保健食品注册与技术审评邓少伟实用教案

2022-4-151主要(zhyo)(zhyo)内容保健食品注册保健食品注册(zhc)法规体系法规体系保健食品注册保健食品注册(zhc)审评程序审评程序保健食品毒理学评价常见问题分析保健食品毒理学评价常见问题分析保健食品功能学评价常见问题分析保健食品功能学评价常见问题分析保健食品说明书申报要求保健食品说明书申报要求第1页/共84页第一页，共85页。2022-4-152一、保健食品注册(zhc)法规体系（一）法律（二）规章(guzhng)（三）规范性文件（四）技术标准及技术规范（五）技术审评规定第2页/共84页第二页，共85页。2022-4-153（一）法律（一）法律(fl) 中华人民共和国食品卫生法（19951995年1010月3030日中华人民共和国主席令第5959号公布）第2222条、2323条和4545条 对保健食品审批和监管作出了明确规定，首次确立(qul)(qul)了保健食品的法律地位 具有特定保健功能的食品第3页/共84页第三页，共85页。2022-4-154保健食品管理办法（19961996年）保健食品注册管理办法（试行(shxng)(shxng)）（20052005年4 4月3030日SFDASFDA局长令第1919号颁布，7 7月1 1日实施）（二）规章（二）规章(guzhng)第4页/共84页第四页，共85页。2022-4-155一、正文，共九章第一章 总则第二章 申请与审批第三章 原料与辅料(f lio)第四章 标签与说明书第五章 试验与检验第六章 再注册(zhc)第七章 复审第八章 法律责任第九章 附则二、附件1.产品注册申请申报资料项目(xingm)2.变更申请申报资料项目(xingm)3. 技术转让产品注册申请 申报项目4. 再注册申报资料项目保健食品注册管理办法（试行）保健食品注册管理办法（试行）第5页/共84页第五页，共85页。2022-4-156 1、申请人：提出保健食品注册申请、承担相应的法律责任、批准证书持有者。境内申请人可以是中国境内合法登记的公民、法人或其它组织。境外申请人是境外合法的保健食品生产厂商。 2、受理及作出受理决定的部门为省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门。 3、审查过程，增加了对申请注册的保健食品试验和样品试制现场(xinchng)核查，抽取检验用样品，并对样品进行样品检验和复核检验的程序。加强了对申报资料真实性的核查。 必须提供产品研发报告等资料。新办法与原规定的主要新办法与原规定的主要(zhyo)区别区别第6页/共84页第六页，共85页。2022-4-157 4、允许申报公布范围以外的保健功能，但是必须提供新功能研发报告和功能学评价方法等；对申报功能项目的总数未加限制；允许增加功能项目，但增加的功能项目必须是国家食品药品监督管理公布范围以内的功能。 5、可以使用公布范围以外的原料和辅料，但是必须提供相应的毒理学安全性评价试验报告及相关(xinggun)的食用安全的资料。 6、调整了技术转让的规定：对保健食品的转让次数未作限制；明确了受让方必须是依法取得保健食品卫生许可证并且符合保健食品良好生产规范的企业。 新办法新办法(bnf)与原规定的主与原规定的主要区别要区别第7页/共84页第七页，共85页。2022-4-158 7、扩大了允许变更的项目：由原来的5项增加到8项，即产品名称、规格、保质期、申请人自身名称、地址增加了缩小适宜人群、扩大不适宜人群、注意事项、功能项目、改变食用量、质量标准、改变中国境内代理机构、进口保健食品生产厂商在中国境外改变生产场地。 8、简化了审批程序，对变更申请人自身名称、地址以及改变境内代理机构的事项采用备案制。 9、明确并缩短了审批时限。10、规定了保健食品批准证书的有效期为5年，增加了再注册的内容，对保健食品批准证书实行(shxng)动态管理。新办法与原规定新办法与原规定(gudng)的的主要区别主要区别第8页/共84页第八页，共85页。2022-4-159 11、强化并明确了申请人、行政机关及其工作人员以及确定的检验(jinyn)机构在保健食品注册过程中应尽的义务和法律责任。充分体现了公正、公开、高效、便民和救济的原则。 12、明确了复审的程序、时限和内容。 13、调整了保健食品批准证明文件的格式、内容及发放方式：技术转让后重新颁发批准证书和批准文号，但有效期不做变更；对变更批准证明文件，由换发新的保健食品批准证书改为发放保健食品变更批件；在保健食品批准证书的附件中增加了质量标准的相关内容。新办法与原规定的主要新办法与原规定的主要(zhyo)区别区别第9页/共84页第九页，共85页。2022-4-1510 1、SFDA关于实施保健食品注册(zhc)管理办法（试行）有关问题的通知（国食药监注2005281号），自2005年7月1日起正式实施 2、SFDA关于印发保健食品注册(zhc)申请表式样等三种式样的通告（国食药监注2005204号），自2005年7月1日起执行，具体包括：保健食品注册(zhc)申请表式样 保健食品批准证书式样 保健食品通知书式样 3、SFDA关于印发保健食品注册(zhc)申报资料项目要求（试行）的通告（国食药监注2005第203号），自2005年7月1日执行。 （三）规范性文件（三）规范性文件(wnjin)第10页/共84页第十页，共85页。2022-4-1511 4、SFDA关于印发保健食品样品试制和试验现场核查规定（试行）的通知（国食药监注2005261号），自2005年7月1日起正式实施。 5、SFDA关于印发营养素补充剂申报与审评规定（试行）等8个相关规定的通告（国食药监注2005第202号），2005年7月1日起正式实施。包括： 营养素补充剂申报与审评规定真菌类保健食品申报与审评规定益生菌类保健食品申报与审评规定核酸类保健食品申报与审评规定野生动植物类保健食品申报与审评规定氨基酸螯合物等保健食品申报与审评规定（应用大孔吸附树脂分离纯化工艺(gngy)生产的保健食品申报与审评规定保健食品申报与审评补充规定（三）规范性文件（三）规范性文件(wnjin)第11页/共84页第十一页，共85页。