房室模型的确定及参数计算课件

1第第4 4章章 房室模型的确定房室模型的确定及参数计算及参数计算大连医科大学药学院临床药理教研室韩国柱 2第第1节节 房室模型的确定房室模型的确定 药代动力学系通过药代动力学系通过“速率类型速率类型”和和“数学模数学模型与隔室型与隔室”这两大要素来分析药物体内动态规律这两大要素来分析药物体内动态规律的，这里十分重要的问题是要建立一个合适的房的，这里十分重要的问题是要建立一个合适的房室模型，亦既房室数的确定问题，同样一组血药室模型，亦既房室数的确定问题，同样一组血药浓度资料，房室模型确定不当，将导致错误的结浓度资料，房室模型确定不当，将导致错误的结果。果。 3一、最佳房室数确定原则一、最佳房室数确定原则1.1.希望测定值能够均匀而随机地分布在拟合曲线希望测定值能够均匀而随机地分布在拟合曲线的两侧。的两侧。2.2.适当地使残差平方和（适当地使残差平方和（S S）或加权残差平方和）或加权残差平方和（SWSW）达到最小。）达到最小。 4线性数学模型的血药浓度线性数学模型的血药浓度-时间曲线关系式一般为：时间曲线关系式一般为：tjNjjeXtC1)(MiiCS1(C211)(ijtNjjMiieXCitNjjMiiwWeXCSij211)( (4-1)i ) 2= (4-2) (4-3)N为房室数，为房室序数，为房室数，为房室序数， M为采血时间次数，为采血时间次数，xj、 j为待定参数，为待定参数，Ct为时刻血药浓度，为时刻血药浓度，Ci为第为第i次取样时的血药浓度实测值，次取样时的血药浓度实测值， 为第为第i次取样次取样时的血药浓度的理论计算值，时的血药浓度的理论计算值，S为残差平方和，为残差平方和，Sw为加权残差平方和，为加权残差平方和，Wi为权重系数为权重系数iC 51. C- t散点图判断法散点图判断法 iv后血药浓度（后血药浓度（C）对时间（）对时间（t）在半对数坐标纸上）在半对数坐标纸上绘出散点图，由散点图形估计房室数。如各数据点可绘出散点图，由散点图形估计房室数。如各数据点可用一条直线拟合，可初估为一室模型，拟合单指数方用一条直线拟合，可初估为一室模型，拟合单指数方程（方程式程（方程式4-4）: C=C0e-kt (4-4) 二、确定房室数的具体方法二、确定房室数的具体方法 6 如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数方程（方程式方程（方程式4-5或或4-6） C=Ae- t + Be- t (4-5) C= Ae- t + Be- t + Ge- t (4-6)为血药浓度，为血药浓度，t为时间，为时间， 、 在二室模型中分别为分布速率常数和消除速率常数，在三在二室模型中分别为分布速率常数和消除速率常数，在三室模型中分别为快分布相和慢分布相速率常数。室模型中分别为快分布相和慢分布相速率常数。 为三室模型消除相为三室模型消除相速率常数。速率常数。、 B、G为为 、 和和 相延伸线在纵轴的截距。相延伸线在纵轴的截距。e为自然对数的底为自然对数的底 ( 1+ 1/n)n 的极限的极限 7)()(0katktaaeeVkkFXkCtktteBABeAeC 血管外给药血管外给药后的房室模型可根据后的房室模型可根据 C-T曲线中吸收曲线中吸收后相的曲线形状加以估计后相的曲线形状加以估计，如吸收后相曲线为一直线，则可如吸收后相曲线为一直线，则可估计属于口服一室模型，拟合双指数方程（方程式估计属于口服一室模型，拟合双指数方程（方程式4-7）。）。如吸收后相的曲线形状表现为先快后慢的衰减曲如吸收后相的曲线形状表现为先快后慢的衰减曲线，则可估计属于口服二室模型，拟合三指数方程式（方程线，则可估计属于口服二室模型，拟合三指数方程式（方程式式4-8）。）。 （4-8）（4-7） 8 应注意的是，一个静脉注射为二室模应注意的是，一个静脉注射为二室模型的药物，如果分布速率并不十分快，其型的药物，如果分布速率并不十分快，其口服吸收曲线可能表现为口服一室模型，口服吸收曲线可能表现为口服一室模型，这是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；这是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；如该药分布十分迅速，则可表现为口服二如该药分布十分迅速，则可表现为口服二室模型。室模型。 散点图法简单，但比较粗糙，不够准散点图法简单，但比较粗糙，不够准确，需采用以下方法进一步确证。确，需采用以下方法进一步确证。 92.2.残差平方和或加权残差平方和判断法残差平方和或加权残差平方和判断法 将将C-T数据分别按一室、二室或三室模型拟合，数据分别按一室、二室或三室模型拟合，求出相应的求出相应的C-T方程式），然后按此方程式计算出不方程式），然后按此方程式计算出不同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与计算值之差称为残差，求出计算值之差称为残差，求出S或或Sw和，和，S越小说明计越小说明计算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室模型中，模型中，S或或Sw最小者即为所求的房室模型。最小者即为所求的房室模型。 10 例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差平方和分别为平方和分别为0.75和和0.00513，后者比前者小，后者比前者小146倍，说明患倍，说明患者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。在在Sw的计算中需要对数据进行权重，权重的含义在于：的计算中需要对数据进行权重，权重的含义在于： 线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换为对数浓度后对时间进行直线拟合为对数浓度后对时间进行直线拟合(log C t )，在计算中，在计算中常用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小，常用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小，不等于原来数据的残差平方和达最小。不等于原来数据的残差平方和达最小。 在测得的一组血药浓度数值中，高低浓度相差较大（如相在测得的一组血药浓度数值中，高低浓度相差较大（如相差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重，差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重，则在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被则在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被忽视，而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分忽视，而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分重要的。由于以上原因，在应用最小二乘法拟合药重要的。由于以上原因，在应用最小二乘法拟合药-时时曲线时，需先对数据进行权重。曲线时，需先对数据进行权重。 11权重系数的确定权重系数的确定有不同的方法有不同的方法,可采用可采用: 1/C 1/C 2 多数文献采用多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）进行（浓度倒数的平方）进行权重。权重。 123.拟合优度拟合优度r12值判断法值判断法 根据实验值与计算值按下式求得根据实验值与计算值按下式求得r12，在所，在所拟合的房室模型中，拟合的房室模型中，r12值大的为最佳房室值大的为最佳房室模型。模型。 