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第三章 人类遗传学 Human genetics2体质指数 =体重数值(公斤)身高数值(米)2正常：18.5到25超重： 25到30肥胖： 30以上胖妈妈所生婴儿也容易肥胖3母亲体重指数较高，婴儿体内的脂肪含量，尤其是腹部和肝脏内的脂肪含量也较高生命生命是遗传信息的表现形式，遗传信息（基因）是遗传信息的表现形式，遗传信息（基因）沿着时间和空间顺次表现（表达）即构成生命的沿着时间和空间顺次表现（表达）即构成生命的生长与发育。生长与发育。 什么是生命什么是生命? ? GenesHeredityGenetics遗传遗传(heredity, inheritance)： 生物在以有性或无性生殖方式进行种族繁生物在以有性或无性生殖方式进行种族繁衍的过程中，衍的过程中，子代与亲代相似子代与亲代相似的现象的现象 遗传并不意味着亲代与子代完全相同。遗传并不意味着亲代与子代完全相同。甚甚至一卵双生的兄弟至一卵双生的兄弟n变异（变异（variation） 生物生物个体之间差异个体之间差异的现象的现象 遗遗 传传变变 异异相对的相对的绝对的绝对的保守的保守的发展的发展的没有遗传就没有物种没有遗传就没有物种的相对稳定，也就不的相对稳定，也就不存在变异的问题存在变异的问题没有变异生物就不会没有变异生物就不会产生新的性状，也就产生新的性状，也就不能发展、进化不能发展、进化遗传学（遗传学（Genetics）经典定义经典定义 研究生物研究生物在繁殖过程中在繁殖过程中遗传遗传和和变异变异规律的一规律的一门科学门科学现代定义现代定义 研究基因的结构功能、传递和表达规律的一研究基因的结构功能、传递和表达规律的一门科学门科学基因学基因学基因（基因（gene）是遗传、发育和进化的交汇点）是遗传、发育和进化的交汇点Central Dogma of GeneticsDNARNAProteinReplicationTranscriptionTranslationReverse Transcriptionaa aa aa aa aa aa11染色质染色质染色体（Chromosome ）是细胞内具有遗传性质的物体，易被碱性染料染成深色13染色体染色体 染色体染色体(chromosome)则是染色质在细胞分裂过程则是染色质在细胞分裂过程中经过紧密缠绕、折叠、凝缩、精巧包装而成的具有固中经过紧密缠绕、折叠、凝缩、精巧包装而成的具有固定形态的遗传物质存在形式，是高度螺旋化的定形态的遗传物质存在形式，是高度螺旋化的DNA蛋蛋白质纤维。白质纤维。14中着丝粒 染色体近中着丝粒 染色体近端着丝粒 染色体端着丝粒 染色体中部近中近端端部1.001.701 .713.003.017.007.00V 形L 形L 形棒形msmstt15染色质与染色体染色质与染色体 染色质和染色体是真核生物遗传物质存在的两种染色质和染色体是真核生物遗传物质存在的两种不同形态，两者不存在成分上的差异，仅反映它不同形态，两者不存在成分上的差异，仅反映它们处于细胞分裂周期的不同功能阶段而已。们处于细胞分裂周期的不同功能阶段而已。16染色质与染色体1879年, 德国生物学家弗莱明发现1928年摩尔根证实了染色体是遗传基因的载体，从而获得了生理医学诺贝尔奖。1956年庄有兴等人明确了人类每个细胞有46条染色体。46条染色体按其大小、形态配成23对，第一对到第二十二对叫做常染色体，为男女共有，第二十三对是一对性染色体与染色体的分离有关端点（又叫端粒）控制体系端粒DNA功能是保证染色体的独立性和遗传稳定性现代现代分子遗传学时期（分子遗传学时期（1953） 1953年年4月月25日出版日出版的的Nature杂志上，沃杂志上，沃森（森（Watson）和克和克里克（里克（Crick）提出提出了了DNA双螺旋结构模双螺旋结构模型，标志着遗传学以型，标志着遗传学以及整个生物学进入分及整个生物学进入分子水平的新时代。子水平的新时代。 