2022-4-1512 6、SFDA发布保健食品命名规定（试行）（国食药监 注2007304号）（二七年五月二十八日 实施） 7、广告保健食品广告审查(shnch)暂行规定（国食药监市2005第211号）关于做好保健食品广告审查(shnch)工作的通知（国食药监市2005第252号）关于建立药品医疗器械保健食品广告复审制度的通知 （国食药监市2006518号 8、卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知（卫法监发200251号） 9、保健食品标识规定（卫监发1996第38号） 10、中华人民共和国食品添加剂卫生管理办法（卫生部1993年3月15日发布）（三）规范性文件（三）规范性文件(wnjin)第12页/共84页第十二页，共85页。2022-4-1513 核酸类保健食品申报与审评规定（试行） 以DNADNA、RNARNA为主要原料生产的保健食品，只辅以相应(xingyng)(xingyng)的协调物质。 协调物质原则上应当为食品原料、营养素及药食同源的物品，不得与中药配伍。 不得以单一的DNADNA或RNARNA作为原料申报保健食品。 只可申报增强免疫力功能。 核酸原料的纯度应大于80%80%。 不适宜人群增加“血尿酸高者、肾功能异常者”。第13页/共84页第十三页，共85页。2022-4-1514 辅酶辅酶Q10 Q10 20052005年将辅酶年将辅酶Q10Q10作保健食品原料管理作保健食品原料管理 审评一般规定审评一般规定 允许申报的保健功能：缓解体力疲劳、抗氧允许申报的保健功能：缓解体力疲劳、抗氧化、辅助降血脂和增强免疫力化、辅助降血脂和增强免疫力 不得与中药配合使用，与其它原料配伍时须不得与中药配合使用，与其它原料配伍时须提供充分的科学依据。因辅酶提供充分的科学依据。因辅酶Q10Q10作用明确，作用明确，不宜无目的地与其他不宜无目的地与其他(qt)(qt)原料配伍。原料配伍。 辅酶辅酶Q10Q10的食用推荐量不宜超过的食用推荐量不宜超过50mg50mg日日 辅酶辅酶Q10Q10原料纯度应达到原料纯度应达到99.099.0以上。以上。 第14页/共84页第十四页，共85页。2022-4-1515不饱和脂肪酸类保健食品 不饱和脂肪酸指以多不饱和脂肪酸为功效成分、标志性成分的保健食品，多不饱和脂肪酸是指分子中含二个及以上双键(shun jin)(shun jin)的脂肪酸。不饱和脂肪酸类保健食品应符合氨基酸螯合物等保健食品申报与审评规定（试行）第九条的规定。银杏(ynxng)(ynxng)叶提取物银杏(ynxng)(ynxng)酸指标限量在银杏叶提取物质量标准中增加银杏酸指标(zhbio)(zhbio)，其限量不得超过10ppm10ppm第15页/共84页第十五页，共85页。2022-4-1516保健食品原料(yunlio)(yunlio)提取物 原料提取物命名 质量基本要求：功能性、安全性和稳定性 具有一定量的主要成分(chng fn)(chng fn)； 符合食品卫生标准和卫生要求； 质量稳定； 申报资料项目要求 原料提取物的质量标准； 原料提取物的主要生产工艺；（自行生产和外购）第16页/共84页第十六页，共85页。2022-4-1517v保健食品检验与评价技术规范（保健食品检验与评价技术规范（20032003版）版）v保健食品功能学评价程序与检验方法规范保健食品功能学评价程序与检验方法规范v保健食品安全性毒理学评价程序和检验方法规范保健食品安全性毒理学评价程序和检验方法规范v保健食品功效保健食品功效(gngxio)(gngxio)成份及卫生指标检验规范成份及卫生指标检验规范v保健食品通用卫生要求（卫监发保健食品通用卫生要求（卫监发19961996第第3838号）号）v保健（功能）食品通用标准（保健（功能）食品通用标准（GB16740-1997GB16740-1997）v食品添加剂使用卫生标准（食品添加剂使用卫生标准（GB2760GB2760）v标准化工作导则（标准化工作导则（GB/T1.1-2000GB/T1.1-2000）v中国居民膳食营养素参考推荐摄入量（中国营养学会，中国居民膳食营养素参考推荐摄入量（中国营养学会，20002000年年1010月发布）月发布）（四）技术规范、技术标准（四）技术规范、技术标准第17页/共84页第十七页，共85页。2022-4-15181、保健食品技术审评工作规程、保健食品技术审评工作规程2、 保健食品技术审评结论及判定标准保健食品技术审评结论及判定标准3、 营养素补充剂技术审评原则营养素补充剂技术审评原则4、 保健食品功效成分保健食品功效成分/标志性成分标示规定标志性成分标示规定(gudng)5、 保健食品技术审评要点保健食品技术审评要点 研发报告技术审评要点研发报告技术审评要点 配方及配方依据配方及配方依据 安全性毒理学评价技术审评要点安全性毒理学评价技术审评要点 功能学评价技术审评要点功能学评价技术审评要点 生产工艺技术审评要点生产工艺技术审评要点 质量标准技术审评要点质量标准技术审评要点 说明书技术审评要点说明书技术审评要点（五）技术（五）技术(jsh)审评规定审评规定第18页/共84页第十八页，共85页。2022-4-1519 保健食品技术审评工作程序保健食品技术审评工作程序 对申报资料接收、审评大会筹备、审评委对申报资料接收、审评大会筹备、审评委员会的组建、大会审评、审评意见审核、产品审核员会的组建、大会审评、审评意见审核、产品审核上报、审评结论的反馈、审评进度查询等技术审评上报、审评结论的反馈、审评进度查询等技术审评的各个环节均作了规定。的各个环节均作了规定。 保健食品技术审评结论及判定标准保健食品技术审评结论及判定标准 将技术审评结论分为将技术审评结论分为(fn wi)六种类型，六种类型，并每种技术审评结论的判定标准及条件作了规定。