仿制药杂质控制策略和技术

羽.仿制药杂质控制策略和技术李建其研究员翁志洁副研究员上海医药工业研究院2014年3月仿制药杂质研究的趋势仿制药杂质研究的策略分析 “质量源于设计”在杂质控制中的应用结语、仿制药杂质研究的趋势杂质定义：任何影响药物纯度的物质统称为杂质按理化性质：有机杂质、无机杂质、残留溶剂工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、 试剂、中间体、副产物等）按照来源：Y降解产物一从原料、反应物及试剂中混入的杂质等。按照毒性：毒性杂质、普通杂质按化学结构：如笛体、生物碱、几何异构体、光学异构体、聚合物等。杂质研究的重要性A药理活性或毒性杂质 安全性A普通杂质，控制纯度 有效性A杂质产生的原因一一优化工艺，提高生产水平杂质研究及控制-是药品质量保证的关键要素5药品质量一关系生命健康 2006年，某制药企业生产的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。 2006年，某制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范围内11人死亡。 2006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、 听力受损、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。 2012年，药监部门召回锯超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不合格批次药品。药品质量SFDA专项整治研发环节生产环节流通环节 2007年SFDA对药品的研发提出GLP标准、新药飞行检查 制度 2007年执行的新药品注册管理办法 SFDA已经对2. 9万多个品种进行了现场核查，企业撤回 药品注册申请7300多个 20门年颁布实施药品生产质量管理规范（2010年修 订）通过监督抽查、跟踪检查和飞行检查等，重点跟踪企业 GMP执行情况派出驻厂监督员，加强对药品生产过程的动态监督全面清理药品经营主体资格，吊销违规营销主体经营许 可证900多家大力整治虚假违法药品广告，监测药品医疗器械违法广 告7. 5万多次深入推进药品监督网、供应网建设仿制药杂质研究的趋势: 国内药品审评机构对杂质研究的要求越来越高 杂质分析方法的针对性和杂质检出能力杂质限度制定依据的合理性注重杂质研究和工艺过程研究、稳定性研究的结合杂质研究JJ1 丨原料药合成 工艺研究药物结构及扌生质1分析方11法祈尧1杂质研究是一项系统工程仿制药杂质研究的趋势仿制药杂质研究的策略分析 “质量源于设计”在杂质控制中的应用结语二、仿制药杂质研究的策略分析1、自制品杂质谱的分析 2、原研品杂质的分析3、自制品与原研品的杂质对比研究4、杂质限度的确定5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系1、自制品杂质谱的分析：依据合成工艺，分析可能产生的杂质基于结构特征，分析可能的降解产物 粗品及重结晶母液的杂质分析通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在 从原料、反应物及试剂中混入的杂质酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。III治疗便秘药物琥珀酸普卡必利英文名：Prucalopride succinate商品名：Resolor结构式:nh2上市情况：2009年10月150欧盟批准上市适应症：各种便秘和手术的胃肠道无力和假性梗阻 作用机制：高选择性、特异性5-肛4受体激动剂CAS： 179474-85-2剂型：薄膜包衣片规格:lmg、 2mg /片nh2制备普卡必利产品时，发现有一个单杂超过01%。重结晶研究，未能去除杂质1）终产品：水/醇混合体系，多次重结晶 2）游离碱：乙酸乙酯、丙酮、甲苯、乙騰，多次重结晶nh2对杂质进行LC-MS分析，确定杂质结构为分析杂质产生过程 对起始原料中的漠代物杂质进行的严格控制，制得质量合格终产品。nh21COOCH3OHBrCH2CH2BrK2CO3/DMA ACOOCH3NHAcBr1)Zn, DMA2) HCI aq.1) NaOH/H2OClNHAc5COOCH3O2) HCI/H2OA从原料.