niiNiiiNiiCCCCr12121221)(4-9) 134.F测验判断法测验判断法 F F值按下式计算：值按下式计算：SwSw1 1及及SwSw2 2分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和dfdf为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目，为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目，iviv一室模型的一室模型的C-TC-T方程式需确方程式需确2 2个参数个参数 (C=C(C=C0 0e-kt)e-kt)iviv二室二室: 4: 4个参数个参数 (C=Ae(C=Ae- - t t + Be + Be- - t t ) ) iviv三室三室: 6: 6个参数个参数 (C= Ae(C= Ae- - t t + Be + Be- - t t + Ge + Ge- - t t ) ) 如某实验测得如某实验测得1212个实验数据点，则上述三种模型的个实验数据点，则上述三种模型的dfdf分别为分别为1010、8 8、6 6。如算得的如算得的F F值比相应自由度的界值（显著水平）大，便可认为将值比相应自由度的界值（显著水平）大，便可认为将参数的数目从参数的数目从i i增至增至i+1i+1是有意义的。是有意义的。 )(21212221dfdfdfdfdfSSSFwww (4-10) 145. AIC 判断法（判断法（Akaikes information criterion） 该法首次由日本统计学家赤池弘次（该法首次由日本统计学家赤池弘次（Akaike）提出，）提出，该氏从信息理论出发，提出一种信息标准（该氏从信息理论出发，提出一种信息标准（information criterion），以便对信息量作出数字上的表达，并用统计学），以便对信息量作出数字上的表达，并用统计学方法确定拟合于一组实验数据的数学方程的参数数目，故方法确定拟合于一组实验数据的数学方程的参数数目，故称称AIC法。法。Akaike 及及Tanabe 根据随机误差遵从根据随机误差遵从Gaussion分分布的假设，以下列方程式定义布的假设，以下列方程式定义AIC：为实验数据点的数目为实验数据点的数目为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（P=2nP=2n，n n为房室数）为房室数）ReRe为加权残差平方和（与方程式为加权残差平方和（与方程式4-34-3中中SwSw含义相同）含义相同） AIC=NRe+2P （4-11） 15 在拟合的房室模型中，在拟合的房室模型中，AIC小为好，小为好，AIC最最小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的最佳表达，这种统计学方法谓之最低最佳表达，这种统计学方法谓之最低AIC测测定（定（minimum AIC estimation，MAICE）。）。对于对于MAICE来说，不要求进行测验及显著来说，不要求进行测验及显著水平测定。如按水平测定。如按Re及及AIC判断结果不一致，判断结果不一致，而而Re相差不大时，以相差不大时，以AIC为判定标准。为判定标准。 166.其他其他 多数药物属于二室模型其速率常数具有下列特征：多数药物属于二室模型其速率常数具有下列特征： 且相差较大，且相差较大， k12、k21、ke（药物自中央室消除的一级速率常数）均为（药物自中央室消除的一级速率常数）均为正值，正值， k12+k21 20ke。 如如 或或 = ，可视为一室模型加以处理。属于前者的，可视为一室模型加以处理。属于前者的药物，向组织的分布相当迅速，分布相比消除相快得多，药物，向组织的分布相当迅速，分布相比消除相快得多，以致在药动学处理中，分布相可以忽略。属于后者的药物，以致在药动学处理中，分布相可以忽略。属于后者的药物，分布相和消除相速率几乎相等，故可认为药物在机体内瞬分布相和消除相速率几乎相等，故可认为药物在机体内瞬即达平衡，因而也可作一室处理。