生物活性玻璃的结构性能特点及在生物医用领域的应用

.生物活性玻璃的结构性能特点及在生物医用领域的应用摘要生物玻璃是重要的无机生物医用材料之一。本文论述了生物玻璃材料的发展历史、研究现状及发展方向，特别是详尽地讨论了生物玻璃的制备方法，以及因其具有良好的生物活性、生物相容性而广泛地应用于骨科、牙科的替代及骨组织工程中的领域，最后展望了生物玻璃材料的应用前景。关键词：生物活性玻璃、制备方法、性质、应用AbstractBioactive glass is one of the important inorganic biomaterials. This article discusses the history of the development of biological glass material, research status and direction of development, in particular a detailed discussion of the preparation of biological glass, and because of its good biological activity, biocompatibility and widely used in orthopedics, dentistry replacement and bone tissue engineering field, and finally the application prospect of bio-glass material.Key words: bioactive glass、preparation method、property、application1、绪论生物玻璃（bioactiveglass，BAG）作为无机生物医用材料中的一个重要分支1，具有良好的生物相容性，没有毒副作用。此外，由于它们的化学组成与生物体的自然骨骼相似，容易与周围的骨骼形成紧密牢固的化学键合，或纤生物降解形成新的骨骼成分。生物玻璃材料的研究与临床应用已成为材料学、医学以及生物化学等学科的热点，愈来愈受到人们的重视。特别是一些高强度、可切削生物微晶玻璃的开发和内辐射医用玻璃微球、玻璃基骨水泥和药物载体以及具有铁磁发热等功能性的生物玻璃材料的开发成功。更是给人类医疗健康带来了又一突破性的进展，广泛开展玻璃基生物材料的研究具有重要的理论和应用意义。生物活性玻璃是一类能对机体组织进行修复、替代与再生、具有能使组织和材料之间形成键合作用的材料。BAG在1969年由Hench发现，由SiO2，Na2O，CaO和P2O5等基本成分组成的硅酸盐玻璃。生物活性玻璃的降解产物能够促进生长因子的生成、促进细胞的繁衍、增强成骨细胞的基因表达和骨组织的生长。是迄今为止唯一既能够与骨组织成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料。1970年初,美国佛罗里达大学的Hench教授2-3发现了生物活性玻璃,并首次将其应用于生物医学领域, 从而开创了一个崭新的生物材料研究领域生物活性玻璃和生物活性玻璃陶瓷。这类材料作为生物医学材料具有金属、高分子及生物惰性材料不可比拟的优势,能与人体骨形成直接的化学结合。因此,人们对这类新型材料产生了浓厚的兴趣,并研制出了大量生物活性陶瓷材料, 例如:45S5Biog lassOR 生物玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5系)、Ceravital 微晶玻璃(Na2O-K2O- MgO-CaO-P2O5-SiO2系)、A-W生物玻璃陶瓷(MgO-CaO-SiO2-P2O5系)、羟基磷灰石生物活性陶瓷( HA,组成为: Ca10 ( PO4 ) 6 ( O H) 2等。