并每种技术审评结论的判定标准及条件作了规定。其中第五种审评结论为其中第五种审评结论为“咨询咨询”，即在当次审评会，即在当次审评会中发现有新的技术问题，或带有共性的技术或中发现有新的技术问题，或带有共性的技术或/和和管理问题，需进行研讨或征求更多专家和管理人员管理问题，需进行研讨或征求更多专家和管理人员意见的，判定为意见的，判定为“咨询咨询”。第六种审评结论为。第六种审评结论为“违违规规”，即审评会期间发现申报产品不真实、伪造试，即审评会期间发现申报产品不真实、伪造试验数据或其它弄虚作假行为的，判定为验数据或其它弄虚作假行为的，判定为“违规违规”，产品不予批准，同时还将报请有关部门调查处理。产品不予批准，同时还将报请有关部门调查处理。第19页/共84页第十九页，共85页。2022-4-1520 二、保健食品注册(zhc)审批程序第20页/共84页第二十页，共85页。2022-4-1521保健食品监督管理由多个部门共同保健食品监督管理由多个部门共同(gngtng)承担承担食品药品监督管理部门 -保健食品的综合监管：组织协调、依法组织查处重大事故 -保健食品注册审批、保健食品广告审查卫生行政管理部门 -保健食品生产经营(jngyng)卫生许可证的发放 -生产和市场监督质量监督部门 -保健食品生产加工环节的监管 -保健食品质量标准备案工商行政部门 -保健食品流通环节的监管 -生产经营(jngyng)营业执照的发放第21页/共84页第二十一页，共85页。2022-4-1522注册部门及相关注册部门及相关(xinggun)机构机构保健食品审评专家(zhunji)第22页/共84页第二十二页，共85页。2022-4-1523职责职责(zhz)划分划分 国家局国家局 主管全国保健食品注册管理工作，负责对保健食品的审批主管全国保健食品注册管理工作，负责对保健食品的审批 负责进口保健食品的受理、形式审查负责进口保健食品的受理、形式审查 组织组织(zzh)对保健食品检验机构进行认定对保健食品检验机构进行认定 省局省局 受国家局的委托，负责国产保健食品注册申报资料的受理和形受国家局的委托，负责国产保健食品注册申报资料的受理和形式审查式审查 对保健食品试验和样品试制现场进行核查对保健食品试验和样品试制现场进行核查 组织组织(zzh)对样品进行检验对样品进行检验 确定的检验机构确定的检验机构 负责注册前的保健食品安全性毒理学试验、功能学试验、功效负责注册前的保健食品安全性毒理学试验、功能学试验、功效成分或标志性成分检测、卫生学试验、稳定性试验成分或标志性成分检测、卫生学试验、稳定性试验 负责注册产品的样品检验和复核检验负责注册产品的样品检验和复核检验第23页/共84页第二十三页，共85页。2022-4-1524 共541名审评专家，分属于A、B两库。涉及专业有营养、食品卫生、卫生检验、食品毒理、药物分析、食品工艺、中医、中药、药学、卫生统计、中药制剂等。 审评专家分为5个专业组：配方组、功能组、毒理组、工艺标准组和卫生检验组。抽签产生审评专家。 保健食品审评以专家审评为主，审评专家对申报资料进行客观、准确、公正的技术审评，并提出产品的审评建议。审评中心起辅助作用，对专家审评意见(y jin)及审评结论进行审核，以减少审评失误。保健食品审评专家(zhunji)职责职责(zhz)划划分分第24页/共84页第二十四页，共85页。2022-4-1525SFDA保健食品审评中心：负责组织保健食品的技术审评工作配合SFDA制、修订保健食品技术审评标准(biozhn)、审评要求及工作程序协助SFDA制订保健食品检验机构工作规范并进行检查承办SFDA交办的其它事项职责职责(zhz)划划分分第25页/共84页第二十五页，共85页。2022-4-1526SFDA保健食品审评中心(zhngxn)保健食品一处：保健食品配方及配方依据的技术审评 制订保健食品审评计划及进度协调 保健食品审评意见的审核及上报产品的审核保健食品二处：保健食品功能学、安全性毒理学评价的审评 保健食品说明书的审评与审定 协助国家局对保健食品检验机构进行管理(gunl)保健食品三处：保健食品生产工艺、质量标准及检验的审评 审定质量标准文本第26页/共84页第二十六页，共85页。2022-4-1527国产国产(guchn)保健食品注册申请保健食品注册申请与审批程序与审批程序 试试 验验批准证书批准证书(zhngsh) 颁发保健食品颁发保健食品 省局受理省局受理(shul)审查审查检验机构检验检验机构检验稳定性试验稳定性试验 卫生学试验卫生学试验 成分检测成分检测 功效成分或标志性功功效成分或标志性功能学试验能学试验 安全安全性毒理学试验性毒理学试验提出审查意见提出审查意见 抽取样品送检抽取样品送检 现场核查现场核查 形式审查形式审查复核检验复核检验样品检验样品检验技术审评技术审评 审评中心审评中心符合符合要求要求的的 申申 请请第27页/共84页第二十七页，共85页。2022-4-1528进口保健食品注册申请与审批进口保健食品注册申请与审批(shnp)程序程序试试 验验准证书准证书(zhngsh) 颁发保健食品批颁发保健食品批稳定性试验稳定性试验 卫生学试验卫生学试验 成分检测成分检测(jin (jin c) c) 功效成分或标志性功效成分或标志性功能学试验功能学试验 安全性毒理学试验安全性毒理学试验复核检验复核检验样品检验样品检验技术审评审技术审评审评中心评中心符合符合要求要求的的检验机构检验形式审查形式审查 必要时现必要时现场核查场核查申申 请请第28页/共84页第二十八页，共85页。2022-4-1529国产国产(guchn)保健食品变更申请与审保健食品变更申请与审批程序（批程序（1）改变产品名称、改变产品名称、 保质期、食用保质期、食用量量缩小适宜人群缩小适宜人群范围范围扩大扩大(kud)(kud)不适宜人群范不适宜人群范围、增加注意围、增加注意事项和功能项事项和功能项目目省省局局初初审审(ch shn)颁颁发发保保健健食食品品变变更更批批件件审评和行政审查审评和行政审查SFDA组织技术组织技术符合符合要求要求的的申申请请人人提提出出申申请请第29页/共84页第二十九页，共85页。