即达平衡，因而也可作一室处理。 一般来说，当一般来说，当k12+k2120ke，二室模型可作一室处理。，二室模型可作一室处理。 17三、举例三、举例 1. 石吊兰素石吊兰素 表表4-1及图及图4-1分别为石吊兰素给大鼠静脉注分别为石吊兰素给大鼠静脉注射后的血药浓度及药射后的血药浓度及药-时曲线，由图可知，血药时曲线，由图可知，血药浓度初期下降很快，后期下降缓慢，曲线在浓度初期下降很快，后期下降缓慢，曲线在30分钟有一转折，故可认为该药的药分钟有一转折，故可认为该药的药-时曲线可能时曲线可能为符合方程式为符合方程式4-5的双指数衰减曲线，其药的双指数衰减曲线，其药-时资时资料可按二室开放模型处料可按二室开放模型处 18表表4-1 4-1 大鼠尾静脉注射石吊兰素大鼠尾静脉注射石吊兰素15mg.Kg15mg.Kg-1-1后的血浆药物浓度后的血浆药物浓度 t（min）0510153045 60 90c（ g.ml-1）411.92198.73161.48122.1583.6465.1949.8426.28图图4-1 大鼠静脉注射石吊兰素后血浆药物浓度的衰减大鼠静脉注射石吊兰素后血浆药物浓度的衰减 19 为验证房室数，曾用为验证房室数，曾用F 测验值、加权残差平方和测验值、加权残差平方和Sw、拟合度拟合度r12值，值，F 测验值及测验值及AIC等方法对于一室及二室的契合等方法对于一室及二室的契合程度进行了比较。具体步骤如下：程度进行了比较。具体步骤如下： 由表由表4-1所列数据经最小二乘法分别按一室及二室模型拟合曲所列数据经最小二乘法分别按一室及二室模型拟合曲线，得相应的药线，得相应的药-时曲线方程式：时曲线方程式： C=235.170e0.026t （一室）（一室） C=210.86e0.222t+164.36e0.020t （二室）（二室） 按上述按上述C-T方程式分别标出两种模型不同时间的血药浓度，方程式分别标出两种模型不同时间的血药浓度，谓之血药浓度的计算值谓之血药浓度的计算值 ，结果见表，结果见表4-3中的第中的第3栏、第栏、第5栏栏数值。数值。 按方程式按方程式4-2和和4-3分别求出两种模型血药浓度的测定值分别求出两种模型血药浓度的测定值Ci与与计算值计算值 的残差平方和的残差平方和S（表（表4-3中的第中的第4栏，第栏，第6栏数值）以栏数值）以及加权残差平方和及加权残差平方和Sw（见表（见表4-4F测验值计算项下）。测验值计算项下）。 将以上数值代入有关公式计算将以上数值代入有关公式计算r12值、值、F值及值及AIC 值，结果见值，结果见表表4-2。 20由以上计算结果可知，单室与二室模型比较后由以上计算结果可知，单室与二室模型比较后 SW值以二室为小值以二室为小 r12值以二室为大，值以二室为大， F计算值大于计算值大于F界值，差异显著界值，差异显著 AIC值以二室为小值以二室为小故四种方法均表明大鼠静脉注射石吊兰素后的药故四种方法均表明大鼠静脉注射石吊兰素后的药-时数据属二室模型。时数据属二室模型。 2103.33727)(21iCCi82.1843)(22iiCC9930. 015.26458882.184315.26458821r8725. 015.26458803.3372715.26458821rCi2= 264588.15 二室 二室r12一室 r12一室 224097. 0)(211iiiwWCCS0298. 0)(222iiiwWCCS4966.254640298. 00298. 04097. 0221221dfdfdfSwSSFww 查查F值表，相应自由度的值表，相应自由度的F 界值（机率界值（机率5%）为）为6.96，F计算值计算值F界值界值。 232. 