皮肤性病学课件：结缔组织病

结缔组织病结缔组织病（connective tissue connective tissue diseasedisease）定义一组累及多系统、多器官结缔组织的疾病属于自身免疫性疾病范畴血清中多种自身抗体组织病理为淋巴细胞浸润、结缔组织黏液样水肿、纤维蛋白样变性和血管炎糖皮质激素、免疫抑制剂治疗有效分类红斑狼疮皮肌炎硬皮病干燥综合征其他分类红斑狼疮皮肌炎硬皮病干燥综合征其他红斑狼疮 (Lupus erythematosus,LE)(Lupus erythematosus,LE)概述 是一种典型的自身免疫性结缔组织病我国大约是10万人中有3050人发病女：男=9:1发病年龄：多见于1540岁是一种病谱性疾病，可分为：盘状红斑狼疮（）亚急性皮肤型红斑狼疮（）系统性红斑狼疮（）中间尚有特殊类型的深在性红斑狼疮新生儿红斑狼疮药物性红斑狼疮特殊类型5%5%10%15%10%15%约10%15%的SLE患者伴有DLE样皮损，约5%DLE患者（主要是播散性DLE患者）可以发展为SLE。 病因病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关：遗传因素性激素环境因素及其他SLE的发病有家族聚集倾向，约0.4%5%的SLE患者的一级或二级亲属患或其他自身免疫性疾病。病因病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关：遗传因素性激素环境因素及其他SLE的发病有家族聚集倾向，约0.4%5%的SLE患者的一级或二级亲属患或其他自身免疫性疾病。病因病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关：遗传因素性激素环境因素及其他单卵双生子同患的比率高达，而异卵双生子还比率为病因病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关：遗传因素性激素环境因素及其他目前发现与有关的基因位点有余个，多为，类基因，如类区的和类基因中的。病因病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关：遗传因素性激素环境因素及其他 本病多见于育龄期女性，妊娠可诱发或加重。尽管动物实验表明雄激素可使NZB/NZW小鼠病情加剧，而雄激素这可缓解病情，但性激素与本病发病相关性证据尚不足。病因病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关：遗传因素性激素环境因素及其他紫外线药物感染15环境因素 紫外线诱发、加重本病药物肯定药物：肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青霉素、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁等机制：可能与肼、胺、巯基团有关感染诱发、加重本病发病机制血细胞减少 遗传素质免疫功能失调B细胞功能亢进自身抗体免疫复合物环境因素性激素T细胞功能下降细胞因子(IL-2)型变态反应 抗原型变态反应 +肾小球肾炎、浆膜炎、关节炎、血管炎等盘状红斑狼疮（）亚急性皮肤型红斑狼疮（）系统性红斑狼疮（）中间尚有特殊类型的深在性红斑狼疮新生儿红斑狼疮药物性红斑狼疮特殊类型盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus,）盘状红斑狼疮（）多见于中青年人男：女=1:3与紫外线照射密切相关皮损累及头面部者为局限型DLE，还累及手、足、躯干、四肢是称播散型DLE慢性病程，预后良好盘状红斑狼疮（）临床表现：典型皮损扁平或微隆起的附有粘着性鳞屑的盘状红斑或斑块，剥去鳞屑可见其下的角栓和扩大的毛囊口，后渐中央萎缩，色素减退，而周围多色素沉着。盘状红斑狼疮（）临床表现：典型表现好发部位常累及面部，特别是鼻背、 面颊亦可累及耳廓、唇部、头部，头皮受累可致永久性瘢痕性脱发盘状红斑狼疮（）临床表现：典型表现好发部位自觉症状无或轻微瘙痒灼热感曝光可使皮损加重或复发盘状红斑狼疮（）临床表现：典型表现好发部位自觉症状全身症状无或轻微少数患者有低热、乏力 或关节痛盘状红斑狼疮（）临床表现：典型表现好发部位自觉症状全身症状病程慢性极少数晚期可继发鳞状细胞癌盘状红斑狼疮（）实验室检查：白细胞减少血沉加快ANA滴度升高组织病理和免疫病理组织病理表皮可见角化过度伴角化不全，毛囊角栓、表皮萎缩、基底细胞液化变性、色素失禁等。