2022-4-1530改变改变(gibin)(gibin)产品规格、产品规格、质量标准质量标准省省局局初初审审(ch shn)颁颁发发(bnf)保保健健食食品品变变更更批批件件审评和行政审查审评和行政审查SFDA组织技术组织技术符合符合要求要求的的检验检验 检验机构检验机构申申请请人人提提出出申申请请送样送样检验检验国产保健食品变更申请与审批程序（国产保健食品变更申请与审批程序（2 2）第30页/共84页第三十页，共85页。2022-4-1531受理受理(shul)审查审查受让方省局受让方省局 境内转让境内转让(zhunrng)、境外向境内、境外向境内转让转让(zhunrng)产品注册申请与审批产品注册申请与审批程序程序共同共同(gngtng)提出申请受让方提出申请受让方转让方转让方检验机构样品检验检验机构样品检验 新的批准证书与原批准证书的有效期保持一致新的批准证书与原批准证书的有效期保持一致符合符合要求要求的的送样送样检验检验证书和批准文号证书和批准文号 国产保健食品批国产保健食品批准准 为受让方颁发为受让方颁发新的新的SFDASFDA审查审查收缴转让方收缴转让方保健食品批保健食品批准证书准证书第31页/共84页第三十一页，共85页。2022-4-1532 境外转让产品注册境外转让产品注册(zhc)申请与审批程申请与审批程序序共同共同(gngtng)提出申请受让方提出申请受让方转让方转让方检验检验(jinyn)机构机构样品检验样品检验(jinyn)证书和批准文号证书和批准文号 进口保健食品批进口保健食品批准准 为受让方颁发为受让方颁发新的新的 新的批准证书与原批准证书的有效期保持一致新的批准证书与原批准证书的有效期保持一致符合符合要求要求的的送样送样检验检验SFDASFDA受理受理审查审查收缴转让方保收缴转让方保健食品批准证健食品批准证书书第32页/共84页第三十二页，共85页。2022-4-1533册的结论册的结论(jiln)有异议有异议申请人对不予注申请人对不予注审申请审申请(shnqng) (shnqng) 向向SFDASFDA提出复提出复复审并作出复审决定复审并作出复审决定 项的审查时限项的审查时限(shxin)和要求和要求SFDA按照原申请事按照原申请事注册决定注册决定撤销不予撤销不予颁发批准证书颁发批准证书注册决定注册决定维持不予维持不予复审申请复审申请不再受理不再受理申请人可申请行申请人可申请行政复议或提起行政复议或提起行政诉讼政诉讼复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料收到通收到通知知1010日日内内复审程序复审程序第33页/共84页第三十三页，共85页。2022-4-1534技术技术(jsh)审评程序审评程序申报资料接收审评大会审评大会(dhu)审评小会审评中心(zhngxn)审核上报国家局专家审评保健食品质量要点审评中心三处审评中心二处保健食品说明书每月10号前送达* 补充资料时限第34页/共84页第三十四页，共85页。2022-4-1535样品检验和复核检验审评样品检验和复核检验审评必须经过大会专家审评；必须经过大会专家审评；样品检验结果与申报资料企业标准中规定不样品检验结果与申报资料企业标准中规定不符符(bf)的，样品检验和复核检验结论为的，样品检验和复核检验结论为“产品建议不批准产品建议不批准”；申报资料审评、样品检验审评均通过的产品，申报资料审评、样品检验审评均通过的产品，才能批准注册，其中任一项为才能批准注册，其中任一项为“建议不批建议不批准准”，产品都不能获准注册。，产品都不能获准注册。技术技术(jsh)审评程序审评程序第35页/共84页第三十五页，共85页。2022-4-1536 受理时限：受理时限：5 5日日 省局初审时限：新产品注册申请省局初审时限：新产品注册申请1515日，变更与技日，变更与技术转让产品注册申请术转让产品注册申请1010日日 SFDASFDA审查时限审查时限 新产品注册申请：新产品注册申请：8080日日 变更申请：不需要变更申请：不需要(xyo)(xyo)检验的检验的4040日，需要日，需要(xyo)(xyo)检验的检验的5050日日 国产保健食品技术转让产品注册申请：国产保健食品技术转让产品注册申请：2020日日 检验机构检验时限检验机构检验时限 新产品的检验时限（样品检验、复核检验）：新产品的检验时限（样品检验、复核检验）：5050日日 变更申请和技术转让产品注册申请检验时限：变更申请和技术转让产品注册申请检验时限：3030日日注册注册(zhc)时限时限第36页/共84页第三十六页，共85页。2022-4-1537三、保健食品安全性毒理学评价三、保健食品安全性毒理学评价(pngji)及常见问题分析及常见问题分析第37页/共84页第三十七页，共85页。2022-4-1538毒理学试验毒理学试验(shyn)的目的的目的 1 1、急性毒性试验：测定、急性毒性试验：测定LD50LD50，了解受试物的毒，了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒性观察指标的选择提供依据，并根试验的剂量和毒性观察指标的选择提供依据，并根据据LD50 LD50 进行毒性分级。进行毒性分级。 2 2、遗传毒性试验、遗传毒性试验 对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。进行筛选。 3 3、30 30 天喂养试验天喂养试验 对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性毒性试验的基础上，通过急性毒性试验的基础上，通过30 30 天喂养试验，进一天喂养试验，进一步了解其毒性作用，观察对生长发育的影响步了解其毒性作用，观察对生长发育的影响(yngxing)(yngxing)，并可初步估计最大未观察到有害，并可初步估计最大未观察到有害作用剂量。