反应物及试剂中混入的杂质2、原研品杂质的分析:通过原研品质量标准进行分析部分品种的国家标准中有已知杂质检查收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息通过原研药品实际测定结果进行分析采用适当的检査方法（如LC/MS等），对原研药品进行实际测定，对 其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应选择有良好研究基础的原研厂产品进行分析3、杂质对比研究：对比自制品及原研品的实测结果杂质种类：是否有新的杂质出现？杂质含量：是否超过被仿制品？对比研究结果分析= 后续研究工作考虑4、杂质限度的确定依据指导原则要求（报告限度、鉴定限度、质控限度）=二、im原研品质量标准（该质量标准是否完善?原研品实测结果（杂质种类、杂质含量）自制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）相关文献资料5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系:杂质研究与制备工艺制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 杂质研究与稳定性杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要内容,时贮藏条件选择的重要依据杂质限度需要结合稳定性考察结果确定抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特中文名称：罗氟司特 英文名:Roflum订ast 商品名：Daxas, DalirespCAS No： 162401-32-3分子量:403. 207分子式:C17H14C12F2N203治疗领域：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肺纤维化治疗靶点：磷酸二酯酶-4抑制剂剂型：口服片剂500 ug (0. 5 mg)价格：30片/盒/$11622合成路线FChemical Formula: CI2OSMolecular Weight: 11&9704SOCI2Chemical Formula: C12H12F2O4Molecular Weight: 258.2181Chemical Formula: C乙H9KOChemical Formula: C12H11CIF2O4Molecular Weight: 292.6631罗氛司特Chemical Formula: C5H4CI2N2Molecular Weight: 163.00473Chemical Formula: C5H3CI2KN2Molecular Weight: 201.09504本品为31类新药，无可参照的药典标准或原研标准。本品强制降解试验结果表明：本品在强碱、强酸、氧化、高温、光照条件下较为 稳定。稳定性研究试验表明加速6个月内未见明显降解杂质。因此本品杂质研究的重点为：合成工艺杂质1、起始原料中杂质经后续反应引入杂质：E、F、H通过反应机理推测的杂质nh2NaCIO aq罗氟司特原料1Con. HCI 2、酰氯制备步骤引入的杂质G（粗品中实际检测到的杂质）3、耦合步骤引入的杂质C、D （粗品中实际检测到的杂质）fyftBuOK杂质控制策略茶质轴0.1条质腳B睚，屋否 订入 质埜异丙滋、殘留溶列八05%.足、乙直乙苗人.1残留熔拥八05%.讯M二甲搖甲就，.1残密涪虬0088%,足、甲缸残宙瘩利、0B%足八有关WA.,丫廉:科殘留八0.1%.足八有关物质酊Clrvc,I JDMF7夕2在从化合物1制备罗氟司特的过程中，研究发现叔丁醇钾与化合物1的投料比是关键工艺参数： 若叔丁醇钾投料偏低，则产品中中间体1的水解产物苯甲酸残留量增加;若叔丁醇钾投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似, 难以去除。杂质产生机理分析与控制策略风险分析：对杂质进行鉴别,分析其产生原因及机理，发现该杂质与叔丁74#醇钾用量密切相关。试验设计：设计试验对叔丁醇钾用量范围进行考察，发现其与化合物1的 投料比控制在18-2. 2倍的范围内，终产品中原料中间体1残留量及水解杂 质含量在质量标准允许范围内。已控制策略：最终在生产过程中控制叔丁醇钾投料比范围为1921倍。