医学科研中常见的偏倚类型及控制方法

医学科研中常见的偏倚类型医学科研中常见的偏倚类型及控制方法及控制方法(BIAS AND CONTROL)(BIAS AND CONTROL)Department of Health Statistics，SMMU2011.6.18主要内容主要内容偏倚的类型偏倚的类型混杂因素与交互作用混杂因素与交互作用偏倚的控制偏倚的控制 误差误差(error)定义：定义： 指对事物某一特征的度量值偏离真实值的部分，指对事物某一特征的度量值偏离真实值的部分，即测量值与真实值之差即测量值与真实值之差分类：分类： 随机误差随机误差(random error) 系统误差系统误差(systematic error)，即偏倚，即偏倚(bias)n举例：举例：用动脉血压计测量某人血压用动脉血压计测量某人血压( (实际值实际值为为80mmHg)80mmHg)，各次测量的均值为，各次测量的均值为100mmHg100mmHg。下。下图为系统误差和随机误差的示意图图为系统误差和随机误差的示意图随机误差随机误差80100舒张压舒张压（mmHg）系统误差系统误差发发生生频频次次血压计法测量舒张压值的分布血压计法测量舒张压值的分布随机误差随机误差定义：定义： 指由于个体差异和在研究过程中许多微小指由于个体差异和在研究过程中许多微小的不可控制因素造成的误差（的不可控制因素造成的误差（测量误差和测量误差和个体差异个体差异）特点：特点：n不可避免不可避免n具有规律性，一般呈正态分布具有规律性，一般呈正态分布n重复是控制和缩小随机误差的主要方法重复是控制和缩小随机误差的主要方法 偏偏倚（系统误差）倚（系统误差） 定义：定义： 指由于对实验因素或条件控制不严而发生的一指由于对实验因素或条件控制不严而发生的一种误差种误差特点：特点：n 研究结果系统的偏离真实情况研究结果系统的偏离真实情况n 研究结果具有一定倾向性和周期性研究结果具有一定倾向性和周期性n 研究过程中应加以控制甚至消除研究过程中应加以控制甚至消除分类：分类： 选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚一、选择偏倚一、选择偏倚(selection bias) 研究者在挑选研究人群时由于选择条研究者在挑选研究人群时由于选择条件受限制或设计失误所致的系统误差件受限制或设计失误所致的系统误差常见种类：常见种类：n就诊机会偏倚就诊机会偏倚n现患病例现患病例- -新发病例偏倚新发病例偏倚n诊断信息偏倚诊断信息偏倚n就诊机会偏倚就诊机会偏倚n又称伯克森偏倚又称伯克森偏倚(Berkson rate bias)，或入院，或入院率偏倚，指利用医院就诊或住院病人作为研率偏倚，指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于患者就医机会不同导致研究究对象时，由于患者就医机会不同导致研究结果的偏差结果的偏差n患者是否就医取决于就医条件和对某医疗单患者是否就医取决于就医条件和对某医疗单位的信任等多种因素，而患者就医机会不同位的信任等多种因素，而患者就医机会不同将造成研究的结果不同将造成研究的结果不同 n用住院病例进行研究时可能没有包括：用住院病例进行研究时可能没有包括：n抢救不及时而死亡的病例抢救不及时而死亡的病例n距离医院远的病例距离医院远的病例 n无钱住院的病例无钱住院的病例 n病情轻的病例病情轻的病例表表8-1 8-1 呼吸道疾病与骨骼运动器官疾病的关系呼吸道疾病与骨骼运动器官疾病的关系（一般人群）（一般人群）呼吸道呼吸道疾病疾病骨骼运动器官疾病骨骼运动器官疾病OR有有无无合计合计发生率发生率()有有 172072247.591.06无无184237625607.19合计合计201258327847.2282400502.P,.