相比于生物惰性材料，生物活性玻璃优势体现在其可降解性和生物活性。生物活性玻璃作为一类典型的硅酸盐材料，在体液环境中会被溶解，同时伴随着玻璃网络结构中的离子释放，导致玻璃网络骨架的破坏，从而生物活性玻璃发生降解，因此生物活性玻璃是一种生物可降解材料。同时，生物玻璃的降解过程与其体外诱导磷灰石形成过程密切相关。在体液环境下，材料中首先有大量的玻璃网络中的钙、钠等离子释放，与溶液中氢离子快速进行交换，表面形成大量的硅羟基基团，玻璃结构的Si-O-Si键断裂，可溶性硅溶出，材料与溶液界面形成更多的硅羟基，在这种弱碱环境下，硅羟基聚合形成带负电的富硅凝胶层，从而吸附钙离子和磷酸根离子沉积在硅凝胶层表面，形成无定形结构的磷酸钙层；磷酸钙晶化成后变为羟基磷灰石（HA），晶化过程中有碳酸根等进入晶格则形成碳酸羟基磷灰石（HCA）。在整个过程中，材料的离子释放与磷灰石的沉积是同时进行的，随着生物活性玻璃的降解，磷灰石也相继形成。磷灰石层形成后可吸附周围环境中蛋白分子，利于细胞粘附、增殖及分化后最终形成骨基质，参与到生命过程中。长久以来，生物活性玻璃在体液或者模拟体液中诱导 HA 沉积的能力是评判生物活性玻璃材料生物活性高低的重要依据。影响磷灰石层形成能力的因素有很多，其中包括材料组成、材料形态、孔结构、颗粒尺寸及比表面积等。2、生物活性玻璃的制备方法Asgharnia S4等人通过静电纺丝技术制备出基于SiO2CaOP2O5MgO基体的生物活性玻璃和玻璃-陶瓷纳米纤维。他们认为通过制备纳米纤维来提高材料的比表面积，从而提高其生物活性性能。通过对纳米纤维的XRD测试表明，生物活性玻璃始终保持非晶态，直至温度升至800，而且当羟基磷灰石晶体出现时，玻璃-陶瓷纳米纤维形成。实验结果表明，经过600的烧结，纳米纤维的直径从246nm降低到156nm，这归因于聚合物的消除。Owens G5等人通过溶胶-凝胶法制备纳米结构的生物活性玻璃材料。溶胶-凝胶生物活性玻璃具有多孔的结构，且密度小，比表面积高，生物活性相对较高。在保持其生物活性的前提下，其化学组成可在较大范围内进行调整，其形貌，尺寸大小都可通过工艺来控制。并且可以在低温合成，降低了能耗，减少了材料制备过程中的热膨胀，避免热应力集中导致的裂纹开裂现象。Ji L6等通过熔融法制备生物活性玻璃。熔融法主要是应用于早期块状生物活性玻璃的制备，其方法与普通玻璃的制备方法一样，首先将原料按照事先设计好的计量比均匀混合，置于高温条件下熔融，然后冷却后制得生物活性玻璃，该方法的缺点是对设备要求高，能耗大的；同时，该方法制备的生物活性玻璃结构致密，密度大，由于基本上不具备孔道结构，其比表面积小，材料的生物活性主要依赖于其化学组成。相比较静电纺丝法和熔融法制备的生物活性玻璃而言,溶胶-凝胶生物活性玻璃具有以下优点：(1)溶胶-凝胶工艺制备生物活性玻璃的整个过程所需的条件均比较温和，溶胶-凝胶过程基本上是在室温下进行，后续的热处理温度在600700，这要比熔融法(1350)制备生物玻璃低得多，实验操作更加简便；最关键的是，该方法使制得的生物玻璃由致密材料变成了多孔材料。(2)材料的纯度和组分均一性得到提高。化学成分的均勾性可达分子级别,比熔融法使用的微米级粉末原料的混合均匀度提高了104-105倍。Sol-Gel生物活性玻璃制备采用高纯度化学试剂为原料，同时可采用进一步纯化原料的工艺，从而保证了所得材料的纯度。(3)组成的可设计性提高。材料的组成和分子结构可以进行设计而赋予材料特定的理化和生物学特性,因而能满足所修复部位的组织需要。(4)溶胶-凝胶生物活性玻璃因具有纳米级微孔、较高的比表面积及孔隙率、较高的化学活性及吸附特性，使其在制备组织修复材料领域具有重要的意义；如通过表面接枝、复合以及生物组装来实现骨修复有关的蛋白和生长因子的粘附与生长等，使材料具有了更好的组织修复功能。(5)材料外观的多样性。利用溶胶-凝胶法可制备出超细粉体、纤维、薄膜、涂层等多种形式的生物活性玻璃材料，而利用熔融法则较难实现。