75抗凝血药物利伐沙班名称：利伐沙班商品名：Xarelto,拜瑞妥研制公司：拜耳和强生共同开发r;适应症:用于择期髓关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉 血栓形成(VTE)。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非 中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。上市时间：2008年欧盟批准上市；2011年FDA批准在美国上市;2010年中国获批。剂型：lOmg/片申报分类：3+676杂质谱分析侧链衍生杂质1-4完成所有杂质合成及结构鉴定工作78QbD关键工艺参数控制MeNH2 O N反应杂质4杂质6通过中间体3反应条件控制,杂质5、6含量由原012%和0.06%降低到0.03%和0.01%,产品质量大幅提高。ClHOoo4CDI反应副产物杂质7专利报道路线中杂质7通过CDI的缩合生成，通过控制缩合条件，杂质7由原0.09%降低到未检出，终产物质量获得提升。801工艺放大过程中的质量控制e从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级放大过程中，根据放大效应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。试验室规模中试规模试生产规模与规模相关参数 将CPP及KPP分为、与规模无关参数根据放大效应调整控制范围控制范围无需对控制范围的端点进行 放大规模的 工艺验证调整关键工艺参数（CPP）、重要工艺参数（KPP）工艺放大的预测与监控预测软件和模型可利用先进的预测软件和模型，对放大过程中关键工艺参数的放大 效应进行预测，按照预测结果调整控制范围，减少逐级放大次数，加快研究进程。如DynoChemSelect 3 Dyno6pm mode! from theEdu the Run the* Estimate.$ync theonli 曬 libraryDynoChem :mode) inunknown；optimumresets tomodel inOynoChemparametersprocess:i Excel.MicrosoftSimulatorU5ifigycur 附 m:GenerateExceldata inDynoChemresponseOynoChemOptimisationspaces andFitting:reports83工艺放大的预测与监控实时监控设备可以利用先进的工艺放大监控设备对反应进行实时监控。在线红外分析仪：原位在线跟踪反应瞬时变化，提供反应过程和反应组成的“ 实况” o如梅特勒-托利多ReactIR IC10反应量热仪：准确测量放大反应中的热能变化，通过与其他仪器连用能够有效 预测和模拟工艺放大的热能参数，减少工艺放大的潜在危险。在线粒度仪：在线的安装简便的探头监测产品析出的速度、粒数和粒度分布。 如梅特勒-托利多LasentecD600L传统的工艺放大监控实验室分析设备及人工的高额费用测量延迟时间很长不适合工厂自动化现代化的过程分析88#近红外光谱仪近红外採头光纤L工厂光纤89例如：近红外/紫外/可见光光谱仪数据密集度高，重复性好测量延迟时间显著降低（=1分钟）适于工厂自动化与规模相关的工艺参数反应设备 反应过程 后续处理反应设备介质加料速率过滤粒度加料模式温度升降速率浓缩真空要求温度控制范围搅拌速率干燥程度热稳定性引湿性工艺放大中的质量控制应用实例利奈哇胺项目阿莫曲坦项目上海医药工业研究院SMAJVGMAJ INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL riMOUSTJJY福沙毗坦项目91实例：与规模相关工艺参数设定反应设备反应过程后续处理偏头痛药阿莫曲坦抗感染药利奈哩胺止吐药福沙咄坦问题:重氮盐中间问题：反应体系较磷酸脂中间体对于金属铁离子 非常不稳定。在中试试生产过程中，选择内 壁完好的反应釜， 避免设备材质中的 铁离子造成重氮盐 分解为粘稠，搅拌不均 匀。反应积聚的热 量易对产品质量造 成明显影响选择合适的反应釜搅拌速率及 搅拌形式保证产品 质量体对高温不稳定。工艺放大时反应液浓缩严格控 制夹套温度，避免 了中间体的降解QbD在工艺放大和验证中的优势工艺参数与产品质量的相关性明确，可使关键工艺参数始 终控制在可接受的范围内，提高产品质量合格的必然性，尽可能减少不合格产品的产生率根据参数相关性的分析，使工艺验证的目标性更加明确, 减少大规模工艺验证的次数，得到理想结果。