磺胺异噁唑磺胺异噁唑 图图4-2为人静注磺胺异噁唑后的血药浓度为人静注磺胺异噁唑后的血药浓度-时时间曲线，该药间曲线，该药-时曲线分别按一室、二室及时曲线分别按一室、二室及三室拟合，其药时方程式及所计算的三室拟合，其药时方程式及所计算的Re，AIC 以及以及F测验值如图测验值如图4-2所示，由图可知所示，由图可知三种模型中，二室模型的三种模型中，二室模型的AIC最小，最小， 24 一室与二室比较后的一室与二室比较后的F F测验值测验值F F1212为为488 488 ，大于，大于F F界界值（值（F F2 28 8（0.010.01）=8.65=8.65），具有显著性，而二室），具有显著性，而二室与三室比较后的与三室比较后的F F测验值测验值F F2323为为0.7410.741，小于，小于F F界值界值（F F2 26 6（0.050.05）=5.14=5.14），因此，由），因此，由AICAIC值及值及F F测验测验值均表明该药值均表明该药- -时曲线拟合二室模型，由图中数据时曲线拟合二室模型，由图中数据还可以看到，二室模型的还可以看到，二室模型的R Re e值远小于一室模型但值远小于一室模型但较三室模型略大，按较三室模型略大，按MAICMAIC法，在以法，在以AICAIC值与值与R Re e值进值进行判断时如有矛盾，以行判断时如有矛盾，以AICAIC法为准。由本例还可以法为准。由本例还可以说明说明AICAIC法与法与F F测验值结果相符，因此在用测验值结果相符，因此在用AICAIC法时法时可不必进行可不必进行F F测验。测验。 25 应说明的是：应说明的是：房室模型的确定主要取决于该药本身的化学结构房室模型的确定主要取决于该药本身的化学结构及药动学性质，然而，由于实验目的以及实验设计（如采血时间，给及药动学性质，然而，由于实验目的以及实验设计（如采血时间，给药途径，检测方法的灵敏度）等的不同，同一药物也可被判断为不同药途径，检测方法的灵敏度）等的不同，同一药物也可被判断为不同的房室模型，如头孢孟多的房室模型，如头孢孟多(cefamandole)，以往文献报道为二室模型，以往文献报道为二室模型，Aziz等缩短了取样间隔，延长了取样时间（等缩短了取样间隔，延长了取样时间（6小时，取样小时，取样15次）以及应次）以及应用高灵敏度的用高灵敏度的HPLC测定方法，结果证明还存在一个十分快速的分布测定方法，结果证明还存在一个十分快速的分布相（分布半衰期为相（分布半衰期为5.2min，持续约，持续约20min），由于这一发现，），由于这一发现，Aziz认为认为该药属三室模型。另如核黄素的房室数就是单室、二室及多室模型等该药属三室模型。另如核黄素的房室数就是单室、二室及多室模型等不同报道。不同报道。Saunders建议，在采集血样的安排方面，峰浓度前应有建议，在采集血样的安排方面，峰浓度前应有3个个采样点，达峰时到二倍达峰时之间应不少于采样点，达峰时到二倍达峰时之间应不少于2点，此后到点，此后到10倍达峰时倍达峰时应不少于应不少于4点。点。在具体确定某一药物的房室数时，有时用不同方法在具体确定某一药物的房室数时，有时用不同方法得出不同的房室数，这时应采用上述几种方法综合判断。如石吊兰素得出不同的房室数，这时应采用上述几种方法综合判断。如石吊兰素给猴静注石吊兰素后，分别拟合一室及二室模型，给猴静注石吊兰素后，分别拟合一室及二室模型，F测验值不显著，测验值不显著，但但r12值以二室为大，另以两种模型的计算值与实测值直观比较，以二值以二室为大，另以两种模型的计算值与实测值直观比较，以二室模型的符合程度较佳，故以二室开放模型来描述较为恰当。室模型的符合程度较佳，故以二室开放模型来描述较为恰当。 26F82(0.01)=8.65F62(0.05)=5.14 27第第2节节 主要药物代谢动力学参数的求算主要药物代谢动力学参数的求算 药代动力学参数的计算主要是根据给药后血药代动力学参数的计算主要是根据给药后血药浓度测定数据以及尿药测定数据进行的，前者药浓度测定数据以及尿药测定数据进行的，前者资料可靠、结果准确，但需抽血测定，后者准确资料可靠、结果准确，但需抽血测定，后者准确性差，因尿排药速率受排尿量的影响很大。此外，性差，因尿排药速率受排尿量的影响很大。此外，尚可应用唾液药物浓度计算药动学参数。尚可应用唾液药物浓度计算药动学参数。 28一、以血药浓度数据求算药物代谢动力学参数一、以血药浓度数据求算药物代谢动力学参数 （一）一室模型药物快速静脉注射（一）一室模型药物快速静脉注射 1.