胃肠间质瘤靶向与近代外科治疗中若干问题

胃肠间质瘤靶向与近代外科治疗中胃肠间质瘤靶向与近代外科治疗中的若干问题的若干问题2008年年 8月月 29日日师英强师英强 复旦大学附属肿瘤医院腹部外科复旦大学附属肿瘤医院腹部外科2 胃肠间质瘤（GIST）热点热点基因基因外科外科药物药物病理病理3甲磺酸甲磺酸伊马替尼之前伊马替尼之前传统传统的治疗选择的治疗选择v外科手术是GIST的主要治疗手段- 5年生存率 50% 到65%- 手术后10年或更长的时间复发v如不能完全切除或者已有转移- 中位生存时间 1 年- 5年生存率 35%4靶向治疗改观了外科手术的地位靶向治疗改观了外科手术的地位靶向与外科治疗是治疗靶向与外科治疗是治疗GIST的方向的方向5 胃肠间质瘤的深入了解胃肠间质瘤的深入了解 靶向药物伊马替尼等药物的引入靶向药物伊马替尼等药物的引入 外科治疗胃肠间质瘤的作用增强或减弱外科治疗胃肠间质瘤的作用增强或减弱 复发转移病例处理方面又有所变化复发转移病例处理方面又有所变化 有关外科治疗的地位及作用需重新评价有关外科治疗的地位及作用需重新评价6一、有关术前活检的问题：一、有关术前活检的问题：传统的观念传统的观念 不主张术前行肿瘤活检不主张术前行肿瘤活检 引入有效靶向药物伊马替尼引入有效靶向药物伊马替尼 较前更接受应用活检较前更接受应用活检 今后的趋势今后的趋势 7根据肿瘤生长特点决定根据肿瘤生长特点决定 某些肿瘤较大且有张力，有完整包膜某些肿瘤较大且有张力，有完整包膜 有丰富的血供，并出现出血、坏死有丰富的血供，并出现出血、坏死 按一般生长规律生长的肿瘤按一般生长规律生长的肿瘤l外科医生活检的目的要明确外科医生活检的目的要明确 l目前仍不主张无病理诊断盲目用药目前仍不主张无病理诊断盲目用药 尽量不要切取尽量不要切取活检活检 活检或细胞学活检或细胞学穿刺穿刺8NCCN 2007年版的指南认为：年版的指南认为： 只要是为避免外科手术所引起的功能损害，就可以考虑行只要是为避免外科手术所引起的功能损害，就可以考虑行 活检活检 后用伊马替尼治疗后用伊马替尼治疗 2008年杭州中国胃肠间质瘤诊断治疗高峰会议年杭州中国胃肠间质瘤诊断治疗高峰会议:病例讨论中出现有关是否活检选择方面已有病例讨论中出现有关是否活检选择方面已有50%的医生认的医生认 为可以行术前活检为可以行术前活检 有靶向治疗作为后盾，术前活检的观念有靶向治疗作为后盾，术前活检的观念 也在悄然也在悄然 变化，并且正在与时俱进变化，并且正在与时俱进9二、有关外科手术后切缘阳性的情况二、有关外科手术后切缘阳性的情况临床偶尔遇到切缘阳性的病例临床偶尔遇到切缘阳性的病例 目前尚无很好的明确结论目前尚无很好的明确结论 切缘阳性常发生在胃及直肠部位切缘阳性常发生在胃及直肠部位 肉眼观察切缘阴性者，术后会出现病理切缘阳性的情况肉眼观察切缘阴性者，术后会出现病理切缘阳性的情况 病理科医生认为病理科医生认为: 只要切缘未观察到正常组织就应只要切缘未观察到正常组织就应 视为切缘阳性视为切缘阳性 10胃肠间质瘤手术切缘阳性后的病例应慎重选择手术胃肠间质瘤手术切缘阳性后的病例应慎重选择手术 所谓切缘阳性再次手术并未发现阳性证据所谓切缘阳性再次手术并未发现阳性证据 服用伊马替尼可以达到治疗及预防的目的服用伊马替尼可以达到治疗及预防的目的并不一定所有切缘阳性者术后均复发并不一定所有切缘阳性者术后均复发 临床上可见复发病例服药后肿瘤消失的现象临床上可见复发病例服药后肿瘤消失的现象 11三、新辅助治疗与辅助治疗三、新辅助治疗与辅助治疗应用伊马替尼后，敏感性肿瘤可以明显减小其直径应用伊马替尼后，敏感性肿瘤可以明显减小其直径 因此可以使因此可以使不能切除的成为可以完整切除不能切除的成为可以完整切除某些需要联合脏器切除的手术成为单器官切除某些需要联合脏器切除的手术成为单器官切除使某些复杂的胰十二指肠切除及腹会阴根治手术，使某些复杂的胰十二指肠切除及腹会阴根治手术， 变为简单的局部切除变为简单的局部切除 12必须要注意用药前与病人及家属沟通必须要注意用药前与病人及家属沟通选择新辅助治疗的用药时间很重要选择新辅助治疗的用药时间很重要 理论上讲新辅助治疗用药应在最大效应出现后再手术理论上讲新辅助治疗用药应在最大效应出现后再手术 用药后用药后2-12个月手术为宜个月手术为宜 临床实践认为肿瘤经治疗后不再缩小临床实践认为肿瘤经治疗后不再缩小 达到最大效应可以考虑及时外科治疗干预达到最大效应可以考虑及时外科治疗干预 13Neoadjuvant Therapy(preoperation)(After 1 month by IM)1450%胃肠间质瘤术后容易复发，术后辅助治疗已成为共识胃肠间质瘤术后容易复发，术后辅助治疗已成为共识美国美国ACOSOG的的Z9001试验在试验在2007年公布年公布 用药组一年生存率用药组一年生存率 达达97%，而对照组，而对照组83% 中国詹文华教授组织的国内中国詹文华教授组织的国内16家单位家单位 