II有机胺的合成

1会计学II有机胺的合成有机胺的合成利用卤代烃的氨解制备胺利用卤代烃的氨解制备胺XRNH3RNH3X( I Br Cl, 1o 2o 3o )RNH3XNH3RNH2NH4X+XRRNH2R2NH3X+R2NH3XNH3+R2NH NH4X +R2NH3XRNH2+R2NHRNH3X +XRR2NH+R3NHXXRR3N+R4NX. .叔叔RX RX 易发生易发生消除副反应消除副反应亲核性亲核性:R3N R2NH RNH2 NH3利用沸点差进行分离利用沸点差进行分离，适用于大规模工业生产。适用于大规模工业生产。实验室可利用大投料比来制备一级胺，但纯度不高。实验室可利用大投料比来制备一级胺，但纯度不高。HCCCCH3CH3ClNH2HCCCCH3CH3HNHN+H2/Pd73%ClNH2+COOHBrNH3COONH3CH2ClNH3CH2NH2+ 2excess62-67%excess+ 240倍50卤代烷的氨解用于合成卤代烷的氨解用于合成 -氨基酸氨基酸, 生成的铵盐阻止生成的铵盐阻止了进一步了进一步N-烷基化反应烷基化反应.RCOOHXNH3RCOONH3伯卤代烃与六亚甲基四胺反应生成季铵卤伯卤代烃与六亚甲基四胺反应生成季铵卤, 而后在乙醇而后在乙醇浓盐酸中加热分解成伯胺浓盐酸中加热分解成伯胺, 卤代烃最好是碘代烷卤代烃最好是碘代烷,若用溴若用溴代烷或氯代烷时代烷或氯代烷时, 需加碘离子需加碘离子. 这种方法用于合成这种方法用于合成-氨氨基酸和基酸和-氨基酮等氨基酮等.BrCOONa(CH2)2COONaBrKIH2NCO2HBrBrH2NBr+ (CH2)6N4+ (CH2)6N4HCl/EtOH85%(CH2)6N4HCl/EtOH59-72%位阻胺与卤代反应位阻胺与卤代反应, 可得到仲胺可得到仲胺, 不会发生进一步的不会发生进一步的N-烷化副反应烷化副反应.NH2CH2ClNH+84%仲胺负离可与卤代烃顺利反应仲胺负离可与卤代烃顺利反应, 制备叔胺制备叔胺.NHLiNN+n-C8H17Br89%多卤代烃的氨解用于制备多卤代烃的氨解用于制备N-杂环化合物杂环化合物Br(CH2)nBrNH3NHBr(CH2)nBrNBrBrBrBrNH3NBrBrBrNH3N(CH2)n(CH2)n(CH2)n卤代芳烃的氨解反应较困难卤代芳烃的氨解反应较困难ClNaNH2NH3NH2NH2ClNH3NH2ClNH3NH2O2NO2NClNH3NH2O2NO2NNO2NO2OOClNH3OONH2*48%*+52%+ 2Cu/200-230 oC70 atm+ 2Cu/170-190 oC3035 atm+ 2Cu/115-120 oC+ 2Cu/215-218 oC50-55 atm88%磺酸酯的氨解磺酸酯的氨解TsONH3H2NOOHOMeOHOHOTsNH3OOHOMeOHOHNH2R-NHNMe2R-NH272%120 oC75%ROTs + NH2NMe2H2/CatROHAl2O3,高压RNH2 R2NH R3N R Me, EtROH Me2NH NH3H2/CuO-Cr2O3220-235 oCRNMe296-97%R = n-C8H17, n-C12H25, n-C16H33H2NNH2+ 2 EtOHNiEtHNNHEt60-67%H2NCH2OH+OHCH2NHPhCH2OH + OHPhCHO + H2O + HPhNH2PhCH=NPhHPhCH2-NPhH2OPhCH2NHPh醇的氨解反应醇的氨解反应酚的氨解反应酚的氨解反应OHNH2OHNH2OHNH2NHONH2NCO2HOHCO2HNH2OHOOSO3NH3SO3H3NOHSO3H2NOH2SO3NH2NH2+ NH3Al2O3-SiO2385 oC, 15 atm+ NH3Al2O3-SiO2360-400 oC, 35-40 atm93%+ NH3(NH4)2SO3160-165 oC80-90%+ NH3(NH4)2SO3150 oC85%+ NH3ZnCl266-70%HSO3HSO3Gabrie Gabrie 合成法制备伯胺合成法制备伯胺NHOOEtOHN