消除速率常数消除速率常数k与半衰期与半衰期t1/2 由方程式由方程式 C=C0k/2.303t可以看出，从实验所得的血药浓的对数对时间作可以看出，从实验所得的血药浓的对数对时间作图，即图，即“C-t”图应为一条直线，该直线可用最小二乘方图应为一条直线，该直线可用最小二乘方回归拟合，其斜率为回归拟合，其斜率为k/2.303，由此可求得，由此可求得k，进而应用公，进而应用公式式t1/2=0.693/k便能很方便的求出便能很方便的求出t1/2。如将此直线延伸，其。如将此直线延伸，其与纵轴交点所代表的血药浓度数值为与纵轴交点所代表的血药浓度数值为C0。（图。（图4-3） 29图图4-3 一室模型药物一室模型药物iv后的药后的药-时曲线时曲线 3095. 37703.27,000.13791NYYNXX139. 0)(/)(22NXXNYXXYb举例：见表举例：见表-表表-某药按某药按300mg.Kg-1剂量静脉快速注射后的血药浓度及有关计算剂量静脉快速注射后的血药浓度及有关计算X（时间，小时）（时间，小时）X2C（浓度，（浓度， g.ml-1）Y=CXY12481624361416642565761296280240180100371225.6355.4815.1934.6053.6112.4850.6935.63510.96220.77236.84057.77659.64024.948x=91 x2=2213 y=27.703 xy=216.573（x）2=8281，xy=9127.703=2520.973 设回归方程为设回归方程为Y=a+bx，a为截距，为截距，b为斜率。为斜率。k=0.139h-1 （因（因Y为浓度的自然对数，故为浓度的自然对数，故C-t作图的斜率，作图的斜率， 即为消除速率即为消除速率常数，不必再乘以常数，不必再乘以2.303）t1/2= 0.693/0.139 =4.98h 截距截距a=Ybx=5.765 C0=5.765 C0=318.9 g.ml-1 312.表观分布容积表观分布容积Vd 根据静脉注射剂量根据静脉注射剂量A0及零时血药浓度及零时血药浓度C0求求Vd。 (4-11) C0用延伸法求得，既将用延伸法求得，既将Ct数据按最小二乘法回数据按最小二乘法回归拟合的直线延伸，与纵轴交点所表示的血药浓度，在表归拟合的直线延伸，与纵轴交点所表示的血药浓度，在表4-5所举的例子中，可通过下列计算求得：所举的例子中，可通过下列计算求得： 因直线的截距因直线的截距a=Ybx=5.765 即即C0=5.765 C0=318.9 g.ml-1 因静脉剂量为因静脉剂量为300mg.Kg-1，所以在上题中的表观分布，所以在上题中的表观分布容积容积Vd=300103/318.9 =941ml.Kg-100CAVd 323.药-时曲线下面积AUC 0CdtAUC0000dteCdteCAUCktktkCAUC0 药代动力学研究中，特别是生物利用度测定时，常需计算药代动力学研究中，特别是生物利用度测定时，常需计算AUC。当。当一室模型药物静脉推注给药，可用公式很方便地计算出一室模型药物静脉推注给药，可用公式很方便地计算出AUC。根据定义有下列。根据定义有下列方程：方程：又由于又由于 C=C0e-k t ，则，则 积分得：积分得： 在表在表4-5的例子中，的例子中，C0为为318.9 g.ml-1，k为为0.139h-1，故，故AUC为为2294.2 g.h-1（318.9 g.ml-10.139h-1）。）。 (4-12)（4-13） 334.清除率清除率 CdtdACL/CkACLkAdtdA故,kCACkACAkCL0000010AUCACL0清除率可分为总体清除率（清除率可分为总体清除率（CL）和肾清除率（）和肾清除率（CLR）等。）等。（1）总体清除率（）总体清除率（CL）可定义为相对于血药浓度的药物消除速率，由此）可定义为相对于血药浓度的药物消除速率，由此可得方程：可得方程： 在一级动力学中，在一级动力学中， 又由于又由于A为体内药量，为体内药量，A与与C的比值等于表观分布容积，故上式可改写为：的比值等于表观分布容积，故上式可改写为： CL=kVd （4-14）由式由式4-14可知清除率为消除速率常数和表观分布容积的乘积。