伊马替尼辅助治疗得到同样的效果伊马替尼辅助治疗得到同样的效果 国外报道的历史对照资料也提示辅助治疗的重要性国外报道的历史对照资料也提示辅助治疗的重要性 但目前对用药的时间无法达到一致但目前对用药的时间无法达到一致 最初为一年最初为一年现欧洲癌症研究治疗学会（现欧洲癌症研究治疗学会（EORTC）组织进行两年的临床试验）组织进行两年的临床试验德国已有了三年的临床试验德国已有了三年的临床试验 152004年手术年手术 服药服药1年后停药年后停药 2008年年3月复发月复发1608年复发后服药年复发后服药4个月个月17四、复发、转移性胃肠间质瘤的外科处理四、复发、转移性胃肠间质瘤的外科处理复发、转移病例的单纯外科治疗效果较差复发、转移病例的单纯外科治疗效果较差 目前伊马替尼的应用使外科手术成为整个治疗目前伊马替尼的应用使外科手术成为整个治疗 过程中的局部手段过程中的局部手段外科手术在复发转移病人中的效果常分为两种情况外科手术在复发转移病人中的效果常分为两种情况 一种可以获得再切除，创造条件再进行进一步行靶向治疗一种可以获得再切除，创造条件再进行进一步行靶向治疗 另一种情况是挽救性手术另一种情况是挽救性手术 此种手术后常可以达到暂时缓解此种手术后常可以达到暂时缓解 18某些复发病例如同时能切除转移灶，是外科疗效的某些复发病例如同时能切除转移灶，是外科疗效的 最佳状态最佳状态 此类病人属极高复发危险性，术后药物辅助治疗应为此类病人属极高复发危险性，术后药物辅助治疗应为 必需选择必需选择应用药物治疗后处于稳定状态或应用药物治疗后处于稳定状态或 部分缓解，常可以考部分缓解，常可以考 虑外科手术切除虑外科手术切除 ，但要求达到，但要求达到Ro切除，可能获益切除，可能获益 有些病人宁愿维持此状态，选择长期服药有些病人宁愿维持此状态，选择长期服药19某些耐药克隆存在二次突变的病例某些耐药克隆存在二次突变的病例究竟是手术还是长期服药目前尚未得出结论究竟是手术还是长期服药目前尚未得出结论 是否外科手术切除也未明确是否外科手术切除也未明确外科与肿瘤生物学特性的关系仍不明确外科与肿瘤生物学特性的关系仍不明确 20临床上见多次剖腹手术者，手术随着时间间隔越来越短，临床上见多次剖腹手术者，手术随着时间间隔越来越短， 造成治疗困难的局面，生命也无法再延长造成治疗困难的局面，生命也无法再延长外科医生所应选择及关注的问题外科医生所应选择及关注的问题 所以应由一个专家会诊机构提出整体治疗方案，所以应由一个专家会诊机构提出整体治疗方案， 同时有赖于今后的临床试验总结出外科手术在同时有赖于今后的临床试验总结出外科手术在 复发转移病例的应用及地位问题复发转移病例的应用及地位问题是继续是继续服药长服药长期维持期维持和平共和平共处局面处局面，还是，还是打破平打破平衡，不衡，不断干预断干预 刺激肿刺激肿瘤生长瘤生长的困局的困局 在在2008年年ASCO会议中会议中Cassier P.A 教授总结出几方面问题教授总结出几方面问题:总体生存率总体生存率伊马替尼耐药性问题伊马替尼耐药性问题治疗周期治疗周期选择病人入组选择病人入组总体生存率总体生存率Z-9001试验显示了伊马替尼用于辅助治试验显示了伊马替尼用于辅助治 疗后延迟复发的作用疗后延迟复发的作用BFR14临床试验伊马替尼一年或三年停临床试验伊马替尼一年或三年停 药者平均药者平均6个月后均有复发者个月后均有复发者 可能只能延迟复发可能只能延迟复发,而不能真正预防复发而不能真正预防复发整体生存率并未得出结果整体生存率并未得出结果23伊马替尼耐药性问题伊马替尼耐药性问题在在BFR14BFR14的临床研究中似乎提示的临床研究中似乎提示: : 耐药的时钟耐药的时钟, ,自用药起至中断药物治疗前自用药起至中断药物治疗前 一直不断滴答响着一直不断滴答响着具体的耐药时间需在今后的试验中具体的耐药时间需在今后的试验中, , 给予明确答复给予明确答复24治疗周期治疗周期Z-9001试验显示出：试验显示出： 一年一年PFS是改进的是改进的,但一年的辅助治疗的时间可能但一年的辅助治疗的时间可能不够不够De Mattor教授教授(Z9001实验的发起者实验的发起者)在今年度在今年度ASCO会议上提出五年服药计划会议上提出五年服药计划 临床观察临床观察:服药组与停药组之间是否提高了服药组与停药组之间是否提高了 生存率生存率25选择病人入组选择病人入组肿瘤大小及核分裂相仍是选择入组的重要肿瘤大小及核分裂相仍是选择入组的重要指标指标肿瘤虽大于肿瘤虽大于10cm,复发危险度小于复发危险度小于15%的的病例或许不应该入组病例或许不应该入组对于小于对于小于5cm,而有分裂相的肿瘤就需加入而有分裂相的肿瘤就需加入临床试验临床试验26今年今年ASCO会议新药应用动向会议新药应用动向索拉非尼的引入索拉非尼的引入伊马替尼及索坦为代表伊马替尼及索坦为代表,GIST作为一、二线药物作为一、二线药物MSKCC等主持的多中心临床试验应用索拉非尼等主持的多中心临床试验应用索拉非尼用于用于GIST的治疗的治疗索拉非尼剂量为索拉非尼剂量为400mg/每日两次，每日两次， 