谈细胞移植治疗心力衰竭研究进展

谈细胞移植治疗心力衰竭研究进展谈细胞移植治疗心力衰竭研究进展心力衰竭是一个长期困扰着科学界和医学界的难题。下文来谈谈细胞移植治疗心力衰竭研究进展。心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是由于各种因素导致心脏结构或功能异常，从而使心室充盈或射血能力受损，产生一系列的病理生理改变，引起心力衰竭的症状和体征。心力衰竭作为各种心脏疾病的严重和终末阶段，具有发病率高、死亡率高的特点，5年生存率与恶性肿瘤相近，严重者1年内病死率高达50%。在中国，跟其他国家一样，心力衰竭是引起住院治疗的一个普遍原因，心力衰竭问题已成为一个重要的社会问题，严重威胁人类的健康。心力衰竭发病率日益增加，传统的心力衰竭治疗方法包括药物治疗、介入治疗和心脏移植，前两者未能从根本上解决心力衰竭，而心脏移植则由于供体严重不足以及后续的免疫抑制治疗使得它的临床应用受到限制。干细胞是一种具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，干细胞移植作为治疗心力衰竭的新途径，给我们带来了新的曙光，近20年里，开展了大量的临床前和临床研究，多项研究支持各种干细胞能够改善心脏功能以及减弱不利的左心室重构，包括缺血和非缺血性心肌病等1,2。本文将对细胞治疗心力衰竭的研究进展进行综述。1 胚胎干细胞（ESCs）ESC冰自于胚胎植入前期的内细胞团。在拟胚体时，鼠和人的ESC嘛具有分化成3胚层的能力，即，外胚层、内胚层、中胚层（含有心肌细胞）。从拟胚体分离得到人ESC味源的心肌细胞表现出了成熟心肌细胞的形态（具有适当的组织化肌节蛋白），并且表达心脏特异性的转录因子，如NKX2.5GATA-4MEF2c3。同时，它们也表现出心房、心室和节点动作电位特有的自发跳动活性4。目前有报道称这类细胞能够分化成心肌细胞并改善左心室功能5。另外在衰减左心室的重构，改善左心室心肌收容性功能也有一定的效果6。尽管关于ESCs分化成心脏的能力有完整的研究记录，但是在伦理学和致瘤性（ESCs移植后具有形成畸胎瘤的潜在风险6）问题上严重妨碍了它们在临床上的使用。2 诱导多能干细胞（iPSCs）在2006年，高桥和中山伸弥通过转导的小鼠成体成纤维细胞用4种因子（OCT3/4、So-2、c-Myc、Klf4）制备出了摘要随着人口老龄化进程的加快和高血压、冠心病等常见心血管疾病发病率的上升，心力衰竭的患病率逐渐升高。传统的药物治疗未能从根本上解决心力衰竭，而心脏移植则由于供体严重不足以及后续的免疫抑制治疗使得它的临床应用受到限制。细胞移植作为治疗心力衰竭的新途径，来源充足，取材方便，自体干细胞避免了免疫排斥的问题，临床应用前景广阔。本文就细胞治疗心力衰竭的研究进展进行综述。关键词综述;心力衰竭;细胞移植一个细胞群，它们被命名为iPSCs,这些iPSCs表达ESCsS面标记物和呈现ESCs#态学，且生长特性也类似于ESCs7。随后被证明iPSCs的心原性潜能很接近ESCs，并且iPSCs诱导来的心肌细胞具有心脏细胞特有的功能特性，如自发地跳动、收缩和离子通道的表达8。但是目前还没有研究对iPSCs在动物心力衰竭模型中治疗潜能做过专门的评估。尽管iPSCs拥有巨大的心脏再生希望，但是目前还有很多问题亟待解决，比如致癌性(OCT4、c-Myc、Klf4被认为是致癌基因)，另外包括iPSC生成的低效性和细胞系变异性等问题尚未解决。因此，iPSCs应用于临床可能还需要一段时间。3 骨骼肌成肌细胞骨骼肌成肌细胞来源于卫星细胞，是一类存在于肌纤维膜基底的骨骼肌前体细胞群。当肌肉损伤时，这些卫星细胞将会增殖和通过分化成肌小管和新的肌纤维促进肌肉再生，由于这类细胞易于获取，能在体外快速的扩增，而且对低含氧和缺血情况具有抵抗力，所以骨骼肌成肌细胞率先被用到了心力衰竭的临床前和临床研究中9。然而，当成肌纤维移植到损伤的心脏中，我们发现它们形成了骨骼肌纤维而不是心脏的肌肉纤维10。骨骼肌成肌细胞促进修复的能力已经在动物心力衰竭模型中完成了评估11,12。在心肌内和冠状动脉内给药后，都发现这些细胞分化成肌小管，并且在有疤痕的心肌上形成了骨骼肌样的移植物。骨骼肌成肌细胞的作用是在非缺血性心肌病中改善心脏功能。在这些研究中还发现，心肌内注射成肌细胞能改善左心室功能和减少间质纤维化。I期临床研究是在一些重症缺血性心力衰竭患者中开展的。在实施冠状动脉旁路移植术(CABG加于左心室疤痕区域注射骨骼肌成肌细胞，患者心脏功能有所改善13,14。在这次临床实验后，一些小的、非随机的研究表明，在给缺血性心肌病患者心肌内注射成肌细胞后，患者的左心室功能改善了14，15。虽然一系列的实验研究显示骨骼肌成肌细胞治疗心力衰竭有效果，但是至今最大的临床研究没能进一步证实这些结论。由于在进行这些临床试验的时候，同时伴有CABG备安装左心室辅助设备过程，这使得难以区分成肌细胞在血管再生中的作用。目前用骨骼肌细胞治疗心力衰竭的热情已经褪去。4骨髓来源的干细胞4.1骨髓单个核细胞(BMMNCs)BMMNCs一类异质细胞群，它们包含间充质干细胞(MSCs卜造血干细胞(HSCs)、内皮祖细胞(EPCs)和其他一些定向细胞系。由于BMMNCs容易获得，也不需要体外培养，所以很多研究员都用它们在急性心肌梗死动物模型中试验。在猪梗死后心力衰竭模型中，通过向疤痕组织中直接注射BMMNCs有改善左心室功能16。与这个结果形成对照的是，在狗的研究中发现BMMNCs以改善心肌功能，减少胞浆N末端B型利钠肽原水平，以及促进血管再生17。BMMNCs缺血性心脏病及非缺血性心脏病上均进行了研究18,19,在TOPCARE-DCM,给33例膨胀性心肌病患者冠状动脉灌注(25135)X106BMMNCs,患者的局部收缩和微脉管功能都得到了改善，并且N末端B型利钠肽原血清水平也降低了，这表明BMMNCs在左心室重构过程中是有用的。有意思的是，局部收缩功能的增强与输注细胞的机能（如克隆形成能力）呈正相关19。