真皮血管和附属器周围有灶性、有时甚至较密集的淋巴细胞浸润，胶原纤维间可有粘蛋白沉积，久之则炎性浸润减轻，基底膜增厚。直接免疫荧光检查即狼疮带试验（lupus band test, LBT)在DLE皮损表皮-真皮交界处可见颗粒状IgG、IgM和C3的线状沉积，阳性率为 80%-90%.正常皮肤LBT为阴性盘状红斑狼疮（）诊断和鉴别诊断：临床表现组织病理盘状红斑狼疮（）治疗：外用药物治疗： 糖皮质激素内服药物治疗抗疟药：氯喹，羟氯喹沙利度胺糖皮质激素盘状红斑狼疮（）亚急性皮肤型红斑狼疮（）系统性红斑狼疮（）中间尚有特殊类型的深在性红斑狼疮新生儿红斑狼疮药物性红斑狼疮特殊类型亚急性皮肤型红斑狼疮（subacute cutaneous lupus erythematosus,subacute cutaneous lupus erythematosus,）亚急性皮肤型红斑狼疮（）占LE患者总数的10%-15%多见于中青年女性临床表现 部位 皮损临床表现部位： 面、耳、上胸、肩、背等处皮损 丘疹鳞屑型：环型红斑型： 丘疹鳞屑型丘疹鳞屑型初起为小丘疹，逐渐扩大成大小形态不一的斑或斑块，上附薄层非粘着鳞屑，可呈银屑病样或糠样。环型红斑型环型红斑型由小红斑或小丘疹扩大，中央消退，外周为轻度隆起浸润的环形或弧形水肿性红斑，红斑平滑或有少许鳞屑环形红斑可融合成多环形或不规则形；可见于面部，躯干或四肢临床表现部位： 面、耳、上胸、肩、背等处皮损 呈光敏性，愈后不留疤痕，可 有色素沉着或减退和毛细血管 扩张。 丘疹鳞屑型： 环型红斑型：亚急性皮肤型红斑狼疮（）实验室检查：ANA阳性率为80%，其他检查阳性率介于SLE和DLE之间诊断及治疗39系统性红斑狼疮（）临床表现临床表现-早期表现发热关节痛 面部碟形红斑血液系统受累或肾炎40最常见的早期症状也可成为本病的首发症状临床表现-早期表现发热 关节痛 面部碟形红斑血液系统受累或肾炎41 狼疮活动时 热型不规则，急起高热或长期低热 可为唯一首发症状 畏寒、寒战少见，除了伴有感染时临床表现-关节肌肉多关节痛，关节红肿或畸形少见X线：关节间隙狭窄和邻近骨质破坏，空腔形成肌肉痛，有时伴近端肌萎缩骨无菌性坏死，常发生于股骨头、肱骨颈、胫骨等部位血管痉挛、血管炎长期应用糖皮质激素临床表现-皮肤粘膜约90%患者有皮损，有诊断意义的皮损包括碟形红斑：面颊和鼻梁部水肿性的碟形红斑，日晒后常加重 临床表现-皮肤粘膜约90%患者有皮损，有诊断意义的皮损包括碟形红斑：面颊和鼻梁部水肿性的碟形红斑，日晒后常加重 血管炎性损害 ：指端红斑和甲周、指趾末端的紫红色斑点、瘀点、丘疹性毛细血管扩张和指尖点状萎缩等临床表现-皮肤粘膜约90%患者有皮损，有诊断意义的皮损包括碟形红斑：面颊和鼻梁部水肿性的碟形红斑，日晒后常加重 血管炎性损害 ：指端红斑和甲周、指趾末端的紫红色斑点、瘀点、丘疹性毛细血管扩张和指尖点状萎缩等狼疮发：额部发际毛发干燥，参差不齐、细碎易断临床表现-皮肤粘膜皮损：见于患者，男性多见临床表现-皮肤粘膜皮损：见于患者，男性多见口、鼻粘膜溃疡临床表现-皮肤粘膜皮损：见于患者，男性多见口、鼻粘膜溃疡光敏感临床表现-皮肤粘膜皮损：见于患者，男性多见口、鼻粘膜溃疡光敏感其他雷诺现象大疱、网状青斑、荨麻疹、紫癜、皮下结节等非特异性损害临床表现-血液系统常见：正常色素细胞性贫血6%15%自身免疫性溶血性贫血其它：血小板减少、白细胞降低三系单独或同时降低LE细胞临床表现-肾脏患者有肾脏受累，表现为：肾炎正常或微小病变型系膜增殖型局灶阶段增殖型弥漫增殖型弥漫性膜性肾小球肾炎型进行性肾小球病硬化型较严重，预后差临床表现-肾脏患者有肾脏受累，表现为：肾炎肾病综合症临床表现-肾脏患者有肾脏受累，表现为：肾炎肾病综合症尿检：蛋白、红细胞、管型临床：水肿、高血压肾功能不全甚至尿毒症，可导致死亡临床表现-肾脏患者有肾脏受累，表现为：肾炎肾病综合症狼疮性间质性肾炎肾小球病变临床表现-心血管系统可单独或同时累及心包心肌心内膜冠状动脉传导组织临床表现-心血管系统心包炎：临床：胸痛体检：心包摩擦音X线：心影增大心超：心包积液心包液：浆液纤维素性或血性临床表现-心血管系统心肌炎心