晚期非小细胞肺癌个化治疗周彩存

晚期非小细胞肺癌个体化治疗晚期非小细胞肺癌个体化治疗周彩存周彩存同济大学附属肺科医院肿瘤科同济大学附属肺科医院肿瘤科个体化治疗个体化治疗l定义定义? - 合适的药物，合适的剂量合适的药物，合适的剂量,合适的病人，合适的时间合适的病人，合适的时间 - 涉及到寻找基因，基因组，和临床信息：准确地预测疾病涉及到寻找基因，基因组，和临床信息：准确地预测疾病 - 依赖于精确诊断方法和靶向治疗依赖于精确诊断方法和靶向治疗 - 不是剥夺病人治疗机会，而是，增加治疗成功率不是剥夺病人治疗机会，而是，增加治疗成功率l可能优点有那些？可能优点有那些？ -更加信息化治疗决策更加信息化治疗决策 -较理想的治疗结果较理想的治疗结果 -减少副反应的风险减少副反应的风险 -降低医疗费用降低医疗费用影响药物敏感性的因素影响药物敏感性的因素l药物靶点的表型药物靶点的表型 taxane binding site on tubulinl药物靶点的表达药物靶点的表达 不同不同tubulin isoform 表达表达l药物药物efflux速度速度 P糖蛋白的表达糖蛋白的表达l药物代谢药物代谢 肾脏清除速度肾脏清除速度l药物的生物依用度药物的生物依用度 药物运输增强可能克服药物的不敏感性药物运输增强可能克服药物的不敏感性l影响药物功能的细胞加工影响药物功能的细胞加工 细胞对细胞对DNA损伤的反应损伤的反应Prognostic versus predictive biomarkers: they are not always the samel预后因子与预测因子预后因子与预测因子:并不总是相同并不总是相同l预后因子预后因子: 反映了疾病自然进程反映了疾病自然进程 (如手术后生存期改变如手术后生存期改变) l预测因子预测因子:反映反映 了治疗干预的作用了治疗干预的作用 (如如.预测反应率和预测反应率和/或生存或生存期：化疗或生物治疗后）期：化疗或生物治疗后）l例如例如: 乳癌的乳癌的HER2状态状态:是预后差的因子，同时也是是预后差的因子，同时也是truastuzumab治疗受益的阳性预测因子治疗受益的阳性预测因子Factors used to individualized cancer treatmentlPatients Factors - age, sex, race - PS - Germline genetics (SNP, CNV, mutation) - Co-morbiditylTumor factors - Size and stage - Histopathology - 生化功能生化功能 (PET scan) -微环境微环境(缺氧缺氧,血管生成）血管生成） -蛋白表达蛋白表达(IHC,蛋白组学蛋白组学) - DNA 改变改变 (突变突变, 甲基化甲基化) - RNA 表达表达 -代谢产物代谢产物First line gefitinib for poor PS patients with EGFR mutationsl入组条件入组条件组织学或细胞学证实为组织学或细胞学证实为NSCLCEGFR突变：突变：19外显子或外显子或21外显子外显子不能耐受化疗不能耐受化疗 2074岁：岁：PS 34；7579岁：岁： PS 24；80岁：岁： PS 14IIIBIV期，预计生存期期，预计生存期0.61-2.372837.8010.6-652.37-10.431212.700-28.8Time (months)ProbabilityBRCA1 mRNA expression2.37-10.430.61-2.370.28-0.6160504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.1SLA-Trial of customized treatment based on EGFR mutations and BRCA1 mRNA expression: ancillary analysis of Abraxax and RAP 90 expressionl多中心前瞻性试验多中心前瞻性试验l188例例120例组织例组织93例资例资料料lBRCA1复合物：铂类与抗微复合物：铂类与抗微管类药物管类药物lRAP80：进一步改善个体化：进一步改善个体化l预先制定的其它分子分析预先制定的其它分子分析Rosell et al. JCO 2008; 8073aBRCA1RAP 80MST/TTPP低低低低中中高高1055NRNR60.16高高低低中中高高3102840.003低低低低中中高高31082840.003肿瘤组织肿瘤组织 BRCA1, RRM1 和和 RRM2 mRNA表达与表达与多烯紫杉醇多烯紫杉醇/吉西他滨一线晚期吉西他滨一线晚期NSCLC的疗效的疗效 l102例未治疗过晚期例未治疗过晚期NSCLC,接受接受/G一线化疗一线化疗l回顾性分析肿瘤组织内回顾性分析肿瘤组织内BRCA1, RRM1和和 RRM2 mRNA C. Papadaki, M. Trypaki, A. Koutsopoulos, et al.J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8112) Response in gem/doc-treated stage IV NSCLC according to BRCA1 mRNA levelsCR+PRP单因素单因素OR多因素多因素ORBRCA1 T1 T2 T327.6%13.8%58.6%0.0020.310.1310.030.0010.540.2210.400.05RRM1 T1 T2 T341.4%31%27.6%0.5610.650.580.430.3211.430.950.620.94RRM2 T1 T2 T372.4%24.1%3.4%0.00110.130.020.0010.00110.200.020.02 低低 BRCA1+高高 RRM1(n=18)l高高BRCA1+和低和低RRM2 (n=31): RR (p低低BRCA1+高高RRM2(32例）例）l低低 RRM1+ RRM2 (n=29): RR (p=0.001)和和 TTP (p=0.002) 高高RRM1+高高RRM2 l高高 BRCA1+低低RRM1+低低 RRM2 (n=17): RR (p=0.007)和和 TTP低低BRCA1+高高RRM1+高高RRM2 (n=14)应用中困境应用中困境l相关性不是相关性不是 100% 多基因的影响，多基因的影响， 环境影响环境影响l需要建立微小样本检测方法需要建立微小样本检测方法l多为回顾性研究多为回顾性研究l根据根据分法，可能意义更多分法，可能意义更多Personalized medicine in lung cancerl个体治疗是否能进一步改善疗效个体治疗是否能进一步改善疗效? - 更加有科学的治疗决策更加有科学的治疗决策 Yes - 更好的疗效更好的疗效 yes - 减少治疗不利因素减少治疗不利因素-yes - 降低治疗费用降低治疗费用 could save time - Importantly, this approach is feasible - 随着更多靶向治疗的开发随着更多靶向治疗的开发,个体化治疗将在治疗决策中发挥个体化治疗将在治疗决策中发挥重要作用重要作用 - 我们将需要更多的组织，更多的分子病理我们将需要更多的组织，更多的分子病理谢谢大家谢谢大家