电子显微镜下的电子显微镜下的DNADNA双螺旋结构双螺旋结构24 基因和基因组基因和基因组基因基因 DNADNA分子上具有特定遗传效应的分子上具有特定遗传效应的一段特定的核苷酸序列一段特定的核苷酸序列 基因组基因组 单倍体染色体组中所包含的全部遗传物质单倍体染色体组中所包含的全部遗传物质 核基因组核基因组线粒体基因组线粒体基因组16569 bp 3.2109 bp 26基因差异对智力影响达50%DNA双螺旋发现的意义双螺旋发现的意义 为为DNA分子结构、自我复制、相对稳定性和变性提出合理解释；分子结构、自我复制、相对稳定性和变性提出合理解释； DNA是贮存和传递遗传信息的物质；是贮存和传递遗传信息的物质； 基因是基因是DNA分子上的一个片段；分子上的一个片段；n分子生物学分子生物学诞生诞生将生物学将生物学各分支学科及相关的农学、各分支学科及相关的农学、医学研究推进到分子水平医学研究推进到分子水平遗传学发展到分子遗传学遗传学发展到分子遗传学的的重要重要转折点。转折点。人类基因组计划人类基因组计划人类基因组计划曼哈顿原子弹计划阿波罗计划1985年提出1990年启动2000年工作草图完成通过基因的表达产物mRNA反追到染色体的位置定位候选克隆30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序中国科学家完成1人类基因组的工作框架图数量最多，达3141个， 2.23亿个碱基对30亿碱基对剪切BACBACBAC细菌人工染色体150,000碱基对。200,000300，000500碱基通过比较重叠的片断, 连接然后重建序列5800万碱基的重叠读取230亿碱基对序列8倍31人类基因组计划1%测序中国实验室32在人类基因组工程项目上，美在人类基因组工程项目上，美国政府的投资回报率是国政府的投资回报率是1:141$141美金 21世纪初人类基因组计划提前完成，遗传学研究进入世纪初人类基因组计划提前完成，遗传学研究进入了了“基因组后研究基因组后研究”时代（时代（post-genoma era） Craig Venter塞雷拉基因组公司霰弹枪定序法shotgun sequencingBad boy of Science人造细胞商业价值的菌株，复杂的生命体基因组打断数百万个DNA片断算法将片断的序列信息重新整整个基因组序列细胞的核型细胞的核型（karyotype） 将一个细胞内的染色体按照一定的顺序排列起来所构成的图像将一个细胞内的染色体按照一定的顺序排列起来所构成的图像 显带染色体显带染色体 染色体经过一定程序的处理,并用特定的染料染色后,使染色体在其长轴上显示出一个个明暗交替或深浅不同的横纹,这样的横纹就叫做染色体的带。 改变子钟孙钟的染色体都不可以改变遗传染色体就是人体的生物钟受精卵叫“母钟”分裂23对染色体叫“子钟”组织器官所包含的染色体叫“孙钟”制造变异非生物致病与生物致病非生物致病与生物致病 遗传疾病遗传疾病医学遗传学医学遗传学染色体病：染色体结构数目异常而导致的遗传病染色体病：染色体结构数目异常而导致的遗传病单基因病：多指症，白化病，早老症单基因病：多指症，白化病，早老症多基因病：哮喘，原发性高血压，糖尿病多基因病：哮喘，原发性高血压，糖尿病 遗传病与先天性疾病遗传病与先天性疾病遗传性疾病遗传性疾病（hereditary disease , inherited disease, genetic disease）简称简称遗传病遗传病，指生殖细胞或受精卵的遗传物质（染色，指生殖细胞或受精卵的遗传物质（染色体和基因）发生突变（或畸变）所引起的疾病体和基因）发生突变（或畸变）所引起的疾病 先天性家族性终身性遗传性特 点白化病 受伤后流血不止 缺乏凝血因子合成基因，导致凝血障碍血友病 先天性疾病先天性疾病：指个体出生后即表现出来的疾病：指个体出生后即表现出来的疾病 致畸剂致畸剂（teratogen） 基因突变基因突变 遗传物质发生的可遗传的变异遗传物质发生的可遗传的变异 染色体畸变染色体畸变 chromosome aberration 基因突变基因突变 gene mutation 染色体数目和结构的改变染色体数目和结构的改变 基因的核苷酸顺序或数目发生改变基因的核苷酸顺序或数目发生改变 点突变点突变 point mutationDNA分子中单个碱基改变分子中单个碱基改变 多个碱基的多个碱基的缺失缺失，重复重复和和插入插入 增加增加缺失缺失改变改变48l遗传性的，如多基因或单基因突变；l非遗传性的，如神经系统感染，药物滥用，或脑损伤。