KOORXNROONH + RNH2OONK + Cl-CH2COOEtOODMFDMFN-CH2COOEtOONH + H2NCH2COOHOOHMeOHTsClHMeOTsNKOONOOMeHSN2H2NMeH+ KOH85%py( R )( R )( S )( S )NKOOO+NOOCH2CH2OHH2NOHEtOPNHOBu-tOOEtONaOMeEtOPNOBu-tOOEtORBrEtOPNOBu-tOOEtORHCl/H2ONNaSiSiMeMeMeMeMeMeRXNRSiSiMeMeMeMeMeMeHCl/H2ORNH2 HClRNH2 HCl改进的改进的Gabrie Gabrie 合成法合成法利用更易于水解的酰亚胺利用更易于水解的酰亚胺PhSNHSPhPhLiPhSNSPhRXPhSNRSPhRNH2PhPhNHPhLiPhPhNRXPhPhNRH2ORNH2H2NH2NNHRXH2NH2NNRH2ORNH23N HClBase可制备一些带可制备一些带有官团的伯胺有官团的伯胺氰酰胺的水解反应氰酰胺的水解反应RX Na2NCN (CaNCN)H2OR2NHH2CCHCH2N-CNHNH3OR2NCN225%H2SO480-88%R3N + BrCNR2N-CN + R4NBrR2NH + CO2 + NH3这是制备纯仲胺的有效方法，水解时也可用碱这是制备纯仲胺的有效方法，水解时也可用碱NC4H9BrCNNC4H9CNBrNNCNNNHEt2NHH2SO473%二、硝基还原制芳伯胺二、硝基还原制芳伯胺Ar-NO2Ar-NOAr-NH-OHAr-NH2Ar-N=N-ArOAr-N=N-ArAr-NH-NH-ArHNH2Ar-ArNH2+ 2H- H2O+ 2H+ 2H- H2O+ 2H- H2O+ 2H+ 2H Fe/电解质、低价金属电解质、低价金属/HCl还原法还原法 催化加氢还原法催化加氢还原法 硫化碱还原法硫化碱还原法 还原重排制联芳胺还原重排制联芳胺Fe/电解质、低价金属电解质、低价金属/HCl还原法还原法NO2CHONH2CHOSnCl2/HClZn/HClNH2CH3or Sn/HClHONO2Fe-FeSO4H2SO4HONH290%4Ar-NO2+ 9Fe + 4H2O4Ar-NH2+ 3Fe3O4NH4ClFeCl2or芳胺可水蒸汽蒸馏芳胺可水蒸汽蒸馏(苯胺与取代苯胺等苯胺与取代苯胺等)溶于水溶于水,且可蒸馏或为固体的芳胺且可蒸馏或为固体的芳胺(邻苯二胺、邻苯二胺、对氨基酚对氨基酚等等)含含-SO3H或或-COOH的芳胺的芳胺难溶于水难溶于水,且挥发性小的芳胺且挥发性小的芳胺催化加氢还原催化加氢还原Ar-NO2H2Ar-NH2R-NO2H2R-NH2NO2OH2RhNH2ONO2H2RhNH2Ar-NO2Ar-NH2NH2NH2NH2NH2Raney Ni(Cu)CatPd or FeCl3H2 + N2硫化碱还原法（硫化物与过硫化物硫化碱还原法（硫化物与过硫化物）OONO2Na2SH2OOONH2OONH2NH2ORNO2ORORNO2Na2SH2OORNH2ORORNH2O2NNO2OHO2NNO2NO2Na2SH2OO2NNH2OHO2NNH2NO2MeNO2NO2NH2NO2NO2OMeNO2NO2NH4HSEtOHMeNO2NH2NH2NH2NO2OMeNH2NO2R = Me, Et硝基化合物还原重排制联芳胺硝基化合物还原重排制联芳胺ZnNaOHAr-NHNH-ArH3ONH2-Ar-Ar-NH2H2NNH2R1R1NO2R1NO2R1R2R2R2R2H2NNH2R1R2R1R2ArNO2R1 = Cl, Me, OMeR2 = HR1 = R2 = MeR1 = H, R2 = MeNO2LiAlH4NH2NO2LiAlH4NHNHNH2LiAlH4/AlCl3OONO2COOHNaBH4H2O, RTOONH2COOHNOOHNOOHNH2OHSO3HNO2HONH285%100%NaHSO3+ 4H + 4e其它还原法其它还原法三、其它不饱和含氮化合物的还原三、其它不饱和含氮化合物的还原 