作用剂量。第38页/共84页第三十八页，共85页。2022-4-1539 4、致畸试验 了解受试物是否(sh fu)具有致畸作用。 5、亚慢性毒性试验-90 天喂养试验、繁殖试验 观察受试物以不同剂量水平经较长期喂养后对动物的毒作用性质和靶器官，了解受试物对动物繁殖及对子代的发育毒性，观察对生长发育的影响，并初步确定最大未观察到有害作用剂量，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。毒理学试验毒理学试验(shyn)的目的的目的第39页/共84页第三十九页，共85页。2022-4-1540 6、代谢试验 了解(lioji)受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官；为选择慢性毒性试验的合适动物种（species）、系（strain）提供依据；了解(lioji)代谢产物的形成情况。 7、慢性毒性试验和致癌试验 了解(lioji)经长期接触受试物后出现的毒性作用以及致癌作用；最后确定最大未观察到有害作用剂量和致癌的可能性，为受试物能否应用于保健食品的最终评价提供依据。毒理学试验毒理学试验(shyn)的目的的目的第40页/共84页第四十页，共85页。2022-4-15411 1、国内外均无食用历史的原料或成分作为保健食品原料时，应对该原料、国内外均无食用历史的原料或成分作为保健食品原料时，应对该原料或成分进行四个阶段的毒性试验。或成分进行四个阶段的毒性试验。2 2、仅在国外少数国家或国内局部地区有食用历史的原料或成分，原则上、仅在国外少数国家或国内局部地区有食用历史的原料或成分，原则上应对该原料或成分进行第一、二、三阶段的毒性试验，必要时进行第四应对该原料或成分进行第一、二、三阶段的毒性试验，必要时进行第四阶段毒性试验。阶段毒性试验。2.1 2.1 若根据有关若根据有关(yugun)(yugun)文献资料及成分分析，未发现有毒或毒性甚文献资料及成分分析，未发现有毒或毒性甚微不至构成对健康损害的物质，以及较大数量人群有长期食用历史而未微不至构成对健康损害的物质，以及较大数量人群有长期食用历史而未发现有害作用的动植物及微生物等，可以先对该物质进行第一、二阶段发现有害作用的动植物及微生物等，可以先对该物质进行第一、二阶段的毒性试验，经初步评价后，决定是否需要进行下一阶段的毒性试验。的毒性试验，经初步评价后，决定是否需要进行下一阶段的毒性试验。2.2 2.2 凡以已知的化学物质为原料，国际组织已对其进行过系统的毒理学安凡以已知的化学物质为原料，国际组织已对其进行过系统的毒理学安全性评价，同时申请单位又有资料证明我国产品的质量规格与国外产品全性评价，同时申请单位又有资料证明我国产品的质量规格与国外产品一致，则可对该化学物质先进行第一、二阶段毒性试验。若试验结果与一致，则可对该化学物质先进行第一、二阶段毒性试验。若试验结果与国外产品的结果一致，一般不要求进行进一步的毒性试验，否则应进行国外产品的结果一致，一般不要求进行进一步的毒性试验，否则应进行第三阶段毒性试验。第三阶段毒性试验。3 3、在国外多个国家广泛食用的原料，在提供安全性评价资料的基础上，、在国外多个国家广泛食用的原料，在提供安全性评价资料的基础上，进行第一、二阶段毒性试验，根据试验结果决定是否进行下一阶段毒性进行第一、二阶段毒性试验，根据试验结果决定是否进行下一阶段毒性试验。试验。选择选择(xunz)毒性试验的原则要求毒性试验的原则要求第41页/共84页第四十一页，共85页。2022-4-1542选择毒性选择毒性(d xn)试验的原则要求试验的原则要求 用已列入营养强化剂或营养素补充剂名单的营养素的化合物为原料生产(shngchn)的保健食品，如其原料来源、生产(shngchn)工艺和产品质量均符合国家有关要求，一般不要求进行毒性试验。第42页/共84页第四十二页，共85页。2022-4-1543以普通食品和卫生部规定的药食同源物质为原料生产的保健食以普通食品和卫生部规定的药食同源物质为原料生产的保健食品，分以下情况确定试验品，分以下情况确定试验(shyn)(shyn)内容：内容： （1 1）以传统工艺生产且食用方式与传统食用方式相同的）以传统工艺生产且食用方式与传统食用方式相同的保健食品，一般不要求进行毒性实验。保健食品，一般不要求进行毒性实验。 （2 2）用水提物配制生产的保健食品，如服用量为原料的）用水提物配制生产的保健食品，如服用量为原料的常规用量，且有关资料未提示其具有安全性问题，一般不要求常规用量，且有关资料未提示其具有安全性问题，一般不要求进行毒性试验进行毒性试验(shyn)(shyn)。如服用量大于常规用量时，需进行。如服用量大于常规用量时，需进行急性毒性试验急性毒性试验(shyn)(shyn)、三项致突变试验、三项致突变试验(shyn)(shyn)和和3030天天喂养试验喂养试验(shyn)(shyn)，必要时进行传统致畸试验，必要时进行传统致畸试验(shyn)(shyn)。 （3 3）用水提以外的其它常用工艺生产的保健食品，如服）用水提以外的其它常用工艺生产的保健食品，如服用量为原料的常规用量时，应进行急性毒性试验用量为原料的常规用量时，应进行急性毒性试验(shyn)(shyn)、三项致突变试验三项致突变试验(shyn)(shyn)。如服用量大于原料的常规用量时，。如服用量大于原料的常规用量时，需增加需增加3030天喂养试验天喂养试验(shyn)(shyn)，必要时进行传统致畸试验，必要时进行传统致畸试验(shyn)(shyn)和第三阶段毒性试验和第三阶段毒性试验(shyn)(shyn)。选择毒性选择毒性(d xn)试验的原则要求试验的原则要求第43页/共84页第四十三页，共85页。