表表8-1 8-1 呼吸道疾病与骨骼运动器官疾病的关系呼吸道疾病与骨骼运动器官疾病的关系（住院（住院6 6个月以上病人）个月以上病人）呼吸道呼吸道疾病疾病骨骼运动器官疾病骨骼运动器官疾病OR有有无无合计合计发生率发生率()有有 5152025.004.06无无18219237 7.59合计合计23234257 8.9502708942.P,.现患病例新发病例偏倚现患病例新发病例偏倚n又称奈曼氏偏倚又称奈曼氏偏倚(Neymans bias)，主要是由，主要是由于研究中所用的病例类型不同所产生的差别于研究中所用的病例类型不同所产生的差别n病例对照研究结果与队列研究的结果会有差病例对照研究结果与队列研究的结果会有差异异表表8-2 8-2 冠心病与高胆固醇血症的关系冠心病与高胆固醇血症的关系（病例对照研究）（病例对照研究）冠心病冠心病血胆固醇水平血胆固醇水平OR 2P高高低低合计合计发生率发生率()有有38 11315125.171.160.290.589无无34 117 15122.52合计合计72 230 302 23.84表表8-2 8-2 冠心病与高胆固醇血症的关系冠心病与高胆固醇血症的关系（队列研究）（队列研究）血胆固血胆固醇水平醇水平冠心病冠心病RR 2P有有无无合计合计发生率发生率()高高 85 462 54715.542.18 35.500.001低低116 15111627 7.13合计合计201 1973 2174 9.25诊断信息偏倚诊断信息偏倚(detection signal bias)n指某疾病与暴露因素之外存在另外一个临床症指某疾病与暴露因素之外存在另外一个临床症状或体征，这种症状或体征不是该疾病的危险状或体征，这种症状或体征不是该疾病的危险因素，但人们往往因为这种症状或体征就诊，因素，但人们往往因为这种症状或体征就诊，从而间接提高了该疾病早期病例的检出率，但从而间接提高了该疾病早期病例的检出率，但过高估计了暴露因素的程度，造成暴露因素和过高估计了暴露因素的程度，造成暴露因素和该疾病关系的偏倚该疾病关系的偏倚表表8-3 8-3 妇女绝经期服用雌激素与子宫内膜癌的关系妇女绝经期服用雌激素与子宫内膜癌的关系（以阴道出血就诊的病例）（以阴道出血就诊的病例）服用服用雌激素雌激素子宫内膜癌子宫内膜癌OR有有无无合计合计发生率发生率()有有 45 75286.549.82无无 72 110 18239.56合计合计117 11723450.00001. 0,70.352P表表8-3 8-3 妇女绝经期服用雌激素与子宫内膜癌的关系妇女绝经期服用雌激素与子宫内膜癌的关系（以刮宫和子宫切除的病例）（以刮宫和子宫切除的病例）服用服用雌激素雌激素子宫内膜癌子宫内膜癌OR有有无无合计合计发生率发生率()有有 59 4210158.421.67无无 89 106 19545.64合计合计148 148 29650.00037. 0,34. 42P选择偏倚的控制选择偏倚的控制n对研究过程中可能出现的偏倚有充分的了解，对研究过程中可能出现的偏倚有充分的了解，在设计时考虑周全在设计时考虑周全n严格掌握研究对象的纳入和排除标准，保障较严格掌握研究对象的纳入和排除标准，保障较好的代表性好的代表性n病例对照研究中首选新病例，对照组不应为慢病例对照研究中首选新病例，对照组不应为慢性病病例性病病例n队列研究中增大样本量，降低失访，必要时将队列研究中增大样本量，降低失访，必要时将失访人群特征与未失访人群对照失访人群特征与未失访人群对照n采用多重对照采用多重对照二、信息偏倚二、信息偏倚(information bias) 