率增快，舒张期奔马律，心力衰竭，心影增大，严重心率失常心内膜炎心尖区收缩及舒张期杂音临床表现-心血管系统冠状动脉病变高血压、长期服用激素、病程长者临床：不典型心绞痛运动试验阳性，EKG：ST-T段压低肺心病临床表现-呼吸系统累及胸膜、肺胸膜炎胸痛、胸膜摩擦音狼疮性肺炎间质性肺炎、支气管肺炎样表现、粟粒-肺炎样病变、肺充血、间质性肺水肿、线状肺不张临床表现-呼吸系统胸腔积液肺出血临床：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等症状并影响肺的通气功能，甚至导致呼吸衰竭临床表现-精神、神经症状是病情严重的表现之一与脑部血管受累有关常在急性期或终末期出现临床表现-精神、神经症状精神症状：抑郁、少语甚至痴呆躁狂、妄想、幻觉、精神错乱临床表现-精神、神经症状神经症状：癫痫样发作，脑炎、轻度偏瘫，脑神经受累脊髓和周围神经损害临床表现-消化系统症状恶心呕吐、腹痛、腹泻等症状呕血、便血肝脏、胰腺受累时出现相应症状临床表现-其他口感、眼干淋巴结肿大等症状眼底中心血管周围絮状白斑、视盘水肿等变化患者死亡的主要原因肾衰竭狼疮性脑部继发严重感染67系统性红斑狼疮（）实验室检查实验室检查-血液学异常白细胞、红细胞、血小板下降血沉增快丙种球蛋白升高Coombs实验阳性实验室检查-血液学异常类风湿因子阳性总补体、C3、C4下降循环免疫复合物水平升高实验室检查-免疫学异常抗核抗体阳性率为90%，滴度1 :80时有诊断意义抗dsDNA抗体，抗Sm抗体是SLE的标记抗体，且与肾脏受累相关。抗dsDNA抗体活动期阳性高达93%以上，其滴度与 病情活动性相关。实验室检查-免疫学异常抗ENA抗体：抗 RNP抗体、Sm 抗体、抗SS-A和抗SS-B抗体可阳性。 抗心磷脂抗体：抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、至少持续6个月的梅毒血清假阳性反应。实验室检查-尿常规检查蛋白尿、血尿、管型尿 24小时尿蛋白定量是判断狼疮性肾炎病情活动的重要指标。73系统性红斑狼疮（）相关检查相关检查X线心电图肺功能超声检查异常头部核磁共振脑脊液检查等75系统性红斑狼疮（）诊断ACR1982ACR1982年的年的SLESLE分类诊断标准分类诊断标准(11(11项项) )： 颧部红斑：平的或高于皮肤的固定红斑。颧部红斑：平的或高于皮肤的固定红斑。 盘状红斑：面部的隆起性红斑，上附有鳞屑。盘状红斑：面部的隆起性红斑，上附有鳞屑。 光过敏：日晒后皮肤过敏。光过敏：日晒后皮肤过敏。 口腔溃疡：经医生检查证实。口腔溃疡：经医生检查证实。 浆膜炎：胸膜炎或心包炎。浆膜炎：胸膜炎或心包炎。 关节炎：非侵袭性关节炎关节炎：非侵袭性关节炎2 2个外周关节。个外周关节。 肾病变：蛋白尿肾病变：蛋白尿0.5g/d0.5g/d或细胞管型。或细胞管型。 神经系统病变：癫痫发作或精神症状。神经系统病变：癫痫发作或精神症状。 血液系统异常：溶血性贫血或血白细胞减少或淋巴细胞血液系统异常：溶血性贫血或血白细胞减少或淋巴细胞绝对值减少或血小板减少。绝对值减少或血小板减少。 免疫学异常：狼疮细胞阳性或抗免疫学异常：狼疮细胞阳性或抗dsDNAdsDNA或抗或抗SmSm抗体阳性或抗体阳性或梅毒血清试验假阳性。梅毒血清试验假阳性。 抗核抗体阳性。抗核抗体阳性。 44项阳性（包项阳性（包括病程中任何括病程中任何时候发生的）时候发生的） SLE诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断77系统性红斑狼疮（）治疗治疗糖皮质激素为首选药免疫抑制剂中药：雷公藤 免疫调节剂：胸腺素、转移因子等 血浆置换、大剂量免疫球蛋白冲击等治疗糖皮质激素为首选药治疗-糖皮质激素 作用机制： 作用G期淋巴细胞，抑制免疫，对炎 症细胞、炎症介质具强抑制作用。应用原则： 首剂要足，减量要慢，维持时间长治疗-糖皮质激素 强的松口服：初始量：1mg/kg/d， 症状、指标控制后渐减至0.5mg/kg/d;维持量：5 15mg/d；急性期、活动期：分次给药；病情稳定：晨顿服。治疗-糖皮质激素 甲强龙冲击：5001000mg/次3天 或 1000mg qod3次冲击前：寻找感染灶，胸片，尿、痰培养，口腔涂片找霉菌。冲击滴注时间30分钟（防猝死）。静脉H2 受体阻滞剂、抗菌素保护。