智力发育迟缓，适应能力低下，注意力不集中等症状智力发育障碍（mental retardation），又称为精神发育不全或弱智，是儿童期最常见的神经系统疾病之一49基因突变导致人类X连锁智力障碍CUL4B基因50CUL4B基因CUL4B结合到组蛋白H3K4甲基转移酶复合物的核心亚基WDR5促使WDR5泛素化和降解CUL4B基因突变导致生成了不稳定的CUL4B蛋白，使其维持PC12细胞轴突向外生长的功能受损，从而导致了XLMR的发生基因突变基因突变 * * 体细胞突变体细胞突变 * * 生殖细胞突变生殖细胞突变 突变的变异只能在体细胞中传递突变的变异只能在体细胞中传递 体细胞突变不直接遗传下一代体细胞突变不直接遗传下一代 生殖细胞的突变率比体细胞高生殖细胞的突变率比体细胞高 通过受精卵而直接遗传后代通过受精卵而直接遗传后代 突变细胞群突变细胞群遗传性疾病遗传性疾病遗传信息不会像生殖细胞那样遗传给下一代。高等生物的细胞差不多都是体细胞精子和卵细胞以及它们的母细胞自体细胞再生疗法自体细胞再生疗法基因突变的原因基因突变的原因自发突变自发突变DNA复制过程中碱基配对出现误差复制过程中碱基配对出现误差DNA复制过程复制过程RNA的每三个碱基构成一个密码子。这些密码子决定了氨基酸排列的顺序诱变突变诱变突变物理因素物理因素 ：紫外线、电离辐射等：紫外线、电离辐射等化学因素：烷基化学因素：烷基磺酸盐（磺酸盐（EMS），），毒性，其中90%以上是致癌物质或极毒药品类型类型诱导机理诱导机理代表试剂代表试剂烷化剂烷化剂造成磷酸和核糖之间的共价键断裂，而造成突变甲基磺酸乙酯（EMS）硫酸二乙酯（DES）核酸碱基核酸碱基类似物类似物正常的碱基存在着同分异构体，互变异构现象在嘧啶分子中以酮式和烯醇式的形式出现，而嘌呤分子中以氨基和亚氨基互为变构的形式出现、一般互变异构现象在碱基类似物中比正常DNA碱基中频率更高。5-溴尿嘧啶（BU）、5-溴去氧尿核苷（BudR） 为胸腺嘧啶（T）的类似物、2-氨基嘌呤（AP） 为腺嘌呤（A）的类似物马来酰肼（MH） 为尿嘧啶（U）的异构体5-BU 导致A：T碱基对转换为GC碱基2-氨基嘌呤诱发A：T G：C 或 G：C A：T的转换生物因素生物因素遗传病的分类遗传病的分类基因病基因病染色体病染色体病单基因病单基因病 性连锁遗传病性连锁遗传病 多基因病多基因病 常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 常染色体异常常染色体异常 性染色体异常性染色体异常 由位于常染色体上的显性致病基因引起的疾病由位于常染色体上的显性致病基因引起的疾病 位于常染色体上的隐性致病基因引起的疾病位于常染色体上的隐性致病基因引起的疾病 致病基因大都在致病基因大都在X染色体上，男性患者远多于女性患者染色体上，男性患者远多于女性患者 性染色体上的致病基因所引起的遗传病性染色体上的致病基因所引起的遗传病多对致病基因控制的遗传病多对致病基因控制的遗传病 因先天性染色体数目异常或结构畸变而引起的疾病因先天性染色体数目异常或结构畸变而引起的疾病 某种性状的遗传主要是受一对等位基因所决定某种性状的遗传主要是受一对等位基因所决定 单基因遗传单基因遗传单基因遗传病单基因遗传病 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 57% 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 36% 性连锁遗传性连锁遗传 7% autosomal dominant inheritance,AD autosomal recessive inheritance,AR sex-linked