式可知清除率为消除速率常数和表观分布容积的乘积。式4-14可转可转变为：变为： 因因C0/k =AUC （方程式（方程式4-13），故），故 式式4-15表明总体清除率为静脉注射剂量与药表明总体清除率为静脉注射剂量与药-时曲线下面积的比值。时曲线下面积的比值。(4-15) 34pmiduuRCVCCL0AUfeAUCACLeR（2 2）肾清除率（）肾清除率（CLCLR R）可定义为相对于血药浓度的尿药排泄速率。）可定义为相对于血药浓度的尿药排泄速率。故故 Cu为尿中药物浓度（为尿中药物浓度（mg.ml-1），），Vu为每分钟尿量（为每分钟尿量（ml.min-1），），Cpmid为集尿时为集尿时间中点的血药浓度，上式中间中点的血药浓度，上式中CuVu亦即集尿间隔期内尿药排泄速率（亦即集尿间隔期内尿药排泄速率（ml.min-1）。）。 又又CLR=CLfe fe为尿中排出的原形药的总量占给药剂量的分数，为尿中排出的原形药的总量占给药剂量的分数，fe可根据下列公式计算可根据下列公式计算 U为尿中排出的原形药的总量（实际上尿收集时间应至少在为尿中排出的原形药的总量（实际上尿收集时间应至少在5个半衰期以上）。个半衰期以上）。在应用式在应用式4-18时应注意，集尿期应尽可能长，通常应大于时应注意，集尿期应尽可能长，通常应大于5个半衰期。个半衰期。 CLR的另一求算方法是测定集尿期内尿中累计排出的原形药的总量的另一求算方法是测定集尿期内尿中累计排出的原形药的总量Ae再测定集尿再测定集尿期间药期间药-时曲线下面积时曲线下面积AUC，然后按下列公式求算，然后按下列公式求算CLR： (4-16) (4-17) (4-18) 35（二）二室模型药物快速静脉注射（二）二室模型药物快速静脉注射 1.速率常数及半衰期速率常数及半衰期 通常用残差法（通常用残差法（method of residuals）进）进行求算，该法是求解药动学参数时最常用的一种方法，所谓残差法是行求算，该法是求解药动学参数时最常用的一种方法，所谓残差法是将一个多项指数式解析成其中的不同成分，即当时间将一个多项指数式解析成其中的不同成分，即当时间t足够大时，其中足够大时，其中速率常数较大的指数项趋近于零，从而略去以致剩下速率常数较小的速率常数较大的指数项趋近于零，从而略去以致剩下速率常数较小的单项指数，经对数转换，作线性回归，然后逐项剥脱，最后留下一个单项指数，经对数转换，作线性回归，然后逐项剥脱，最后留下一个单项指数式，以残差浓度对时间作回归直线，最终各项参数均可一一单项指数式，以残差浓度对时间作回归直线，最终各项参数均可一一解出。由于它能将一个多项指数式解析成其中的不同的指数成分，故解出。由于它能将一个多项指数式解析成其中的不同的指数成分，故又称之为羽状法（又称之为羽状法（feathering method）或剥去法（）或剥去法（peeling method）。）。二室模型药物快速静注时，血药浓度与时间关系可用下式描述：二室模型药物快速静注时，血药浓度与时间关系可用下式描述： C=Ae t+Be t （4-19） 36 在式（在式（4-19）中，）中， 、 分别为表观一级分布速率常数分别为表观一级分布速率常数和表观一级消除速率常数。通常和表观一级消除速率常数。通常 ，故当，故当t充分大时，充分大时，Ae t 0，而，而Be t仍保持一定数值，此时方程式（仍保持一定数值，此时方程式（4-19）可简化为：）可简化为： C= Be- t （4-20）上式两边取常用对数得：上式两边取常用对数得： (4-21)tBC303. 2loglog21t21t 由式（由式（4-21）可知，）可知，C对对t作图应得一条直线（称作图应得一条直线（称 线），其斜率为线），其斜率为/2.303，故，故 可求，其相应的半衰期可求，其相应的半衰期 可进一步根据可进一步根据 =0.693/ 求得，将求得，将 线延伸至与纵轴相交，线延伸至与纵轴相交，从其截从其截B可求得可求得B。 