2022-4-1544 以卫生部规定允许用于保健食品的动植物或以卫生部规定允许用于保健食品的动植物或动植物提取物或微生物为原料生产的保健食动植物提取物或微生物为原料生产的保健食品，应进行急性毒性试验、三项致突变试验品，应进行急性毒性试验、三项致突变试验（AmesAmes试验或试验或V79/HGPRTV79/HGPRT基因突变试验，骨基因突变试验，骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变畸变(jbin)(jbin)试验，及试验，及1.2.31.2.3或或1.2.41.2.4中的中的任一项）和任一项）和3030天喂养试验，必要时进行传统天喂养试验，必要时进行传统致畸试验和第三阶段毒性试验。致畸试验和第三阶段毒性试验。选择毒性试验选择毒性试验(shyn)的原则要求的原则要求第44页/共84页第四十四页，共85页。2022-4-1545 以普通食品和卫生部规定的药食同源物质以及允许用作保健食品的物质以外的动植物或动植物提取物、微生物、化学合成物等为原料(yunlio)生产的保健食品，应对该原料(yunlio)和用该原料(yunlio)生产的保健食品分别进行安全性评价。该原料(yunlio)原则上按以下四种情况确定试验内容。用该原料(yunlio)生产的保健食品原则上须进行第一、二阶段的毒性试验，必要时进行下一阶段的毒性试验。选择毒性选择毒性(d xn)试验的原则要求试验的原则要求第45页/共84页第四十五页，共85页。2022-4-1546 针对不同食用人群(rnqn)和（或）不同功能的保健食品，必要时应针对性地增加敏感指标及敏感试验。选择毒性试验选择毒性试验(shyn)的原则要求的原则要求第46页/共84页第四十六页，共85页。2022-4-1547新原料新原料(yunlio)安全性毒理学评价安全性毒理学评价根据保健食品注册管理办法（试行）63、64条规定：国家食品药品监督管理局公布的可用于保健食品的、卫生部公布或者批准可以食用的以及生产普通食品所使用的原料和辅料可以作为保健食品的原料和辅料。申请(shnqng)注册的保健食品所使用的原料和辅料不在上述规定范围内的，应当按照有关规定提供该原料和辅料相应的安全性毒理学评价试验报告及相关的食用安全资料。第47页/共84页第四十七页，共85页。2022-4-1548 试验项目的选择未按照技术规范进行，如：未做试验项目的选择未按照技术规范进行，如：未做3030天喂养试验；天喂养试验； 毒理学与功能学试验所用样品批号不一致；毒理学与功能学试验所用样品批号不一致； 送检样品的性状前后送检样品的性状前后(qinhu)(qinhu)不一致，如：送检样品为液体，报告中描述为不一致，如：送检样品为液体，报告中描述为粉末；粉末； 受试物的给予途径不是最佳途径；受试物的给予途径不是最佳途径； 未说明受试物配制方法及受试物浓度，或受试物配制浓度与剂量设计不符；未说明受试物配制方法及受试物浓度，或受试物配制浓度与剂量设计不符； 样品前处理不符合技术规范的要求，如：乙醇含量超样品前处理不符合技术规范的要求，如：乙醇含量超15%15%时，未将其乙醇浓度调时，未将其乙醇浓度调节至节至15%15%。第48页/共84页第四十八页，共85页。2022-4-1549 剂量设计不合理，未依据技术规范设计剂量。剂量设计不合理，未依据技术规范设计剂量。如：剂量计算错误；未按适宜人群设计剂量；如：剂量计算错误；未按适宜人群设计剂量；3030天喂养试验高剂量组未达到人体推荐量的天喂养试验高剂量组未达到人体推荐量的100100倍且未说明原因。倍且未说明原因。 溶剂选择不合理，如：样品为脂溶性，试验中溶剂选择不合理，如：样品为脂溶性，试验中使用使用5 5淀粉作为溶剂；样品为水溶性，而动物淀粉作为溶剂；样品为水溶性，而动物(dngw)(dngw)试验使用色拉油作为溶剂；试验使用色拉油作为溶剂； 动物动物(dngw)(dngw)试验使用普通级动物试验使用普通级动物(dngw)(dngw)，或未说明动物，或未说明动物(dngw)(dngw)级别。级别。第49页/共84页第四十九页，共85页。2022-4-1550最大耐受量法：最大耐受量法：未使用未使用(shyng)(shyng)最大浓度和最大灌胃量进行试验；最大浓度和最大灌胃量进行试验；未说明样品的配制方法、浓度及灌胃量；未说明样品的配制方法、浓度及灌胃量；急性毒性试验灌胃间隔时间过短（急性毒性试验灌胃间隔时间过短（2 2小时）；小时）；试验结果未按试验结果未按MTDXXXmg/kg BWMTDXXXmg/kg BW表示。表示。第50页/共84页第五十页，共85页。2022-4-1551 AmesAmes试验中样品未进行试验中样品未进行(jnxng)(jnxng)前处理，或前处理，或前处理方法错误。如：前处理方法错误。如： 含组氨酸的受试物未去除组氨酸；含组氨酸的受试物未去除组氨酸； 去除组氨酸的方法有误；去除组氨酸的方法有误； 产品中含有不耐热的活性物质而使用高压灭菌方产品中含有不耐热的活性物质而使用高压灭菌方法除菌等；法除菌等； 含有活菌的受试物未进行含有活菌的受试物未进行(jnxng)(jnxng)灭菌处理；灭菌处理； 试验未设阴性对照组及未处理对照组。试验未设阴性对照组及未处理对照组。第51页/共84页第五十一页，共85页。2022-4-1552 试验剂量不符合试验剂量不符合(fh)(fh)技术规范的要求；技术规范的要求； 阳性率的计算有误；阳性率的计算有误； 阳性对照组数据偏离常见范围；阳性对照组数据偏离常见范围； 未提供未提供PCE/NCEPCE/NCE比值。比值。第52页/共84页第五十二页，共85页。2022-4-1553 试验剂量不符合技术规范的要求试验剂量不符合技术规范的要求(yoqi)； 阳性率的计算有误；阳性率的计算有误； 未提供精子畸形的类型数据，未用均值未提供精子畸形的类型数据，未用均值+、标准差标示。标准差标示。第53页/共84页第五十三页，共85页。