在对研究对象的信息收集、测量时出现在对研究对象的信息收集、测量时出现的系统误差的系统误差n可以来自被研究对象可以来自被研究对象n也可以来自研究者本身也可以来自研究者本身n非盲法研究较易发生非盲法研究较易发生信息偏倚常见的种类信息偏倚常见的种类n无应答偏倚无应答偏倚n回忆偏倚回忆偏倚n说谎偏倚说谎偏倚n诊断怀疑偏倚诊断怀疑偏倚n沾染偏倚沾染偏倚n测量偏倚测量偏倚来自被调查对象来自被调查对象来自调查者本身来自调查者本身来自研究对象的偏倚之来自研究对象的偏倚之无应答偏倚无应答偏倚n无应答偏倚无应答偏倚：研究对象拒绝回答或因研究对象：研究对象拒绝回答或因研究对象失访而缺失答案所造成的偏倚失访而缺失答案所造成的偏倚n是否有无应答偏倚取决于无应答者在疾病暴露是否有无应答偏倚取决于无应答者在疾病暴露因素方面的特征是否与应答者有差异因素方面的特征是否与应答者有差异n美国曾采用邮寄问卷形式，调查美国退伍军人美国曾采用邮寄问卷形式，调查美国退伍军人吸烟习惯。吸烟习惯。30天后总结收集的回复，结果发现，天后总结收集的回复，结果发现，不吸烟者有不吸烟者有85%回复了问卷，而吸烟者仅回复了问卷，而吸烟者仅67%n对于一些敏感问题的调查，容易引起不应答偏对于一些敏感问题的调查，容易引起不应答偏倚，例如我国南方调查农村婴儿死亡原因，有倚，例如我国南方调查农村婴儿死亡原因，有28%的人拒绝提供婴儿死亡原因的人拒绝提供婴儿死亡原因 来自研究对象的偏倚之来自研究对象的偏倚之回忆偏倚回忆偏倚n回忆偏倚回忆偏倚：因研究对象的记忆失真或记忆不完：因研究对象的记忆失真或记忆不完整所造成的研究结果偏倚整所造成的研究结果偏倚n病例对照研究和回顾性队列研究最容易出现回病例对照研究和回顾性队列研究最容易出现回忆偏倚忆偏倚n回忆偏倚的产生与调查时间至事件发生时间、回忆偏倚的产生与调查时间至事件发生时间、以及与事件的重要性有关，同时也与调查员的以及与事件的重要性有关，同时也与调查员的调查过程和询问技术有关调查过程和询问技术有关nWilcox等人在调查流产回忆准确性的研究中等人在调查流产回忆准确性的研究中发现，调查发现，调查10年前流产的有年前流产的有82%的回忆完整，的回忆完整，调查调查20年前流产的有年前流产的有73%人回忆完整。在受人回忆完整。在受孕前孕前6周流产者能回忆起来的有周流产者能回忆起来的有54%。而在受。而在受孕孕13周流产者能回忆起来的有周流产者能回忆起来的有93% n病例组和对照组的回忆误差也可能不一致，病病例组和对照组的回忆误差也可能不一致，病例组往往比对照组记忆准确。原因是调查事件例组往往比对照组记忆准确。原因是调查事件的重要性对两组人是不一样的，选择不易忘记的重要性对两组人是不一样的，选择不易忘记的指标做调查，并重视问卷和询问技术，有助的指标做调查，并重视问卷和询问技术，有助于减少调查中的回忆偏倚于减少调查中的回忆偏倚 来自研究对象的偏倚之来自研究对象的偏倚之说谎偏倚说谎偏倚n说谎偏倚说谎偏倚：研究对象故意造成的：研究对象故意造成的n容易发生在敏感问题上，如吸毒史、性行为和容易发生在敏感问题上，如吸毒史、性行为和中、小学生吸烟等中、小学生吸烟等 n与研究对象个人目的有关与研究对象个人目的有关来自研究者的偏倚之来自研究者的偏倚之诊断怀疑偏倚诊断怀疑偏倚n诊断怀疑偏倚诊断怀疑偏倚：研究者已知研究对象的某些情：研究者已知研究对象的某些情况，因而在诊断过程中刻意寻求某种结果而造况，因而在诊断过程中刻意寻求某种结果而造成的偏倚成的偏倚n非盲法研究和队列研究中容易发生非盲法研究和队列研究中容易发生n在研究口服避孕药与下肢血栓性静脉炎关系的队列研在研究口服避孕药与下肢血栓性静脉炎关系的队列研究中，观察者会对口服避孕药的妇女更加频繁、仔细究中，观察者会对口服避孕药的妇女更加频繁、仔细的收寻静脉炎的证据，尤其是对病情较轻，需要仔细的收寻静脉炎的证据，尤其是对病情较轻，需要仔细检查才能确诊的病例。而对未口服避孕药的妇女检查检查才能确诊的病例。