37tACr303. 2loglog21t 式（式（4-19）和（）和（4-20）相减得残差方程：）相减得残差方程： Cr= Ae t （4-22） Cr为残差浓度，即将分布相中血药浓度实测为残差浓度，即将分布相中血药浓度实测值（值（C C）减去）减去 线线上个相应点的数值。上个相应点的数值。 式（式（4-224-22）两边取常用对数得：）两边取常用对数得： (4-23) 同理，同理，Cr对对t作图应得一条直线（称作图应得一条直线（称 线），由该线线），由该线的斜率（的斜率（ /2.303）可求得）可求得 ，截距，截距A可求可求A，以及通，以及通过公式过公式 =0.693/ 进一步求出分布半衰期。进一步求出分布半衰期。 38211021kkBABAk（4-24）（4-25） 由由 、 、A、B进一步计算下列速率常数：进一步计算下列速率常数： k12= k21k10 （4-26） 39表表4-6某二室模型药物静脉推注后的血药浓度某二室模型药物静脉推注后的血药浓度及应用残差法计算药动学参数及应用残差法计算药动学参数 时间（时间（h）（1）0.1650.51.01.53.05.07.510.0血药浓度血药浓度（ g.ml）（2）65.0328.6910.044.932.291.360.710.38外推浓度外推浓度（ g.ml）（3）4.654.263.733.30残差浓度残差浓度（ g.ml）（4）60.3824.436.311.63 40图图4-4 某二室模型药物静脉推注后的药某二室模型药物静脉推注后的药-时曲线时曲线 4121t21t计算具体步骤：计算具体步骤：在半对数坐标纸上作在半对数坐标纸上作C-t图。图。由尾端呈直线的由尾端呈直线的4点点数据按最小二乘法拟合直线，经统计学方法算出该直线数据按最小二乘法拟合直线，经统计学方法算出该直线（ 线）的斜率（线）的斜率（ /2.303），进一步算出），进一步算出 为为0.254h-1，由由 线截距求得线截距求得B为为4.85 g.ml-1。将前将前4次采血时间及次采血时间及 值值与与B值代入方程式值代入方程式4-20（c= Be- t），计算外推血药浓度），计算外推血药浓度Cex（如表（如表4-6中第中第3栏数值）。栏数值）。按按Cr=CCex，即第（，即第（2）栏数据减去第栏数据减去第3栏数值得残差血药浓度，同前拟合一条直栏数值得残差血药浓度，同前拟合一条直线（线（ 线），由斜率计算出线），由斜率计算出 =2.718 h-1，求截距算出，求截距算出A=95 g.ml-1。由以上所得数据得药由以上所得数据得药-时方程式为：时方程式为：C=94.99e-2.7286t+4.92e-0.2568t。由由A、B、 、 进一步求进一步求算算 、 、k12、k21、k10。 420CdtAUCdtBeAeAUCtt)(02.药药-时曲线下面积时曲线下面积AUC 按定义按定义 因二室模型静脉推注时因二室模型静脉推注时 C= Ae t+Be t，故上式可改写为：，故上式可改写为：00dtBedtAettBA (4-27) 43AUCAVd0BAAV01121122VkkV3.表观分布容积表观分布容积 在二室模型中，表观分布容积有中央室表观分在二室模型中，表观分布容积有中央室表观分布容积（布容积（V1），外周表观分布容积（），外周表观分布容积（V2）及总体表观分布容积，即一般所）及总体表观分布容积，即一般所谓的表观分布容积（谓的表观分布容积（Vd），后者为前两种分布容积之和。计算方法按方程），后者为前两种分布容积之和。计算方法按方程式式(4-28) 进行，即进行，即上式亦适用于一室模型上式亦适用于一室模型Vd的计算，故根据的计算，故根据AUC计算公式是模室非依赖性的。计算公式是模室非依赖性的。此外此外A+B=C0，即与一室模型，即与一室模型Vd的计算（公式的计算（公式4-11）是一致的。）是一致的。 V2=VdV1 （4-30）或或 (4-31) (4-28) (4-29) 44