可利用国外先进的软件和模型，对关键参数的变化进行预 测，指导工艺放大研究，减少从试验室规模到商业化规模之 间的逐级放大的次数，加快开发进程。上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海药物合成工艺过程工程技术研究中心中心的建设目标:/建立“绿色合成技术、过程研究技术”等相关技术平台，增强技术辐射能力，服务于制药企业./在抗肿瘤、抗感染、治疗心脑血管疾病、治疗中枢神经系统疾病领域 ,选择具有广阔市场前景的重大医药品种为对象，进行工程化开发， 研究成果技术提供给制药企业，促进企业的技术创新和产品换代.ansa m h上海市科导技术委貝会94近期已转让药物品种（40个）已转让品种适应症注册分类中枢神经 系统药物普拉克索帕金森氏症3+6类雷美替胺抗失眠3.1类阿莫曲坦抗偏头疼3.1类艾司西瞰普兰抗抑郁6类维拉哇酮抗抑郁3.1类多奈哌齐抗老年痴呆6类鲁拉西酮抗精神分裂症3.1类舍删嗓精神分裂症3.1类阿戈美拉汀抗抑郁3.1类右哌甲酯小儿多动症3.1类沃替西汀抗抑郁3.1类心脑 血管托伐普坦低血钠症6类普罗非斑抗脑中风6类阿齐沙坦抗高血压3.1类替卡格雷（替格瑞洛片）抗凝血药3+6类马来酸桂哌齐特心脑血管疾病6类达比加群酯抗凝血药3十6类抗炎/抗菌/抗病毒利奈醴胺抗耐药菌感染3+6类塞来昔布关节炎6类依托昔布关节炎3+6类富马酸替诺福韦酯HIV,乙肝3+6类托法替尼关节炎3.1类95抗肿瘤阿比特龙前列腺癌3. 1类硼替佐米骨髓瘤3+6类厄洛替尼非小细胞肺癌3+6类伊马替尼慢性粒细胞白血病3+6类尼洛替尼慢性髓性白血病3+6类福沙匹坦化疗止吐药3.1类阿瑞毗坦化疗止吐药3. 1类拉帕替尼乳腺癌预计3+6类索拉非尼肝癌3+6类XL-184甲状腺髓样癌31类呼吸系 统罗氟司特COPD31类孟鲁司特钠哮喘6类糖尿病SK-0403阿那列汀糖尿病31类其他罗库漠鞍麻醉剂6类非布司他痛风31类琥珀酸普芦卡必利便秘3+6类阿考替胺Acotiamide消化不良3. 1类帕瑞昔布钠术后镇痛3+6类96在研可转让品种（30个）领域NO.药品名称适应症制剂注册分类枢经统 中神系1依立曲坦 （依来曲普坦）偏头疼片剂3.12瑞替加滨癫痫片剂313毗仑帕奈癫痫片剂3.14他喷他多镇痛片剂、缓释 片3.15阿戈美拉汀抑郁症透皮贴剂26帕潘立酮抗精神分裂症口服控释片3+67帕幡利酮棕柵酸酯抗精神分裂症长效注射剂3+68卡利拉嗪抗精神分裂症片剂注册期糖尿 病9阿格列汀糖尿病片剂3+610利格列汀糖尿病片剂3+611达格列净抗糖尿病药片剂3.112坎格列净抗糖尿病药片剂3.113依帕列净抗糖尿病药片剂注册期脑心血 管14利伐沙班抗凝血片剂3+615美西特田肺动脉高压片剂3. 116阿哌沙班抗凝血药片剂3+617艾曲泊帕血小板减少片剂3. 118洛美他派治疗高脂蛋白血症I型 、高胆固醇血症胶奏剂3. 1抗肿瘤19泊马度胺骨髓瘤片剂3. 120瑞戈菲尼晚期肠癌片剂3. 121阿昔替尼晚期肾癌片剂3. 122恩杂鲁胺前列腺癌片剂3. 123克噪替尼非小细胞肺癌片剂3+6改善生 活质量24达非那新膀胱过度活动症缓释片3. 125米拉贝隆抗尿失禁缓释片3. 126米诺磷酸骨质疏松片剂3. 127奥培米芬经后妇女综合症片剂3. 128氯卡色林减肥药片剂3. 129西那卡塞继发性甲状旁腺功能进片剂3. 130阿伐那非勃起功能障碍（ED）片剂3. 1在品种开发研究方面的特点选题：选择含金量高、市场前景好、技术壁垒强的产品；短、中、长 期品种结合产业化：注重产业化应用，绿色环保，凸显成本优势 产品质量：杂质研究与控制 创新性：创仿结合、形成新专利 人才培养：希望企业尽早参与，与企业联合培养跨学科的科研人才1、杂质控制是保证药物质量和用药安全的核心要素。2、可通过合成工艺分析、粗品检测、降解试验等手段进行产品的 杂质研究，建立杂质谱；同时注意与原研品的杂质对比以及杂质限 度制定的合理性。3、将”质量源于设计”理念贯穿于药物生产工艺研究的全过程,从源头和根本上减少或避免杂质的产生。从仿制药大国走向仿制药的强国!101-WK.題谢 谢!李建其：li iianab126. com 021-55514600-288翁志洁：weng zhi jiesipi com, cn021-55514600-275105