而对未口服避孕药的妇女检查较马虎，造成暴露与疾病结果的偏倚较马虎，造成暴露与疾病结果的偏倚n在开放性的药物临床试验中，也容易发生诊断怀疑偏在开放性的药物临床试验中，也容易发生诊断怀疑偏倚倚来自研究者的偏倚之来自研究者的偏倚之沾染偏倚沾染偏倚n沾染偏倚沾染偏倚：研究对象有意或无意地接受了研究：研究对象有意或无意地接受了研究内容不允许接受的措施而造成的研究结果偏倚内容不允许接受的措施而造成的研究结果偏倚n对照组接受试验组的措施，导致组间差异缩小对照组接受试验组的措施，导致组间差异缩小n试验组接受更好的支持治疗，研究结果偏向试试验组接受更好的支持治疗，研究结果偏向试验因素，称为干扰偏倚验因素，称为干扰偏倚来自研究者的偏倚之来自研究者的偏倚之测量偏倚测量偏倚n测量偏倚测量偏倚：研究者对研究的指标和数据进行测：研究者对研究的指标和数据进行测量时产生的系统误差量时产生的系统误差n常见的情况有：使用的仪器未校正、测定方法常见的情况有：使用的仪器未校正、测定方法的标准和操作规范不统一、操作人员技术不熟的标准和操作规范不统一、操作人员技术不熟练、记录有误等练、记录有误等信息偏倚的控制信息偏倚的控制严格的调查设计和研究人员的科学态度，严严格的调查设计和研究人员的科学态度，严格的质量控制措施格的质量控制措施尽量采用尽量采用“盲法盲法”收集资料收集资料尽量收集客观指标的资料尽量收集客观指标的资料采用调查技巧避免无应答、回忆和说谎偏倚采用调查技巧避免无应答、回忆和说谎偏倚收集资料的范围可以适当广泛些，借以分散收集资料的范围可以适当广泛些，借以分散调查人员和研究对象对某项因素的注意力，调查人员和研究对象对某项因素的注意力，减少某些偏见带来的偏倚减少某些偏见带来的偏倚三、混杂偏倚三、混杂偏倚(confounder bias) 暴露因素与疾病发生的关联程度受到其他因暴露因素与疾病发生的关联程度受到其他因素的歪曲或干扰而造成的系统误差素的歪曲或干扰而造成的系统误差n在研究设计阶段和资料分析阶段未能对混杂因在研究设计阶段和资料分析阶段未能对混杂因素加以控制或未进行校正，使得研究结果与真素加以控制或未进行校正，使得研究结果与真实情况不符实情况不符n混杂偏倚会影响病因研究的因果关系、疾病治混杂偏倚会影响病因研究的因果关系、疾病治疗的效果和预后因素的评价疗的效果和预后因素的评价混杂因素存在的条件混杂因素存在的条件n混杂因素对研究结果有影响混杂因素对研究结果有影响n混杂因素与暴露因素伴随存在混杂因素与暴露因素伴随存在n混杂因素在比较人群中的分布不均衡混杂因素在比较人群中的分布不均衡表表8-4 心梗与维生素心梗与维生素E的关系的关系维生素维生素E心梗心梗RR有有无无服服4006000.67不服不服600400表表8-5 维生素维生素E与吸烟的关系与吸烟的关系维生素维生素E吸烟吸烟有有无无服服270（27） 730（73）不服不服880（88） 120（12）表表8-7 控制吸烟因素后心梗与维生素控制吸烟因素后心梗与维生素E的关系的关系维生维生素素E吸烟吸烟不吸烟不吸烟心梗心梗RR心梗心梗RR有有无无有有无无服服240 301.311605701.27不服不服580300 20100表表8-6 控制维生素控制维生素E因素后心梗与吸烟的关系因素后心梗与吸烟的关系吸烟吸烟用维生素用维生素E不用维生素不用维生素E心梗心梗RR心梗心梗RR有有无无有有无无吸烟吸烟240 303.645803003.88不吸不吸160570 20100交互作用交互作用n暴露因素按第三个因素分层后，暴露因素和疾暴露因素按第三个因素分层后，暴露因素和疾病的联系强度在层间明显不同，此时称第三个病的联系强度在层间明显不同，此时称第三个因素有交互作用，称为效应修正因子因素有交互作用，称为效应修正因子(effect-modification factor)表表8-8 暴露与疾病的关系暴露与疾病的关系暴露暴露疾病疾病RR有有无无有有2008004.00无无 