28天为一周期天为一周期27 26例耐药病人用索拉非尼情况例耐药病人用索拉非尼情况26例入组病人中6例为伊马替尼耐药20例为伊马替尼及索坦均耐受24例对药物有效14例(58%)(3例伊马替尼耐药）11例伊马替尼及索坦均耐药呈现疾病稳定28疾病控制率（疾病控制率（PR+SDPR+SD）达）达71%71%一年生存率一年生存率62%62%无无度不良反应度不良反应由由NCINCI基金支持的此研究项目提示基金支持的此研究项目提示: : 伊马替尼及索坦耐药外 应用索拉非尼是安全的 预示着第三线药物的到来29近十年单用伊马替尼靶向治疗近十年单用伊马替尼靶向治疗化疗已退出治疗化疗已退出治疗GIST的舞台的舞台此次会议中此次会议中 西班牙又提出了靶向药物西班牙又提出了靶向药物 化疗药物联合应用的问题化疗药物联合应用的问题 GIST治疗新动向30 实验室的资料实验室的资料伊马替尼与化疗药物多伊马替尼与化疗药物多柔比星柔比星 可以增加细胞的凋亡可以增加细胞的凋亡 服伊马替尼服伊马替尼400mg/日后日后用多柔比星用多柔比星15-20mg/m2每周一次每周一次 每每4周循环应用周循环应用 18/26例（例（69%）在疾病进）在疾病进展展3个月治疗后个月治疗后 肿瘤明显缩小肿瘤明显缩小 平均平均PDS为为84天天提示低剂量化疗药物结合提示低剂量化疗药物结合靶向治疗靶向治疗 可能是一种新的有希望尝可能是一种新的有希望尝试试312008年ASCO会议壁报展示复旦大学附属医院复旦大学附属医院141例例GIST的的KIT与与PDGFR-A基因基因 突变的类型，突变的类型，涉及涉及KIT外显子外显子9.11.13.17以及以及PSGF R-A的外显子等的外显子等多项指标多项指标临床年龄、部位、肿瘤临床年龄、部位、肿瘤 大小、治疗反应、预后相结合大小、治疗反应、预后相结合Imatinib Plasma Levels Correlate With Clinical OutcomesVon Mehren et al. ASCO 2008. Abstract 4523. Poster PresentationBui et al. ASCO 2008. Abstract 10564. Poster Presentation33Imatinib Cmin (Trough) Distribution: 400 mg and 600 mg Data CombinedOverall mean, 1570 722 ng/mLRange, 410, 4180N = 73_ Q1 Q2-3Q4400 mg (n = 34) 11 16 7600 mg (n = 39) 72012Imatinib Cmin values were grouped into quartiles for the correlation analysis with Overall objective clinical benefit (CR + PR + SD) Time to progression KIT mutation statusVon Mehren et al. ASCO 2008. Abstract 4523. Poster Presentation.34Overall Objective Clinical Benefit by Cmin Quartiles for KIT Exon 11 PatientsPatients with KIT exon 11 mutations (n = 39) Patients with KIT exon 11 mutations seemed to exhibit significantly better rates of clinical benefit in the upper quartiles (Q2-Q4) than in Q1 (1100 ng/mL; P = 0.009)Additional studies are needed to confirm these findingsCR= complete response, PR= partial response, SD = stable disease, PD= progressive disease.ResponsePK Cmin Quartiles (n = 39)Q1 (n = 9)n (%)Q2-Q3 (n = 17)n (%)Q4 (n = 13)n (%)CR + PR + SD6 (67)17 (100)13 (100)PD/unknown3 (33)0 (0)0 (0)Chi-square test comparing 2 groups: Cmin Q1 vs Cmin Q1. P = 0.009.Von Mehren et al. ASCO 2008. Abstract 4523. Poster Presentation.35PK