治疗-糖皮质激素 激素副作用 (1) 脂代谢异常： 向心性肥胖、满月脸、水牛背等(2) 蛋白质代谢异常： 促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成 皮肤变薄、毛细血管脆性增加、紫纹、 儿童生长发育受抑制治疗-糖皮质激素 甲强龙冲击：5001000mg/次3天 或 1000mg qod3次冲击前：寻找感染灶，胸片，尿、痰培养，口腔涂片找霉菌。冲击滴注时间30分钟（防猝死）。静脉H2 受体阻滞剂、抗菌素保护。治疗-糖皮质激素 (3) 糖代谢异常： 血糖升高，类固醇性糖尿病(4) 消化系统：应激性溃疡(5) 电解质紊乱： 潴钠、排钾，水肿、高血压等(6) 对感染抵抗力减弱治疗-糖皮质激素 (7) 造血系统： 多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多(8) 性功能障碍： 月经减少、不规则或停经、多毛、痤疮(9) 神经、精神障碍(10) 眼：白内障(11) 运动系统：肌肉萎缩、骨质疏松、股骨 头无菌性坏死治疗-糖皮质激素 激素应用注意事项： 低盐、低糖、低脂饮食； 合并使用H2受体阻滞剂； 控制高血压和/或高血糖； 尽早使用活性VitD衍化物，补钙； 治疗-糖皮质激素 激素应用注意事项： TB史合并预防性抗痨； 定期痰、尿细菌和霉菌培养； 肝功能损害，强的松 强的松龙SLE的治疗糖皮质激素为首选药免疫抑制剂：中药：雷公藤 免疫调节剂：胸腺素、转移因子等。 血浆置换、大剂量免疫球蛋白冲击等。治疗糖皮质激素为首选药免疫抑制剂治疗-免疫抑制剂 免疫抑制剂（ ISA）与激素合用治疗-免疫抑制剂免疫抑制剂（ ISA）与激素合用。ISA：环磷酰胺（CTX） 环孢素A 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（MMF） 治疗-免疫抑制剂免疫抑制剂（ ISA）与激素合用。ISA：雷公藤多甙 FK506 脱氧精胍菌素 Leflunomide (LEF）治疗-免疫抑制剂免疫抑制剂（ ISA）与激素合用。ISA：环磷酰胺（环磷酰胺（CTXCTX） 环孢素A 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（MMF） 95环磷酰胺（环磷酰胺（CTXCTX） 整个细胞周期均有作用，主要作用与增生S相，抗体抑制效果好，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。美国NIH总结（1992年）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。96静脉剂型： 国产CTX 进口CTX（安道生Endoxan） 进口异环磷酰胺（和乐生Holaxan）剂量：0.50.8g/m2体表面积(0.61.2/g/次)， q34w/次q46w/次q23m/次。累积量： 1012g97 CTX副作用 胃肠道反应：恶心、呕吐等 脱发 出血性膀胱炎 诱发感染 肝脏损害 骨髓抑制：白细胞降低 性腺抑制：月经不规则、闭经等 远期肿瘤：皮肤癌、膀胱癌等治疗-免疫抑制剂免疫抑制剂（ ISA）与激素合用。ISA：环磷酰胺（CTX） 环孢素环孢素A A 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（MMF） 99 环孢素环孢素A A （cyclosporine Acyclosporine A）剂量： 5 mg/kg/d，疗程36月， 12个月注意事项： 1、随访肝肾功能和血压； 2、使肝脏对激素代谢延缓，适当减少 激素量;100 环孢素环孢素A A （cyclosporine Acyclosporine A）注意事项（续）： 3、与钙拮抗剂（CCB）合用减少肾毒 性，保护血管 内皮; 4、监测血中浓度调整用药剂量 （峰值和谷值）; 5、常见副作用高血压、多毛、牙龈增生等。101硫唑嘌呤 1 2 mg/kg/d，po 肝毒性、骨髓抑制治疗-免疫抑制剂免疫抑制剂（ ISA）与激素合用。