50950表表8-9a 暴露与疾病的关系暴露与疾病的关系（F因素不存在）因素不存在）暴露暴露疾病疾病RR有有无无有有1947061.03无无 21 79表表8-9b 暴露与疾病的关系暴露与疾病的关系（F因素存在）因素存在）暴露暴露疾病疾病RR有有无无有有 6 941.86无无29871表表8-10 某疾病与暴露因素的关系某疾病与暴露因素的关系暴露暴露疾病疾病RR有有无无有有20018001.00无无4003600表表8-11a 疾病与暴露的关系疾病与暴露的关系（F因素不存在）因素不存在）暴露暴露疾病疾病RR有有无无有有 95 1553.00无无3802620表表8-11b 疾病与暴露的关系疾病与暴露的关系（F因素存在）因素存在）暴露暴露疾病疾病RR有有无无有有10516453.00无无 20 980混杂因子和交互因子的区别混杂因子和交互因子的区别n概念区别：混杂因子歪曲了暴露因素与疾病的概念区别：混杂因子歪曲了暴露因素与疾病的关系，应防止和控制；交互因子揭示了某种效关系，应防止和控制；交互因子揭示了某种效应，应加以挖掘应，应加以挖掘n识别方法：分层分析识别方法：分层分析n下结论前应进行统计学检验下结论前应进行统计学检验偏倚可出现在整个研究过程，应当在各个偏倚可出现在整个研究过程，应当在各个阶段进行控制，将偏倚的影响减少到最低阶段进行控制，将偏倚的影响减少到最低程度，力求研究结论的真实可靠程度，力求研究结论的真实可靠 偏倚的控制偏倚的控制设计阶段控制：限制、随机分组和配对设计阶段控制：限制、随机分组和配对测量和结果判断的控制：盲法测量和结果判断的控制：盲法资料分析阶段的控制：分层分析、标准化分资料分析阶段的控制：分层分析、标准化分析、多因素分析析、多因素分析设计阶段的控制设计阶段的控制n限制限制(restrict)：指在设计阶段对研究对象的指在设计阶段对研究对象的纳入标准加以限制纳入标准加以限制n使研究对象选取限制在一定范围内，范围越使研究对象选取限制在一定范围内，范围越窄，研究对象彼此的差别越小，越利于观察窄，研究对象彼此的差别越小，越利于观察因素作出结论因素作出结论n由于对混杂因素进行限制，研究的结果使得研由于对混杂因素进行限制，研究的结果使得研究者不可能对暴露与混杂因素的交互作用加以究者不可能对暴露与混杂因素的交互作用加以分析和度量，只能对暴露和疾病之间的关系进分析和度量，只能对暴露和疾病之间的关系进行研究行研究n限制的缺点还在于，在限制混杂因素的同时，限制的缺点还在于，在限制混杂因素的同时，对暴露和疾病发生的范围也进行了限制，不能对暴露和疾病发生的范围也进行了限制，不能观察到疾病影响的全貌观察到疾病影响的全貌 设计阶段的控制设计阶段的控制n随机分配随机分配(randomized allocation)：主要适用主要适用实验研究，即将研究对象随机分配到试验组实验研究，即将研究对象随机分配到试验组和对照组和对照组n随机分配的目的：使研究对象的非处理因素随机分配的目的：使研究对象的非处理因素和混杂因素在各组间趋于均衡，组间基线情和混杂因素在各组间趋于均衡，组间基线情况有良好的可比性，而使得处理因素的真实况有良好的可比性，而使得处理因素的真实差别得以显示差别得以显示n随机分配有简单随机分配方法和分层随机分随机分配有简单随机分配方法和分层随机分配方法配方法设计阶段的控制设计阶段的控制n配对或匹配配对或匹配(matching)：n配对是控制混杂因素常用的方法。特别是在病例配对是控制混杂因素常用的方法。