氰的还原制备伯胺氰的还原制备伯胺 叠氮化合物的还原制备伯胺叠氮化合物的还原制备伯胺 肟的还原制备伯胺肟的还原制备伯胺 偶氮化合物与肼的还原偶氮化合物与肼的还原 羰基化合物的还原氨化羰基化合物的还原氨化氰的还原制备伯胺氰的还原制备伯胺R(Ar)-CNR(Ar)-CH=NHR(Ar)-CH2NH2RCH=NHRCH2NH2RCH2NHCHRNH2RCH2N=CHR-NH3H2ORCH2NHCH2RCNNHONH2NHCNNHCH2NH2CNNH2NaBH4NO2CNNO2CH2NH22H2H+10H2/NiAc2O/NaAc1010H2/Rh-Al2O3NH3/EtOHLiAlH4/THFR.T.B2H6/THFR.T.用乙酐作介质或在酸性条件下或在大量氨存在下，可抑制副反应用乙酐作介质或在酸性条件下或在大量氨存在下，可抑制副反应.叠氮化合物的还原制备伯胺叠氮化合物的还原制备伯胺IEtO(C2H4O)HH2ON3NH2COMeBrNaN3COMeN3COMeNH2LiAlH4LiAlH4N3CORNHSNNO2NaBH4NH2CORNHSNNO2N3NH2RNNNRNNNRNNNBEt2EtRNEtBEt2MeOHRHNEt NaN384%H2/Pa-CaCO3BEt3肟的还原制备伯胺肟的还原制备伯胺NOHNH2SNOHSNH2PhNOHPhNH2NaBH4O2NCHNOHO2NCH2NH2NOHNH2NOHNH2NOHNH2Na/EtOH60-73%Mg/NH4Ac/MeOH44%LiAlH4/Et2OB2H3/(MeC2H4)2OH2/PtO2CHCl3/EtOHH2/NiEtOH, R.T.97%63%N2H4/Ni偶氮化合物与肼的还原偶氮化合物与肼的还原 偶氮化合物是重氮盐与酚可聚代芳胺的偶联产物、肼偶氮化合物是重氮盐与酚可聚代芳胺的偶联产物、肼是硝基化合物的还原产物。常用的还原剂为是硝基化合物的还原产物。常用的还原剂为Sn/HCl、SnCl2/HCl, Zn/Cl和和Fe/HCl也可以用催化加氢法还原也可以用催化加氢法还原.这种方法用合成于特殊结构芳胺。这种方法用合成于特殊结构芳胺。N2ClOHNNOHOHH2NNCH2N2O3SNCH2NNHO3SNCH2H2NNa2S2O4/NaOHSnCl2/HCl+H2O/EtOH羰基化合物的还原氨化羰基化合物的还原氨化R1R2OR3NHR4HR2NR3R1R4PhCHO + NH3(excess) + H2NiEtOHPhCH2NH2PhCOCH3 + NH3(excess) + H2NiEtOHPhCHCH3NH2PhCOCH3HCOONH4PhCHCH3NH2NHOCOOHNHNH2COOH(90 atm)89%(330 atm)52%180-185 oC60-66%+ NH4NO3NaBH3CN/MeOH可用这种方法制备伯胺可用这种方法制备伯胺. 用芳醛、高碳醛用芳醛、高碳醛(Cn 5) 和酮均可和酮均可获得较高收率的伯胺。获得较高收率的伯胺。也可用还原氨化法制备仲胺和叔胺也可用还原氨化法制备仲胺和叔胺NiEtOHPhCH2NHCH2PhNaBH3CNRNHMeONMe2OHOHNHCOOHHONPhCHO + NH3 + H2267%RNH2 + HCHO83-87%RCHO + RNH2KHFe(CO)4/COEtOH, R.T.RCH2NHR 60-100%RCHO + RNH2KHFe(CO)4/COEtOH, R.T.(RCH2)2NR 80-100%2DMF/HCOOH92%四、利用加成反应制备胺四、利用加成反应制备胺烯烃和炔烃在碱金属或碱土金属的催化下，可与伯胺烯烃和炔烃在碱金属或碱土金属的催化下，可与伯胺(氨氨)或仲胺进行加成反应，这也是制备胺的一种方法。或仲胺进行加成反应，这也是制备胺的一种方法。