2022-4-1554 饲料中受试物的掺入比例达饲料中受试物的掺入比例达1010而未调整饲料中蛋白的含量；而未调整饲料中蛋白的含量； 实验实验(shyn)(shyn)动物起始体重偏低或偏高，如：初始体重动物起始体重偏低或偏高，如：初始体重133133166166克；克； 实验实验(shyn)(shyn)动物存在质量问题：对照组动物体重增长异常，前动物存在质量问题：对照组动物体重增长异常，前两周体重增加太少，雄性大鼠增重和食物利用率太低；个别检验机两周体重增加太少，雄性大鼠增重和食物利用率太低；个别检验机构动物的病理诊断皆有脾脏的白髓萎缩，且每次高剂量组和对照组构动物的病理诊断皆有脾脏的白髓萎缩，且每次高剂量组和对照组均有均有1-21-2只大鼠有此问题；只大鼠有此问题；第54页/共84页第五十四页，共85页。2022-4-1555 试验操作不规范，动物进食量应每周称试验操作不规范，动物进食量应每周称2 2次，有些检验机构每周仅称次，有些检验机构每周仅称1 1次；次； 试验数据缺项、漏项：未提供每周体重及增重、每周食物利用率、详试验数据缺项、漏项：未提供每周体重及增重、每周食物利用率、详细的组织病理学报告、脏细的组织病理学报告、脏/ /体体重比值及血红蛋白、谷草转氨酶等生化体体重比值及血红蛋白、谷草转氨酶等生化指标的检测；指标的检测； 对照组动物的进食量不符合一般规律，未对异常情况进行分析说明，对照组动物的进食量不符合一般规律，未对异常情况进行分析说明，如：动物第如：动物第4 4周进食量明显周进食量明显(mngxin)(mngxin)低于第低于第1 1周，或动物各周进食周，或动物各周进食量差别很小；量差别很小；第55页/共84页第五十五页，共85页。2022-4-1556 对照组动物的食物利用率异常，周食物利用率过高或过低，不符合对照组动物的食物利用率异常，周食物利用率过高或过低，不符合(fh)(fh)动物生长发育的规律，未对异常情况进行分析说明，如：动物生长发育的规律，未对异常情况进行分析说明，如：周食物利用率高达周食物利用率高达60%60%以上；以上； 血液学及血生化指标数据变异过大且未作统计学分析，如：白蛋白血液学及血生化指标数据变异过大且未作统计学分析，如：白蛋白/ /球蛋白比值过高；甘油三酯、胆固醇数据波动大；球蛋白比值过高；甘油三酯、胆固醇数据波动大； 个别试验数据错误，如：病理学检查中睾丸重量数据有误；个别试验数据错误，如：病理学检查中睾丸重量数据有误； 有些检验机构的病理学报告未发现任何异常，结果不符合有些检验机构的病理学报告未发现任何异常，结果不符合(fh)(fh)我国实验动物应用的现状；我国实验动物应用的现状；第56页/共84页第五十六页，共85页。2022-4-1557 毒理学试验数据不详细、不规范或表达不当，有些报告的结论中毒理学试验数据不详细、不规范或表达不当，有些报告的结论中描述用语不规范；描述用语不规范； 报告数据与原始计算值不一致；报告数据与原始计算值不一致； 试验报告中前后内容不一致，如：急性毒性试验中描述某剂量下试验报告中前后内容不一致，如：急性毒性试验中描述某剂量下溶液过于粘稠无法一次灌胃，而其它试验中均采用此剂量一次灌溶液过于粘稠无法一次灌胃，而其它试验中均采用此剂量一次灌胃。胃。 部分检验机构管理不规范，质量控制部分检验机构管理不规范，质量控制(kngzh)不严，如原始记不严，如原始记录为电脑打印且无签字等；录为电脑打印且无签字等；第57页/共84页第五十七页，共85页。2022-4-15583030天喂养试验中，饲料的蛋白天喂养试验中，饲料的蛋白(dnbi)(dnbi)含量应如何调整？含量应如何调整？ 当饲料中掺入不含营养素的受试物或掺入糖类当饲料中掺入不含营养素的受试物或掺入糖类或乳粉类等热量、蛋白质或其它或乳粉类等热量、蛋白质或其它(qt)(qt)营养营养素素( (如宏量营养素和微量营养素如宏量营养素和微量营养素) )含量高于普通含量高于普通饲料的受试物且掺入量比较大（饲料的受试物且掺入量比较大（5%5%）时，各）时，各剂量组饲料与对照组饲料在热量、营养素方面剂量组饲料与对照组饲料在热量、营养素方面应调整一致，且各种营养素的含量应符合实验应调整一致，且各种营养素的含量应符合实验动物饲料的有关要求（参照动物饲料的有关要求（参照GB 14924-2001 GB 14924-2001 实实验动物与饲料标准）。验动物与饲料标准）。第58页/共84页第五十八页，共85页。2022-4-1559AmesAmes试验中为什么要除去试验中为什么要除去(ch q)(ch q)受试物中的组氨酸？受试物中的组氨酸？如何去除？如何去除？ 在在Ames试验中，若受试物中含有组氨酸（包括游离组氨酸、含组氨酸的试验中，若受试物中含有组氨酸（包括游离组氨酸、含组氨酸的二肽、可被细菌利用的组氨酸衍生物以及一些可被用来合成组氨酸的物二肽、可被细菌利用的组氨酸衍生物以及一些可被用来合成组氨酸的物质），可以使营养缺陷型菌株生长，从而增加自发回变的几率，最终质），可以使营养缺陷型菌株生长，从而增加自发回变的几率，最终(zu zhn)可能导致假阳性结果。因此，确定受试物中含有组氨酸时，需对可能导致假阳性结果。因此，确定受试物中含有组氨酸时，需对受试物进行处理去除组氨酸。受试物进行处理去除组氨酸。 常用的去除组氨酸的方法为保健食品检验与评价技术规范（常用的去除组氨酸的方法为保健食品检验与评价技术规范（2003年年版）推荐的版）推荐的XAD-2树脂柱过滤洗脱预处理法。树脂柱过滤洗脱预处理法。第59页/共84页第五十九页，共85页。2022-4-1560动物的级别动物的级别(jbi)在毒理学试验在毒理学试验报告中应如何说明？报告中应如何说明？ 实验所用动物应符合实验动物管理条例的实验所用动物应符合实验动物管理条例的有关规定，必须使用清洁级或清洁级以上的大有关规定，必须使用清洁级或清洁级以上的大鼠、小鼠，试验报告中应注明鼠、小鼠，试验报告中应注明(zh mn)动动物的级别、实验动物合格证号及实验动物房合物的级别、实验动物合格证号及实验动物房合格证号。