溶胶-凝胶材料由于具有上述一系列优点，近年来引起生物材料学界的髙度重视。溶胶-凝胶生物玻璃被誉为新一代的生物活性玻璃7。3、生物活性玻璃的结构特点、性质生物活性玻璃一般为CaO-SiO2-P2O5系统，部分含有MgO、K2O、Na2O、Al2O3、B2O3、TiO2等，玻璃网络中非桥氧所连接的碱金属和碱土金属离子在水相介质存在时，易溶解释放一价或二价金属离子，使生物玻璃表面具有溶解性，即为玻璃具有生物活性的基本原因。所以非桥氧所占比例越大，玻璃的生物活性越高，其结构特点如下：（1）基本结构单元磷氧四面体中有3个氧原子与相邻四面体共用，另一氧原子以双键与磷原子相连，该不饱和键处于亚稳态，易吸收环境水转化为稳态结构，表面浸润性好。（2）随碱金属和碱土金属氧化物含量增加，玻璃网络结构逐渐由三维变为二维、链状甚至岛状，玻璃的溶解性增强，生物活性也增强。向磷酸盐玻璃中引入Al3+、B3 +、Ga3 +等三价元素，可打开双键，形成不含非桥氧的连续结构群，使电价平衡，结构稳定，生物活性降低。作为生物材料重要组成部分的生物活性玻璃(BGs)，具有良好的生物相容性和生物活性它的性能主要体现在以下两个方面8-9：(1)生物活性高。生物活性玻璃的重要特性之一是具有较高的生物活性，在植入体内后，通过体液的循环，能与生物环境发生一种特殊的表面反应，在生物玻璃与骨及软组织之间会发生密切的离子交换，使材料与骨组织形成牢固的化学键合。这种离子交换导致的矿化作用，最终形成了轻基磷灰石(Hydroxyapatite，HAp)层，羟基磷灰石与正常骨组织的无机组分形态一致，从而能够更加迅速地诱导骨修复与再生。这种形成化学键合的机理比较复杂，其中包括一系列较为复杂的超结构的现象以及化学反应。(2)材料组成的可设计性和性能的可调节性。与其他单组分无机生物材料相比，生物活性玻璃可通过改变其组成或玻璃微晶体中晶相的种类及含量来调节其降解性、生物活性和力学性能等，进而满足临床需求。如将少量磷成分引入到CaO-SiO2玻璃系统中10-11，就能显著提高材料的生物活性。将氟金云母和磷灰石相引入到玻璃相中，就能提高材料的可切削性能，同时保持材料的生物活性。通过对生物活性玻璃进行晶化处理，这使材料的生物活性略有降低，但是机械性能却得到了大幅度提高。4、生物活性玻璃的应用4、1 生物活性玻璃在骨骼修复方面的作用骨骼的修复与填充，是生物玻璃的一个重要应用。由于生物玻璃表面在人体的生理环境中可发生一系列的化学反应，并可直接参与人体骨组织的代谢与修复过程，最终可以在材料表面形成与人体骨相同的无机矿物成分碳酸羟基磷灰石，并诱导骨组织的生长，所以可用于人体骨损失的填充与修复。华南理工大学的陈晓峰12利用溶胶-凝胶法制备了CaO-P2O5-SiO2系统生物活性材料，实验表明该类材料为非晶态材料，具有良好的生物活性、组织与细胞亲和性及生物矿化功能，是一种新型的骨修复和骨组织工程材料，可单独或与具有良好生物相容性的高分子类生物材料复合制成性能理想的新型骨组织工程支架。山东轻工业学院的张梅梅等13同样通过溶胶-凝胶法制备了CaO-P2O5-SiO2系统生物活性玻璃，并通过一定的烧结工艺将其制备成用作骨组织工程支架的多孔材料。4、2 生物玻璃在创口愈合中应用生物活性玻璃用于促进创口的愈合也是当今的一个研究方向。国内外的一些专利对此均有涉及。如美国的D.C.格林斯潘登等14-15就在其专利中介绍了一种用于加速创伤和烧伤愈合的组合物，其中就含有组分（质量分数）为SiO2（40%-60%）、CaO（10%-30%）、Na2O（10%-35%）、P2O5（2%-8%）、CaF2（0%-25%）、B2O3（0%-10%）、K2O（0%-8%）、MgO（0%-5%）的生物活性玻璃。4、3 生物玻璃在牙科治疗中的应用生物玻璃在牙科中的应用研究也比较多，比如用于髓室穿孔的覆盖修复材料16。