特别是在病例-对照研究中较常用对照研究中较常用n对病例组的每一个成员，选择具有相似特征对病例组的每一个成员，选择具有相似特征(除了除了要观察的暴露因素要观察的暴露因素)的对象为匹配的对照的对象为匹配的对照n匹配的特征一般包括年龄、性别、病情等因素匹配的特征一般包括年龄、性别、病情等因素n配对的缺点：配对的缺点： 配对因素较多会使部分病例找不到对照，致配对因素较多会使部分病例找不到对照，致 使信息的浪费使信息的浪费 过度配对会掩盖暴露的真实作用过度配对会掩盖暴露的真实作用 不能对配对掉的混杂因子及交互作用做分析不能对配对掉的混杂因子及交互作用做分析测量和结果判断的偏倚控制测量和结果判断的偏倚控制n盲法盲法(blinding)：是指病人、医生或研究者不是指病人、医生或研究者不知道病人接受的是治疗药或对照药的前提下，知道病人接受的是治疗药或对照药的前提下，观察或测量研究对象结果的方法观察或测量研究对象结果的方法n盲法是避免观察者和被观察对象发生信息偏盲法是避免观察者和被观察对象发生信息偏倚最有效的方法。特别是判断结果是主观的倚最有效的方法。特别是判断结果是主观的评价指标评价指标(头痛、腹痛、乏力头痛、腹痛、乏力)尤为重要尤为重要n盲法的目的是为了有效地避免和减少研究者盲法的目的是为了有效地避免和减少研究者和受试者的期望偏倚和主观偏见和受试者的期望偏倚和主观偏见资料分析混杂因素的控制资料分析混杂因素的控制n分层分析分层分析：是资料分析阶段控制混杂因素常用是资料分析阶段控制混杂因素常用的方法。即将观察对象按照相似性的特点，分的方法。即将观察对象按照相似性的特点，分成亚组后再进行试验组和对照组的比较成亚组后再进行试验组和对照组的比较n分层分析是揭示偏倚的重要方法，也是对结果分层分析是揭示偏倚的重要方法，也是对结果是否有偏倚的显示和纠正是否有偏倚的显示和纠正n分层因素主要为与比较指标有关的因素，如年分层因素主要为与比较指标有关的因素，如年龄、性别、病情等。按某混杂因素分层后，再龄、性别、病情等。按某混杂因素分层后，再用相应的统计方法进行处理用相应的统计方法进行处理资料分析混杂因素的控制资料分析混杂因素的控制n标准化法标准化法：是分层分析法的补充。主要用于两是分层分析法的补充。主要用于两组率的分析和比较，当比较组间存在混杂因素，组率的分析和比较，当比较组间存在混杂因素，而混杂因素的不同水平在比较组的构成分布不而混杂因素的不同水平在比较组的构成分布不均衡时，同时比较组的亚组率比较结果与两组均衡时，同时比较组的亚组率比较结果与两组总暴露率的比较结果不一致总暴露率的比较结果不一致n标准化标准化(standardization)的基本思想：采用某影的基本思想：采用某影响因素的统一标准构成以消除构成不同对合计响因素的统一标准构成以消除构成不同对合计率的影响，使通过标准化后的标准化合计率具率的影响，使通过标准化后的标准化合计率具有可比性有可比性甲、乙两种疗法治疗某病的治愈率比较甲、乙两种疗法治疗某病的治愈率比较( (直接法标化后直接法标化后) )病型病型甲疗法甲疗法乙疗法乙疗法病人数病人数治愈数治愈数治愈率治愈率()病人数病人数治愈数治愈数治愈率治愈率()普通型普通型40024060.040026065.0重型重型40014035.040016741.7合计合计80038047.580042753.4资料分析混杂因素的控制资料分析混杂因素的控制n分层方法主要用于样本例数较大时，而且控制分层方法主要用于样本例数较大时，而且控制的混杂因素较少时的混杂因素较少时n当样本例数不大，或混杂因素较多，希望同时当样本例数不大，或混杂因素较多，希望同时考虑暴露因素和控制混杂因素对疾病的影响时，考虑暴露因素和控制混杂因素对疾病的影响时，不宜采用分层方法不宜采用分层方法n多因素分析方法多因素分析方法可控制混杂因素后分析暴露因可控制混杂因素后分析暴露因素与疾病的关系。同时可分析因素间的交互作素与疾病的关系。同时可分析因素间的交互作用用n常用的多因素分析方法有多元线性回归、多元常用的多因素分析方法有多元线性回归、多元方差分析、协方差分析、方差分析、协方差分析、logistic回归模型、对数回归模型、对数线性模型、线性模型、COX模型等模型等