格证号。第60页/共84页第六十页，共85页。2022-4-1561怎样提供详细的病理怎样提供详细的病理(bngl)组织学报告？组织学报告？ 毒理学报告中组织病理学观察部分除应提供所观察到病变的描述和相关表格之外，还应提供正常组织及细胞(xbo)形态的描述。第61页/共84页第六十一页，共85页。2022-4-1562四、保健食品功能四、保健食品功能(gngnng)学评价学评价及常见问题与分析及常见问题与分析第62页/共84页第六十二页，共85页。2022-4-1563保健食品功能学试验保健食品功能学试验(shyn)(shyn)依据依据保健食品检验与评价技术规范（20032003年） 1. 1. 保健食品功能学评价程序与检验方法规范 1.1 1.1 功能学评价程序 1.1.1 1.1.1 保健食品功能学评价基本要求 1.1.2 1.1.2 保健食品评价试验项目、试验原则(yunz)(yunz)及结果判定 1.1.3 1.1.3 人体试食试验规程 1.2 1.2 功能学评价检验方法 第63页/共84页第六十三页，共85页。2022-4-1564 应提供受试样品的原料组成(z chn)或/和尽可能提供受试样品的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）有关资料。并提供功效成分或标志性成分、营养成分的名称及含量。 受试样品必须是规格化的定型产品，即符合既定的配方、生产工艺及质量标准。 功能学评价的样品与安全性毒理学评价、卫生学检验的样品必须为同一批次（毒理学评价和功能学评价试验周期超过受试样品保质期的除外）。第64页/共84页第六十四页，共85页。2022-4-1565以载体和功效成分（或原料）组成的受试样品，当载体本身可能具以载体和功效成分（或原料）组成的受试样品，当载体本身可能具有相同功能时，应将该载体作为对照。有相同功能时，应将该载体作为对照。酒类产品申报缓解体力疲劳及改善睡眠酒类产品申报缓解体力疲劳及改善睡眠(shumin)功能时采用相功能时采用相应的酒基对照；应的酒基对照；含糖的受试物申报缓解体力疲劳功能时设糖对照。含糖的受试物申报缓解体力疲劳功能时设糖对照。第65页/共84页第六十五页，共85页。2022-4-1566人体人体(rnt)(rnt)试食规程试食规程 对保健食品要求 试验前的准备 对受试者的要求 对试验实施者的要求 试验观察(gunch)指标的确定 给受试者以适当的物质奖励或经济补偿第66页/共84页第六十六页，共85页。2022-4-1567保健食品人体试食试验与药品保健食品人体试食试验与药品(yopn)(yopn)临床试验的区临床试验的区别别保健食品人体试食试验不需要经过审批可自行进行；保健食品人体试食试验不需要经过审批可自行进行； 药品药品(yopn)(yopn)临床试验必须经过审批，取得临床临床试验必须经过审批，取得临床批件后方可进行批件后方可进行保健食品人体试食试验是由确定的检验机构组织实施保健食品人体试食试验是由确定的检验机构组织实施的。的。 药品药品(yopn)(yopn)临床试验是由认定的医疗机构临床试验是由认定的医疗机构实施的实施的保健食品人体试食试验的实施基地可以是医疗机构，保健食品人体试食试验的实施基地可以是医疗机构，也可以不是医疗机构，也可以不是医疗机构， 药品药品(yopn)(yopn)临床试验的实施基地必须是认定的临床试验的实施基地必须是认定的医疗机构医疗机构保健食品人体试食试验的对象绝大部分是健康人群和保健食品人体试食试验的对象绝大部分是健康人群和亚健康人群；亚健康人群； 药品药品(yopn)(yopn)的临床观察对象主要是住院治疗的的临床观察对象主要是住院治疗的患者患者保健食品人体试食试验不分期进行；新药临床试验一保健食品人体试食试验不分期进行；新药临床试验一般分三期进行般分三期进行第67页/共84页第六十七页，共85页。2022-4-15681. 1. 受试样品必须是规格化的定型产品，符合即定的配方、生产工艺及质量要求；2. 2. 申请人应提供产品配方、功效成分、样品理化性质、生产工艺和质量标准等有关资料(zlio)(zlio)；3. 3. 提供功效成分或特征成分、营养成分的名称及含量；4.4.提供同批次样品的毒理学安全性评价、卫生学及兴奋剂检验报告等资料(zlio)(zlio)，确认受试样品是安全的；5. 5. 提供同批次样品动物功能试验报告，原则上应在动物功能学实验有效的前提下进行人体试食试验；6 6、对照组可以用安慰剂，也可以用具有验证保健功能作用的阳性物作对照。第68页/共84页第六十八页，共85页。2022-4-1569人体人体(rnt)(rnt)试食试验前准备试食试验前准备1.1.拟定计划方案及进度，组织专家论证，并经本单拟定计划方案及进度，组织专家论证，并经本单位伦理委员会批准；位伦理委员会批准；2.2.根据试食试验设计要求、受试样品的性质、期限根据试食试验设计要求、受试样品的性质、期限等，选择一定数量的受试者。试食组和对照组的有等，选择一定数量的受试者。试食组和对照组的有效例数不少于效例数不少于5050人，试验的脱离率一般不得超过人，试验的脱离率一般不得超过2020；3.3.与医院合作的人体试食试验，选择三甲与医院合作的人体试食试验，选择三甲(sn (sn ji)ji)以上医院，双方签订合作协议，共同制订试以上医院，双方签订合作协议，共同制订试验方案；验方案；4.4.开始试食前要根据受试样品性质，估计试用后可开始试食前要根据受试样品性质，估计试用后可能产生的反应，并提出相应的处理措施；能产生的反应，并提出相应的处理措施；第69页/共84页第六十九页，共85页。2022-4-1570 选择受试者必须严格遵照自愿的原则，根据所需判定功能的要求进行选择。 确定受试对象后要进行谈话，使受试者充分了解试食试验的目的、内容、安排及有关事项(shxing)