生物活性玻璃微粒由于其植入髓室穿孔处与血液及牙槽骨骨组织接触时，可在瞬间与组织间发生复杂的离子交换，在生物玻璃表面形成富硅凝胶层，并聚集形成碳酸羟基磷灰石层，通过钙磷层的快速形成并沉积在穿孔区牙周组织内，最终钙化，形成牙骨质和牙周新附着。由于可以克服以往覆盖修复材料生物相容性差、炎症反应重、妨碍牙周组织修复的缺点，生物活性玻璃有望成为髓室穿孔的理想覆盖修复材料。当牙髓受到龋病和外伤的侵袭，容易引发牙髓损伤，从而影响牙齿的健康与功能，因此保存活髓或诱导牙髓牙本质再生是牙髓病学领域的研究热点。生物活性玻璃作为第三代生物活性材料具有生物相容性、骨传导和骨诱导性，是一类重要的骨修复材料，而牙本质的组成和形成机制与骨类似，提示它用于牙髓牙本质修复再生治疗的可能性。4、4生物玻璃在药物载体方面的应用药物治疗载体是生物玻璃最有前景的应用之一17。各种各样的药物存储在多孔的生物玻璃中，然后植入人体的有关关键部位，随着生物玻璃表面反应的进行，药物将释放，达到有的放矢的治病目的，与传统的注射方法相比较，有均匀、长时间治疗等众多优点，有最大效率的疗效。在感染部位直接持续使用高浓度的抗生素药物是治疗骨及深部软组织感染的理想方法。基于这一思想，已有选择具有生物活性的玻璃材料作为药物载体材料的文献报道18，他们将一些毒性较大或大量服用后易产生副作用的药物储存在预先设计好的载体中，然后进行释药实验，使得所载的药物有效、持续、稳定地向外释放，若将它们植入人体的有关部位，就可以起到填充骨缺损和药物治疗的双重作用，治疗效果最佳。而且与传统的给药方式(注射、口服) 相比，具有均匀、长效和节约用药量等特点。因此生物玻璃用作药物载体的研究是极具有前景的。根据药物与载体的结合方法不同，药物在材料中的储存方式可以分成贮库型和整体型两种基本类型19。贮库型载体主要是以一些多孔或中空的玻璃为基体的材料，药物可事先包埋于其中；而整体型是指将准备搭载的药物与植入材料均匀混合后直接使用的一类药物载体材料。药物释放速度的控制可以从调节材料的内部结构和外部物理刺激响应体系、生物信号响应体系等方面的影响来实现。5、生物活性玻璃的展望生物玻璃的问世，为医用生物材料在牙科、骨科等领域的应用开辟了一条新的途径，它已经为人类的医学、健康医疗等作出了积极的贡献。笔者相信在不久的将来还会有更多的生物玻璃材料被开发和应用，造福于人类，推动人类生命科学研究的发展。但在临床上，目前生物玻璃材料的应用还不广泛，而且主要是被用作为牙科或骨科的填充材料。作为人工骨，尤其是长管骨缺损替代材料的应用不够，而作为药物或介入治疗用的载体材料、骨组织细胞支架材料等的应用实例则更少。究其原因主要是一方面至今还存在着一些亚待解决的技术问题，例如材料的生物力学性能、材料的可梯度降解性能和孔结构等问题，另一方面也是由于现有的生物材料缺乏必要的仿生功能，“ 智能化” 程度较低所致。这些问题的存在既影响了玻璃基生物材料在临床治疗中的效果，也影响了研究成果的进一步推广和应用。因此今后的研究方向应该是致力于进一步提高玻璃基生物材料的技术含量，从仿生原理、组织工程、基质控制矿化的思想出发，研究和开发生物材料，以不断地满足人们对疾病治疗效果和治疗手段的各种要求，同时还应进一步加强材料学家和生物医学家的通力合作，开展跨学科的综合性研究。通过医工板块的互补效应，不断改进和完善玻璃基生物材料的材性和功能性，最大限度地满足临床要求，从而使其真正成为造福于人类的能够用于硬组织修复、替代的材料，成为各种疾病尤其是骨肿瘤疾病医疗用的载体材料。参考文献1 王德平. 玻璃基生物医用材料的研究进展J. 材料导报, 2002, 16(5): 36-38.2 Hench L L, A genetic theory of bioactive materials. 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