Data SummaryPK summary (day 29 PK data correlated in B2222 dataset; n = 73) Substantial interpatient variability in imatinib PK plasma exposure was observed in this patient group, as has been noted in CML patientsGIST patients with a low imatinib trough plasma exposure (1100 ng/mLNo conclusions could be made for KIT exon 9 patients due to the small number of patients expressing exon 9 KIT mutationFurther studies are needed to confirm these findingsVon Mehren et al. ASCO 2008. Abstract 4523. Tumor Control With Imatinib and Surgery Impact on OutcomeStoeckle et al. ASCO 2008. Abstract 10549. Poster PresentationMussi et al. ASCO 2008. Abstract 10560. Poster PresentationRonellenfitsch et al. ASCO 2008. Abstract 10555. Poster Presentation37Long-term outcomes of surgery for metastatic recurrent GIST after IM treatment are improved when resection of recurrent or metastasized GIST is performed after best clinical response to IM 80 patients who had received resection of recurrent or metastasized GIST after clinical response to IM were subdivided according to response to IM before surgery; group A with best clinical response (n = 49) and group B with tumor progression (n = 31) Conclusions:Complete resection at time of best clinical response to IM may improve PFS Ronellenfitsch et al. ASCO 2008. Abstract 10555.Tumor Control With Imatinib and Surgery Impact on OutcomeDSS: Disease-Specific SurvivalNilotinib (Tasigna) in GISTASCO 200839Median OS = 211 daysNilotinib Compassionate Use: Overall SurvivalMontemurro M, et al. ASCO 2008. Abstract # 1052340Response, N= 42 4 PR (10%) Clinical benefit in 15 SD (36%) 45 % of patients Median OS = 211 daysTreatment duration 2 months in 22 pts (53%) 4 months in 14 pts (33%)Toxicity-related treatment discontinuation in 5 pts (12 % ) Nausea / AnorexiaAsthenia / Anorexia / Nausea / VomitingMuscle aches / Fatigue / DiarrheaChest Pain (cardiac) QT prolongationNilotinib Compassionate Use in GIST: ResultsMontemurro M, et al. ASCO 2008. Abstract # 1052341 Nilotinib has clinical activity in GIST Clinical benefit (PR + SD) in 45 % of patients Nilotinib