镇静催眠药ppt课件

第二章 中枢神经系统药物,1,血脑屏障：指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。,中枢神经系统-血脑屏障,特点： 分子形式透过血脑屏障 脂溶性的易透过,2,第一节 镇静催眠药,镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。,2012年预计有4160万美国人患有失眠。 在欧洲和日本为5070万。,催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。,3,小剂量,中等剂量,大剂量,过量,镇静催眠与剂量的关系,4,镇静催眠药的分类,非苯二氮卓类,5,同类药物,代谢,构效关系,合成,作用机制,理化性质,药物 结构,重点药物,6,巴比妥类-异戊巴比妥,结构及名称,化学名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6 (1H, 3H, 5H) 嘧啶三酮， 又名5-乙基-5-(3-甲基丁基)巴比妥酸,1,3,5,7,结构特征,巴比妥类药物为环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。,巴比妥酸无活性,双取代后有活性,8,巴比妥类合成通法,9,异戊巴比妥理化性质,酸性,水解性,鉴别反应,10,异戊巴比妥理化性质, pKa为7.9 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,11,异戊巴比妥理化性质,制成钠盐、钾盐 吸湿性，水溶液不稳定，粉针剂 水溶液呈碱性 10% 钠盐水溶液pH为9.5,12,异戊巴比妥理化性质,勿与酸性药物配伍 吸收空气中CO2，可析出沉淀 H2CO3的pKa 值3.9 异戊巴比妥的pKa 7.9 7.93.9，析出沉淀,13,异戊巴比妥理化性质,酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解 水解速度与温度和pH有关,14,异戊巴比妥理化性质,与金属离子反应（铜、汞、银） 与吡啶和铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合物,15,异戊巴比妥理化性质,硝酸银试液作用 本品的钠盐溶液中加入过量硝酸银，生成不容的二银沉淀。,16,作用与临床应用,17,异戊巴比妥,司可巴比妥,己锁巴比妥,超短时,同类药物,环己烯巴比妥,戊巴比妥,硫喷妥钠,巴比妥,苯巴比妥,长时,中时,短时,18,苯巴比妥,巴比妥,19,异戊巴比妥 环己烯巴比妥,20,司可巴比妥,戊巴比妥,21,己锁巴比妥,硫喷妥钠,22,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性,23,巴比妥药物的构效关系,24,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为50%和90.91% 己锁巴比妥的作用比苯巴比妥快,25,药物应有合适的解离度,影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢。,在生理pH7.4的条件下体内解离度,26,药物应有合适的脂水分配系数,27,1.5位双取代基的总碳数 总碳数以48为最好 使脂水分配系数保持一定比值 使具有良好的镇静催眠作用,巴比妥药物的构效关系,28,巴比妥药物的构效关系,2、起效快的结构特点 碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如己锁巴比妥pKa为7.4，在生理pH时，大约有90.91未解离，因此起效快 若两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,29,巴比妥药物的构效关系,3、将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥钠起效快,30,4、代谢与药物持续作用时间 易代谢 作用时间短 不易代谢 作用时间长,巴比妥药物的构效关系,5位取代基的氧化 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收 不饱和烃基或支链烷烃时，作用时间短 由于易被氧化而代谢,巴比妥类药物代谢的主要途径：,31,母环代谢主要是开环反应，1,6开环生成酰脲，1,2开环生成酰胺类化合物,5位碳上取代基氧化，代谢产物为醇、酮、酚和酸类化合物.,N烃基取代物的代谢，氮上去烃基,含硫巴比妥类药物的代谢是脱硫反应,巴比妥类代谢,32,小结,互变异构(呈弱酸性pKa7.8) 与碱成盐(如钠盐)与Ag+、Cu2+反应(鉴别),叔碳比伯碳易氧化成羟基(代谢、消除基础),结构不稳定，钠盐水溶液易水解，开环则失效,33,Solution,Question,巴比妥类药物中毒如何解救？,服用碳酸氢钠等碱性药物。,Why:,酸性,34,二、苯二氮卓类,结构特点 苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,35,作用特点,安全范围大,目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,36,地 西 泮,化学名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 又名：安定,37,理化性质,水解性,鉴别反应,38,理化性质,遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸,39,理化性质,可逆性水解 -在体温和酸性条件下，4,5位间开环 -在中性时重新环合,40,理化性质,橙红色,41,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用,42,中枢的苯二氮卓受体,作用靶点,苯二氮卓类与其相应受体结合能促进GABA与其相应GABAA受体结合，增加GABA所致的Cl通道开放的频率，使更多的Cl内流，加强GABA的抑制效应。,43,药物代谢,44,其它苯二氮卓类药物,45,其它苯二氮卓类药物,硝西泮 氟硝西泮,奥沙西泮 替马西泮,46,R1 R2,苯二氮卓环1,2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性， 并可提高其与受体的亲和力。如,47,1,2-位骈入咪唑环，受体的亲和力 及代谢的稳定性增强，如:三唑仑等,苯并二氮卓类构效关系,48,奥沙西泮由来,49,咪唑并吡啶类是一类新型的镇静催眠药，选择性作用于苯并二氮卓受体亚型,镇静催眠药作用非常强，其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。,咪唑并吡啶类,50,化学名：N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基) 咪唑1,2-a并吡啶-3-乙酰胺；,51,可选择性地作用于苯二氮卓类 w1受体， 而与 w2 、 w3受体亚型亲和力很差.,作用靶点,52,作用,53,重点药物,主要学习内容,异戊巴比妥、地西泮,构效关系,巴比妥类、西泮类,54,