瘤负荷与预后明显相关,Symmans, W. F. et al. J Clin Oncol; 25:4414-4422 2007,使不可手术者可手术 使不可保乳术患者可保乳,Smith I, et al. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4,了解药物敏感性 加速新药研究？,新辅助化疗的意义,临床价值,科研价值,新辅助治疗优选人群,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804.,获得pCR的HER2阳性(非Luminal型)和TNBC患者可显示非常优异的生存预后,Luminal A型,HER2阳性,三阴性,Luminal B型 (HER2阴性),Luminal B型 (HER2阳性),新辅助治疗优选人群,临床肿瘤亚组 激素受体阳性，HER2阴性，1/2级(n=1986) 激素受体阳性，HER2阴性，3级(n=630) HER2阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385) HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701) HER2阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗(n=364) HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471) 三阴性(n=1157),获得pCR患者的OS更优,未获得pCR患者的OS更优,pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为： 三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.24（95% CI=0.180.33），总生存期0.16（95% CI=0.110.25） 接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.15（95% CI=0.090.27），总生存期为0.08（95% CI=0.030.22）,Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 16472,在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCR与长期预后关系最为密切,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,对于 HER2-阳性 肿瘤， 何为首选方案? 尚无答案! Taxane + trastuzumab only 7.7% Taxane, trastuzumab and pertuzumab 23.1% Platin, taxane, trastuzumab pertuzumab12.8% Non-taxane regimen containing platin, trastuzumab pertuzumab 0 Anthracycline - taxane and anti-HER2 56.4%,2015年St Gallen投票,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,Gianni L, et al. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7.,NOAH研究,Untch M, et al. J Clin Oncol. 2010 Apr 20;28(12):2024-31,Gepar Quattro: 化疗方案加卡培他滨,pCR : ypT0 ypN0/+,含紫杉类和蒽环类的方案再加卡培他滨并未改善HER2+BC的pCR,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,GBG 66: 化疗方案再加卡铂,von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56,HER2+人群 新辅助两药化疗再加卡铂，未改善pCR 卡铂组：血液学毒性和非血液学毒性比例更高,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+拉帕替尼）提高pCR,共1155例患者，483例(41.8%)HR-，672例(58.2%)HR+ 拉帕替尼联合曲妥珠单抗双阻断对比曲妥珠单抗单药，pCR率显著提高了13%，HR-患者提高18%,Clavarezza M, et al. Clin Cancer Res. 2016 May 2. pii: clincanres.1881.2015.,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32. Lancet Oncol. 2016 May 11.,双靶提高了16.8%的bpCR HR-亚组人群获益更高,NeoSphere研究：联合帕妥珠单抗,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）提高pCR,ADAPT Adjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Therapy trial,pCR,1 Herc+ET:疗效不佳 2 TDM-1单药疗效较好 3 增加ET不增加pCR率,375例 ；50T1 ；70N0 T-DM1 vs T-DM1+ET vs Herc+ET,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,三阳性患者：抗HER2+化疗 vs 抗HER2+化疗+内分泌治疗 vs 抗HER2+内分泌治疗,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,三阳性患者：抗HER2+化疗 vs 抗HER2+化疗+内分泌治疗,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,三阳性患者：抗HER2+化疗仍是治疗标准,TNBC新辅助化疗策略,2015年St Gallen投票,对于II期TNBC患者，如果给予新辅助化疗，首选方案是？ High-dose alkylating agent 17.2/79.3/3.4 Platin 25/75/0 Anthracycline taxane 94.7/2.6/2.6 Nab-paclitaxel - EC 22.9/71.4/5.7 Anthracycline - regimen with alkylating agents (e.g. classical CMF) 25.7/65.7/8.6,铂类和Nab-紫杉醇有待更多的研究数据,优化的治疗策略 基于新辅助治疗中的疗效 基于新辅助治疗后的疗效,新辅助化疗的发展,新辅助未达到PCR的患者，是否需要后续强化治疗？ 是：未达到PCR患者复发转移风险更高，预后更差，因此需要进一步强化治疗 否：肿瘤对化疗相对耐药，进一步的强化化疗获益不大,新辅助达到PCR的患者，是否应接受进一步的化疗？ 是：肿瘤对化疗很敏感 否：化疗效果已经足够好,足疗程新辅助化疗后，改其他化疗药物？,是否已足疗程新辅助化疗？,OP,OP,Core biopsy: uni/bilateral cT2-4a-d cN0-3 size 2 cm*,NC,CR/ PR,OP,OP,Sonography,NX,TACx6,TACx8,TACx6,R,R,*low risk patients were excluded (T2 + ER/PR pos. + cNO + G1/2 + 35 yrs),GeparTrio Trial Design,N=2072,传统治疗组,疗效指导 治疗组,von Minckwitz G, , Loibl S et al., JCO 2013,缩小是否超过50%,短期疗效 (pCR = ypT0 ypN0),6.0,20%,0,TAC-NX,TACx6,23.5,TACx6,无效患者 N=604,TACx8,21.0,有效患者 N=1344,P=0.73,P=0.27,5.3,30%,10%,von Minckwitz et al, JNCI 100: 542, 2008 von Minckwitz et al. JNCI 100; 552, 2008,GeparTrio 试验,von Minckwitz G Loibl S JCO 2013;31:3623-3630,A、B有效组 延长TAC改善DFS和OS,C、D无效组 改为NX改善DFS,总体 根据疗效指导治疗组改善DFS和OS,GeparTrio 试验,长期预后,CREATE-X/JBCRG-04,新辅助后未pCR，术后卡陪他滨8疗程,主要研究终点 DFS 次要研究终点 OS Safety Cost-Effectiveness,共有效入组885例患者 至少接受2疗程新辅助蒽环治疗 96含紫杉方案 34.5 TNBC,补充卡培他滨 2500 mg/m2/day，d1-14，q3w,研究入组情况,2013年，安全性分析提示术后8个周期的卡培他滨治疗是可行的（SABCS2013，P3-12-03，Ohtani S, et al) 2015年，结束最后一例患者入组2年后的随访，第一次进行预设的中期分析。IDMC建议根据Protocol研究可以终止,2007/22012/7 一共入组304例韩国患者、606例日本患者,Lee SJ, et al. SABCS 2015. Abstract S1-07.,数据截止时间：2015/9/30,CREATE-X/JBCRG-04,新辅助治疗可增加手术（保乳手术）机会，和辅助治疗疗效相似 pCR是当前新辅助治疗有效的长期预后的预测指标 HER2阳性及三阴性患者更容易从新辅助治疗中获益，是乳腺癌新辅助治疗的优选人群 基于疗效指导新辅助及辅助治疗策略，是当前的研究热点。新辅助未pCR患者辅助采用卡培他滨强化治疗将改善患者预后,总 结,