inheritance,SL 多基因遗传多基因遗传* * 数量性状是受多个基因控制的数量性状是受多个基因控制的 * * 每个基因对表型的作用是微效的、每个基因对表型的作用是微效的、 等效的、并且具有累加效应等效的、并且具有累加效应 * * 仍然符合孟德尔的分离和自由组合定律仍然符合孟德尔的分离和自由组合定律 * * 数量性状的形成是多个基因和多个环境因素数量性状的形成是多个基因和多个环境因素 的双重作用，所以又称为的双重作用，所以又称为多因子遗传多因子遗传系系 谱谱 符符 号号常染色体显性遗传常染色体显性遗传 性状或病症是由常染色体上的显性基因所控制的性状或病症是由常染色体上的显性基因所控制的 完全显性遗传 * * 不完全显性遗传（半显性遗传）：不完全显性遗传（半显性遗传）： F1代表现双亲性状的中间型代表现双亲性状的中间型 * * 共显性遗传（并显性遗传）：共显性遗传（并显性遗传）： 后代同时表现出双亲的性状后代同时表现出双亲的性状 * * 延迟显性遗传延迟显性遗传 有些显性遗传病并非一出生就表现出来，有些显性遗传病并非一出生就表现出来，到一定年龄才会陆续发病到一定年龄才会陆续发病 * * 不规则显性遗传不规则显性遗传 有些显性遗传是不规则发生，外显不全有些显性遗传是不规则发生，外显不全常染色体显性遗传常染色体显性遗传 侏儒症常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 性状或病症由常染色体上的隐性基因控制性状或病症由常染色体上的隐性基因控制溶酶体贮积症，如糖原贮积症、脂质贮积症、粘多糖贮积症；合成酶的缺陷如血球蛋白缺乏症、白化病；苯丙酮尿症、肝豆状核变性（Wilson病）及半乳糖血症常见的常染色体隐性遗传病1种或1种以上的免疫球蛋白缺乏，而其余免疫球蛋白正常或升高。反复性鼻窦与呼吸道感染，支气管哮喘较重69“毛人”病症染色体异常导致全身毛发过度生长5号染色体有一段插入了X染色体外来”DNA序列插入时，位于X染色体上的某个基因可能被“激活”刺激毛发生长，导致先天性多毛症SOX3基因性连锁遗传性连锁遗传 控制性状或病症的基因位于性染色体上，性状往往与性别有关。控制性状或病症的基因位于性染色体上，性状往往与性别有关。又叫又叫伴性遗传伴性遗传。一般男女发病的概率不一样。一般男女发病的概率不一样 X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 X连锁显性遗传连锁显性遗传 Y连锁遗传连锁遗传 遗传病有关的基因位于遗传病有关的基因位于X X染色体上，基因的性质为隐性染色体上，基因的性质为隐性 遗传病有关的基因位于遗传病有关的基因位于X X染色体上，基因的性质为显性染色体上，基因的性质为显性 致病基因位于致病基因位于Y Y染色体上染色体上 人类X染色体(左)和Y染色体(右)视网膜色素变性的家系X连锁显性遗传连锁显性遗传（XD）控制性状或致病的显性基因位于控制性状或致病的显性基因位于X染色体上染色体上 X连锁隐性遗传连锁隐性遗传（XR） 控制性状或致病的隐性基因位于控制性状或致病的隐性基因位于X染色体上染色体上 女性女性X a X a 隐性纯合隐性纯合, 患病患病 X A X A ，X A X a 无病无病 男性男性 X a Y 患病患病 XAY 无病无病 X染色体隐性遗传病染色体隐性遗传病视网膜色素变性的家系RPGR基因的ORF15外显子+482-484ga缺失突变致病芯片植入技术，能延长视网膜色素变性患者的视觉生命，已经进入二期临床阶段4代共26人中，8例患者均为男性，女性正常且后代亦无患者，Y连锁遗传染色体数目畸变染色体数目畸变整倍体变异整倍体变异异倍体（非整倍体）异倍体（非整倍体）某物种个体的体细胞在某物种个体的体细胞在2n 的基础上的基础上增加或减少了增加或减少了1 1条或条或2 2条染色体条染色体 三体三体（2n+1）：某物种个体的体细胞在：某物种个体的体细胞在2n 的基础上增加的基础上增加1 1条染色体。条染色体。 