is well tolerated in GIST 12% toxicity related treatment discontinuation Results warrant further investigation of NilotinibNilotinib Compassionate Use in GIST: ConclusionsMontemurro M, et al. ASCO 2008. Abstract # 1052342Best Overall Tumor ResponsesMonotherapyCombination Therapy With Imatinib IM 400 mg BIDIM 400 mg QDNilotinib400 mg BID(N = 18)Nilotinib200 mg QD(N = 7)Nilotinib400 mg QD(N = 7)Nilotinib400 mg BID(N = 5)Nilotinib400 mg BID(N = 16)CR00000PR#1 (6%)0001 (6%)SD13 (72%)7 (100)5 (71%)4 (80%)9 (56%)PD2 (11%)01 (14%)06 (38%)Unknown*1 (6%)0000NA*1 (6%)01 (14%)1 (20%)0 CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.#One PR occurred in one patient who previously received adjuvant imatinib and was intolerant to imatinib 800 mg (nilotinib alone) and lasted 197 days. The second PR occurred in a patient who had failed previous imatinib, AMG706 and sunitinib (nilotinib 400 mg BID plus imatinib 400 mg QD) and was ongoing at the data cut-off date 16-Nov 2007 (more than one year)*Patient had two tumor assessments showing SD, last assessment was after pt had discontinued study*NA, Not Assessed: patients had discontinued study prior to the first post-baseline tumor assessment Blay JY, et al. ASCO 2008. Abstract # 10553Nilotinib Alone and in Combination with IM43Nilotinib alone and in combination with IM shows activity in imatinib-resistant patients with progressive metastatic GIST even after the use of other TKIsMedian PFS was approximately 6 months for the cohorts treated with nilotinib monotherapy and the Phase II imatinib plus nilotinib combinationSimilar safety profile in patients treated with nilotinib monotherapy and the selected Phase II nilotinib/imatinib combination doses. Rash and pruritus were more common with the combination cohort while fatigue and abdominal pain more frequent in the nilotinib monotherapy cohortOngoing Phase III study of nilotinib monotherapy in GIST patients who have progressed during imatinib and sunitinib has completed enrollmentBlay JY, et al. ASCO 2008. Abstract # 10553Nilotinib Alone and in Combination with IM: Conclusions44谢谢谢谢