ISA：环磷酰胺（CTX） 环孢素A 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMFMMF） 103MMFMMF（cellceptcellcept骁悉，霉酚酸酯钠）骁悉，霉酚酸酯钠） 推荐剂量 初始剂量：1.52 g/d 分23次 口服 维持剂量：0.751.0g/d 分23次 口服 空腹为佳104MMFMMF（cellceptcellcept骁悉，霉酚酸酯钠）骁悉，霉酚酸酯钠） 推荐剂量 初始剂量：1.52 g/d 分23次 口服 维持剂量：0.751.0g/d 分23次 口服 空腹为佳治疗-免疫抑制剂免疫抑制剂（ ISA）与激素合用。ISA：雷公藤多甙雷公藤多甙 FK506 脱氧精胍菌素 Leflunomide (LEF）106 雷公藤多甙 10 20 mg/次，2 3次/d，po胃肠道反应、白细胞降低、肝功能损害、 性腺抑制治疗-免疫抑制剂免疫抑制剂（ ISA）与激素合用。ISA：雷公藤多甙 FK506FK506 脱氧精胍菌素 Leflunomide (LEF）108FK506FK506从土壤放线菌中分离出来的具有大环内酯结构的一种抗菌素，抑制T细胞依赖的免疫反应。除移植中应用外，亦可用于治疗SLE 和肾小球肾炎。治疗糖皮质激素为首选药免疫抑制剂中药：雷公藤 免疫调节剂：胸腺素、转移因子等 血浆置换、大剂量免疫球蛋白冲击等SLE的预后SLE的预后目前SLE尚不能完全根治，但10年生存率达80%以上。死因主要原因是肾衰竭狼疮性脑部继发严重感染盘状红斑狼疮（）亚急性皮肤型红斑狼疮（）系统性红斑狼疮（）中间尚有特殊类型的深在性红斑狼疮新生儿红斑狼疮药物性红斑狼疮特殊类型深在性红斑狼疮(lupus erythematosus profunda,LEP)(lupus erythematosus profunda,LEP)深在性红斑狼疮(lupus erythematosus profunda,LEP)(lupus erythematosus profunda,LEP)又称红斑狼疮性脂膜炎（LE panniculitis)部位：面部，也可见于上臂、臀部和股部皮损：皮下结节和斑块，表面皮肤正常或呈暗红色，消退后形成局部皮肤凹陷。深在性红斑狼疮(lupus erythematosus profunda,LEP)(lupus erythematosus profunda,LEP)全身症状：少数患者可伴有低热、关节痛和乏力等全身症状。治疗：首选氯喹，效果不理想时可配合小剂量糖皮质激素。新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus, NLE)(neonatal lupus erythematosus, NLE)新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus, NLE)(neonatal lupus erythematosus, NLE)是由于母亲体内的自身抗体（主要为Ro/SSA抗体和La/SSB抗体）通过胎盘进入胎儿，在胎儿体内引起自身免疫反应所致。临床表现： 皮肤环形红斑 先天性心脏传导阻滞新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus, NLE)(neonatal lupus erythematosus, NLE)病程：有自限性，一般生后46个月自行消退，心脏病变常持续存在。治疗：皮损：可不治疗 或服用小剂量糖皮质激素心脏传导阻滞：给予对症治疗 药物性红斑狼疮(drug-induced lupus,DIL)(drug-induced lupus,DIL)药物性红斑狼疮(drug-induced lupus,DIL)(drug-induced lupus,DIL)服用某些药物（以普鲁卡因酰胺和肼苯达嗪最为多见）后引起的LE样表现和免疫学异常。药物性红斑狼疮(drug-induced lupus,DIL)(drug-induced lupus,DIL)主要表现（续）：l发热l关节痛l肌肉痛l面部碟形红斑l口腔溃疡药物性红斑狼疮(drug-induced lupus,DIL)(drug-induced lupus,DIL)主要表现（续）：l可有浆膜炎lANAl抗组蛋白抗体l抗ssDNA抗体等可为阳性药物性红斑狼疮(drug-induced lupus,DIL)(drug-induced lupus,DIL)停药后逐渐好转，病情较重者可给予适量糖皮质激素。谢谢谢谢