13三体、三体、18三体、三体、21三体三体 染色体偏离正常数目染色体偏离正常数目 体细胞染色体倍数超过体细胞染色体倍数超过2 2倍倍 参与受精的卵细胞是参与受精的卵细胞是2n2n，而不是，而不是n n；或是由于双精子受精所致或是由于双精子受精所致 细胞的染色体数不是细胞的染色体数不是2323的整倍的整倍 染色体病染色体病染色体数目和结构异常引起的遗传疾病染色体数目和结构异常引起的遗传疾病 常染色体病常染色体病 三体综合症三体综合症 2121三体综合症三体综合症 先天愚型综合症（先天愚型综合症（Down 综合症）综合症） 1818三体综合症三体综合症47，XX（XY），），+18 47，XX（XY），），+21 1313三体综合征三体综合征 Edward综合征综合征 Patau综合征综合征 47，XX（XY），），+13母亲年龄是影响发病率的重要因素母亲年龄是影响发病率的重要因素 卵子老化常染色体变异常染色体变异, ,比比正常人多了一条正常人多了一条2121号染色体号染色体21三体综合征（又三体综合征（又称先天愚型或唐氏称先天愚型或唐氏综合征）患者的智综合征）患者的智力低下，身体发育力低下，身体发育缓慢缓慢, 患儿常表现出患儿常表现出特殊的面容。特殊的面容。Patau综合征染色体异常类型染色体异常类型发病率及存活时间发病率及存活时间Downs 综合征在受精卵中为1/150；在新生儿中为1/600；35岁左右Edwards 综合征在新生儿中为1/1000；1岁左右Patau 综合征在新生儿中为1/5000；6个月以上生存率为5%染色体异常在染色体异常在10,000出生婴儿中所占的比例出生婴儿中所占的比例预防人类第人类第5染色体短臂缺失杂合体染色体短臂缺失杂合体猫叫综合症猫叫综合症 患儿一般表现为生长发育迟缓，头央部畸形，哭声奇特，皮纹改变患儿一般表现为生长发育迟缓，头央部畸形，哭声奇特，皮纹改变等特点，并有智能障碍，而其最明显的特征是哭声类似猫叫。等特点，并有智能障碍，而其最明显的特征是哭声类似猫叫。 优点优点缺点缺点早期筛查（孕7-13周）早期诊断1在此期间孕妇很少到医院来；2需要在中期做AFP检测筛查开放性神经管缺陷；3羊水穿刺及绒毛膜取样的危险性增加；4超声波NT测量的技术难度。中期筛查（孕1421周）1有多年的筛查经验2羊水取样或绒毛膜取样的安全性增加3可同时做开放性神经管缺陷的筛查诊断较晚初具人形唐氏综合征（DS）产前筛查流程图注：MSAFP母体血清甲胎蛋白； AFAFP羊水甲胎蛋白；MOM平均中位数倍数（中倍数）慢性粒细胞白血病9号和22号染色体部份片段相互易位形成的急性非淋巴细胞白血病8号和21号染色体相互易位，15号和17号染色体相互易位，增加一条12号染色体急淋巴细胞白血病8号和14号染色体相互易位，4号和11号染色体相互易位，9号和22号染色体相互易位增加一条21号染色体性别和性染色体性别和性染色体 性染色体病性染色体病 性染色体数目异常或结构异常引起的疾病性染色体数目异常或结构异常引起的疾病 Turner综合症综合症45，X0 X染色体单体型染色体单体型 46，XX/45 X X染色体不分离造成染色体不分离造成 超超X X综合症综合症 47，X X X，48，X X X X，49，X X X X X 克氏综合症克氏综合症 （Klinefelter综合症）综合症） 睾丸发育不全症睾丸发育不全症 47，XXY 超超Y综合症综合症 47，X Y Y ；48，X Y Y Y；49， X Y Y Y Y；47 X Y Y/46 X Y 亲代减数分裂时亲代减数分裂时X X染色体不分离的结果染色体不分离的结果 卵巢发育不全卵巢发育不全 89在胚胎发育过程中，雄性器官要正确发育，Sry基因就必须在特定时间段以高水平表达在缺乏Gadd45g基因的小鼠体内，Sry基因不能正确表达基因诊断基因诊断 Genetic testing* *直接诊断直接诊断用于致病基因已知的疾病诊断用于致病基因已知的疾病诊断* *间接诊断间接诊断致病基因未知致病基因未知致病基因虽然已知，但其异常仍为未知致病基因虽然已知，但其异常仍为未知以以DNA或或RNA为诊断材料，通过检查为诊断材料，通过检查基因的存在、缺陷或表达异常，基因的存在、缺陷或表达异常，对人体状态和疾病作出诊断的方法和过程对人体状态和疾病作出诊断的方法和过程在进行羊水诊断时，用注射器抽取胎盘周围液体中胎儿的细胞，检测胎儿是否患有某种遗传缺陷。