NHNaNCuNNR2R3R1R4PhHNRR2R3NTl(OAc)2R1PhRR4PhNHRR2R3NR1PhRR4PhRPhNH2NHPhCH2Tl(OAc)2Tl(OAc)3Ph(AcO)2H2CCH2Tl(OAc)2PhNH2PhPhHNH2CCH2NHPh+100 oC, Pressure77-83%Et2NH +65%+Tl(OAc)3/THF+Tl(OAc)3/THF75%共轭烯烃与胺的加成反应共轭烯烃与胺的加成反应在碱金属的催化下在碱金属的催化下, 苯乙烯易与胺加成苯乙烯易与胺加成, 收率很高收率很高, 活化的苯乙活化的苯乙烯不需催化剂烯不需催化剂.O2NNO2NNNR2R1NR1R2R1R2NH , -不饱和羰基化合物更易与胺加成不饱和羰基化合物更易与胺加成, 活性醛活性醛酮酮氰氰酯酯酰胺酰胺酸酸, 其中不其中不饱和酯、酰胺和饱和酯、酰胺和酸的加成反应需酸的加成反应需HAc、SnCl2或或CuAc2作催化剂作催化剂.CHOR1R2R3RHNRR1NR3R2RRNRRH2RNNRR1R2RRR3胺与还氧化合物的反应胺与还氧化合物的反应OH2CCHCH3NH2OHOH2CCHCH3NHOHOHOH2CCHCH3NOHOHHOOH2CCH2NH2HOHNOH2CCH2HONRR+ NH3presure+HCl/H2O76%+R2NHHNH2CCH2+n-Bu2NHAlCl3/C6H5NNH277-89%胺甲基化胺甲基化(Mannich)反应反应RCHHHOR1NHR2RCCHHNR1R2-H2O具有活泼氢的化合物与甲醛、胺之间能缩合反应具有活泼氢的化合物与甲醛、胺之间能缩合反应, 生成氨甲生成氨甲基衍生物。能发生基衍生物。能发生Mannich反应的化合物有：醛、酮、酸、反应的化合物有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、及酚等酯、腈、硝基烷、炔、及酚等.HHOR1HNR2+H2CNOHR2R1H2CNR1R2H2CNR1R2RROHRRORNR2ORR1HOOOOHN*Mannich 反应的活性点反应的活性点OEt2NHNOH2NNH2HOOCNNCOOHHOOCCOOHOHNHClON(CH2O)n +HCl/MeOH62-70%+ CH3COOHEDTA+ HCHO+70-80%ONH3HNH2Me2SO4BrBrMe2NHBNMe2Me2SO4BrBrBMe2NHHBrMe2NH2NMe2KOHNMeBrHBrOHNMeOHNMeOOOOCOOHCOOHONMeOCOOHCOOHNMeO1)2)1)2)Br21)2)1)2)Br21)2)1)2)Br23)1)2)1)2)+ CH3NH2+颠茄酮的全合成颠茄酮的全合成德国化学家德国化学家Willstatter 1902年完成年完成.英国化学家英国化学家 Robinson 1917年完成年完成五、重排反应五、重排反应 酰胺的酰胺的(Hofmann)重排反应重排反应 酰叠氮的酰叠氮的(Curtius)重排反应重排反应 羟肟酸羟肟酸(Lossen)重排反应重排反应 羰酸与叠氮共热羰酸与叠氮共热(Schmidt)重排反应重排反应酰胺的酰胺的(Hofmann)重排反应重排反应CONH2OMeOMeNH2OMeOMeNCONH2NNH2HNOONHONHOOCOOHNH2NaOCl/NaOH80-82%Br2/NaOH70-75 oC85%45%RNH2OOHRNHOX2RNORNH2RN=C=O酰叠氮的酰叠氮的(Curtius)重排反应重排反应NH2NH2R(Ar)CONHNH2R(Ar)COClR(Ar)CON3EtOHR(Ar)NHCO2EtH2OR(Ar)NH2H2OCONHNH2CONHNH2NaNO2HClHClNH2NH2PhCOOEtCOOKPhCONHNH2COOKNaNO2HClPhCOOHON3PhNH2COOHR(Ar)COOR+ NaN3HNO2R(Ar)N=C=O73-77%N2H444%羟肟酸羟肟酸(Lossen)重排反应重排反应ArCONHOHArNCOH2OArNH2COOHNH2ClCOOHClNH2NH2OH HCl/PPACH3NO2/PPA80%82%CH3NO2NH2OH + CO只能用芳酸，应用不如只能用芳酸，应用不如Hofmann和和Curtius重排反应重排反应羧酸与叠氮共热羧酸与叠氮共热(Schmidt)重排反应重排反应H2SO4ClCOOHClNH2HOOCH2NHOOCCOOHNH2H2NCOOHNH2HOOCCOOHCOOHH2NCOOHNH2R(Ar)COOH + HN3R(Ar)NH2 + CO2 + N2NaN3 + H2SO4/C6H685%50 oCNaN3 + H2SO4/CHCl340 oC61%NaN3 + H2SO475%NaN3 + H2SO4六、典型实例分析六、典型实例分析ClNNMeODiazepam镇静催眠镇静催眠安定安定ClONHMeHClKetamine hydrochloride麻醉药麻醉药氯胺酮氯胺酮 NNCOEtCHOCH2CH2COOHCOOHCOOHFentanyl Citrate镇痛药镇痛药枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼 NH2OCl-H2OClONMe2SO4ClONMeEtOHClNHMeOClCH2COClClNCOCH2ClOMeClNNMeCH3OHTolueneHCl/FeCyclohexane(CH2)N4 HClOCOClClOClOClBrMeNH2NClHOMeHClHNClHOMeClONHMe+AlCl3Br2NH2OONCO2MeCO2MeNOCO2MeMeONaHClNONH2NHNNNHNNNCOEt+H2/Ni(EtCO)2OEtOPNHOBu-tOOEtONaOMeEtOPNOBu-tOOEtORBrEtOPNOBu-tOOEtORHCl/H2ONNaSiSiMeMeMeMeMeMeRXNRSiSiMeMeMeMeMeMeHCl/H2ORNH2 HClRNH2 HCl改进的改进的Gabrie Gabrie 合成法合成法利用更易于水解的酰亚胺利用更易于水解的酰亚胺PhSNHSPhPhLiPhSNSPhRXPhSNRSPhRNH2PhPhNHPhLiPhPhNRXPhPhNRH2ORNH2H2NH2NNHRXH2NH2NNRH2ORNH23N HClBase可制备一些带可制备一些带有官团的伯胺有官团的伯胺催化加氢还原催化加氢还原Ar-NO2H2Ar-NH2R-NO2H2R-NH2NO2OH2RhNH2ONO2H2RhNH2Ar-NO2Ar-NH2NH2NH2NH2NH2Raney Ni(Cu)CatPd or FeCl3H2 + N2硝基化合物还原重排制联芳胺硝基化合物还原重排制联芳胺ZnNaOHAr-NHNH-ArH3ONH2-Ar-Ar-NH2H2NNH2R1R1NO2R1NO2R1R2R2R2R2H2NNH2R1R2R1R2ArNO2R1 = Cl, Me, OMeR2 = HR1 = R2 = MeR1 = H, R2 = Me肟的还原制备伯胺肟的还原制备伯胺NOHNH2SNOHSNH2PhNOHPhNH2NaBH4O2NCHNOHO2NCH2NH2NOHNH2NOHNH2NOHNH2Na/EtOH60-73%Mg/NH4Ac/MeOH44%LiAlH4/Et2OB2H3/(MeC2H4)2OH2/PtO2CHCl3/EtOHH2/NiEtOH, R.T.97%63%N2H4/Ni胺与还氧化合物的反应胺与还氧化合物的反应OH2CCHCH3NH2OHOH2CCHCH3NHOHOHOH2CCHCH3NOHOHHOOH2CCH2NH2HOHNOH2CCH2HONRR+ NH3presure+HCl/H2O76%+R2NHHNH2CCH2+n-Bu2NHAlCl3/C6H5NNH277-89%HOOOOHN*Mannich 反应的活性点反应的活性点OEt2NHNOH2NNH2HOOCNNCOOHHOOCCOOHOHNHClON(CH2O)n +HCl/MeOH62-70%+ CH3COOHEDTA+ HCHO+70-80%酰胺的酰胺的(Hofmann)重排反应重排反应CONH2OMeOMeNH2OMeOMeNCONH2NNH2HNOONHONHOOCOOHNH2NaOCl/NaOH80-82%Br2/NaOH70-75 oC85%45%RNH2OOHRNHOX2RNORNH2RN=C=O