体外基因检测92“急性癌症”成因：染色体“爆炸”破坏DNA细胞开始笨拙地修补，把碎片杂乱的缝合起来，这样就破坏了原来的DNA结构，为癌症的快速形成提供了条件40X光和晒伤93酒的危害英国、德国、法国、意大利等8个欧洲国家酒精 有害物质分解男性：10%，女性：3%94巨人症和肢端肥大症95脑垂体肿瘤AIP基因突变11号http:/www.genome.govNational Human Genome Research Institute (NHGRI)http:/www.genetests.org/http:/.au/1,150 Clinics11/30/06609 Laboratories testing for1,033 Clinical296 Research only1,329 diseases06/20/071,141 Clinics622 Laboratories testing for1,413 Diseases1,122 Clinical 291 Research only 出生前检查出生前检查 Prenatal testing * 诊断性检查诊断性检查 Diagnostic tests * 筛选性检查筛选性检查 Screening tests 检测染色体数目或者结构异常检测染色体数目或者结构异常检测胎儿是否处于某种遗传性疾病的高风险状态检测胎儿是否处于某种遗传性疾病的高风险状态Newborn screening 新生儿筛选新生儿筛选* Phenylketonuria (PKU) * Congenital Hypothyroidism * Cystic fibrosis * Galactosemia Datas of Australia and New Zealand苯丙酮尿症苯丙酮尿症先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下半乳糖血症半乳糖血症囊肿性纤维化囊肿性纤维化 体外基因治疗Genetic counselling 遗传咨询遗传咨询Genetic counselling is provided by a team of health professionals who work together to provide an individual or family with current information and supportive counselling (advice or guidance) regarding problems in growth, development and health that may have a genetic basis. This can assist families and individuals to understand and adjust to the diagnosis of a genetic condition. 6L原则 Learn how to know Learn how to do Learn how to be Learn how to work with others Life-long learning Let us have time to doActive, Aggressive, Attractive If you are headed in the right direction, each step, no matter how small, is getting you closer to your goal! Opportunities always meet prepared brain!谢谢谢谢
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