合成药物工艺研究

化学制药工艺技术12022-1-5CO2MeCO2MeOMe2022-1-52CO2MeCO2MeOMeFGICO2MeCO2MeOMeOMeCO2MeCO2Me+CH2BrOMeCHO+Ph3PWittig肉 桂 醛化学制药工艺技术32022-1-5OMeCO2MeCO2MeOMeCO2MeCO2Me氧 化CH3OHCH2BrOMe1.2.3.Ph3P碱PhCHO1.Me2SO4,或2. Br2,光+OMeCO2MeCO2MeOMe2022-1-54250ml单口圆底烧瓶中加入2g3，4，5-三羟基苯甲酸（没食子酸），无水碳酸钾12g，硫酸二甲酯8ml和丙酮50ml，充分搅拌回流反应4个半小时。滤除碳酸钾，蒸馏除去丙酮，加入50ml水和50ml乙醚，分取有机层，再依次用氨水（5ml*2），水（10ml），5%盐酸（10ml*2），水（5ml）洗，加入3g无水硫酸钠干燥，蒸馏除去乙醚，自然结晶，干燥。2022-1-55HOHOHOCOOHK2CO3H3COH3COH3COCOOCH3+2 (CH3)2SO4+ 2H2SO42022-1-56 化学制药生产工艺条件的探索化学制药生产工艺条件的探索2022-1-57 学习目标：学习目标： 理解影响化学反应及产品质量的工艺条件。理解影响化学反应及产品质量的工艺条件。 了解小试应完成的内容和基本方法。了解小试应完成的内容和基本方法。 理解中试放大的目的、任务、注意事项。理解中试放大的目的、任务、注意事项。 掌握合成药物产品技术经济指标的基本概掌握合成药物产品技术经济指标的基本概念；理解生产工艺规程和岗位操作法的编念；理解生产工艺规程和岗位操作法的编写。写。2022-1-58第一节 影响化学反应及产品质量的工艺条件第二节 通过实验室小试探索工艺条件第三节 中试放大研究工艺条件第四节 药品生产中工艺条件的确定第五节 生产工艺规程和岗位操作法主 要 内 容2022-1-59第一节第一节 影响化学反应及产品质量影响化学反应及产品质量的工艺条件的工艺条件2022-1-510 在设计和选择了合理的合成路线后，就在设计和选择了合理的合成路线后，就需要进行生产工艺条件研究。需要进行生产工艺条件研究。 合成路线通常可由若干个合成工序组成，合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应。每个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学单元反应往往需要进行实验室工这些化学单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作制备。生产条件，也为中试放大作制备。 药物的生产工艺也是各种化学单元反应药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合会综合应用。与化工单元操作的有机组合会综合应用。 2022-1-511 one-pot reaction(one-pot reaction(一勺烩）即一勺烩）即多个化学单元反应合并成一个合成多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。也称一锅法。工序的生产工艺。也称一锅法。 后处理后处理包括产物的分离、精制。它是包括产物的分离、精制。它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。药物。2022-1-512 探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。过程。 反应过程的内因（物质的性能）反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件）反应过程的外因（反应条件） 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。可能获得最佳的工艺。2022-1-513化学反应的内因 主要指参与反应当分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因 反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。2022-1-514药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比 参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。2022-1-5154)4)能量供给能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)5)反应时间及其监控反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。收率高。6)6)后处理后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)7)产品的纯化和检验产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合在符合GMPGMP规定的条件下进行。规定的条件下进行。2022-1-516 现代有机合成反应特点: 1）反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行； 2）高选择性（立体、对映体）； 3）需要少量催化剂（1%）； 4）无“三废”或少“三废”。2022-1-517一 、反应物的浓度与配料比基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解： 22OHZRCHkdtZRCHd2022-1-518二级反应（SN2）HHHBrOH-+COHBrHHHCOHHHHC+Br-慢过渡态快 亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生成产物，这一过程进行的很快。2022-1-519化学反应过程化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类。应两大类。简单反应简单反应由一个基元反应组成的化学反应，由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。称为简单反应。复杂反应复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。应等。质量作用定律质量作用定律当温度不变时，反应当瞬间反当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。式中各反应物的系数。2022-1-520例如：aAbB+ gG+hH+ bBaAACkCdtdC2022-1-521反应机理1.单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。2.双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。 kCdtdC/BACkCdtdC/2022-1-522 加成反应、取代反应、消除反应等某些光化学反应、表面催化反应、电解反应3.零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。kdtdC/2022-1-5234.可逆反应CH3COOH + C2H5OHCH3COOC2H5 + H2Ok1k2t0CACBtCA-xCB-xxx正 反 应速 度 k1CA-xCB-x逆 反 应速 度 k2x2dxdt=k1CA-xCBx-k2x2 正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。2022-1-524 可逆特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。2022-1-5255.平行反应 平行反应 一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。ClClNO2ClNO2+HNO3+H2OH2Ok1k2)()(21yxbyxakdtdyyxbyxakdtdx2022-1-526 平行反应（竞争性反应）：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。 特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。 主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。2022-1-527如何选用配料比 增加反应的浓度 可逆反应: 增加反应物； 不可逆反应: 可根据经济效益进行增减； 主副反应: 增加主反应的用量，抑制副反应； 可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。 BACK2022-1-528二、反应配料比配料比主要根据反应过程的类型来考虑：1)可逆反应 可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。2022-1-529对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。 NHCOCH3NHCOCH3SO3HNHCOCH3SO2ClHOSO2ClHOSO2ClHOSO2ClH2SO4ASC2022-1-5303)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应当竞争力。CH2CH3ClONHClCH3NHClCH2CH3ClOOClCH3HCHO, NH4ClH+2HCHO主 反 应副 反 应对 氯 甲 基苯 乙 烯酸性重排平行反应，增加氯化铵用量2022-1-5315)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。CH2CH2CH2CH2CH2CH2C2H5(C2H5)2(C2H5)n, AlCl3, AlCl3, AlCl3控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用溶剂对药物合成的影响2022-1-5322022-1-533溶剂的作用 使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。 不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。分类 1）质子性溶剂：含有易取代氢原子 与含阴离子的反应物发生氢键结合； 与阳离子的孤电子对配价； 与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键； 由于偶极矩作用产生溶剂化作用 2）非质子性溶剂：不含有易取代氢原子 主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用。2022-1-534 极性：介电常数15以上； 非极性：介电常数15以下2022-1-5352022-1-536三、溶剂的选择和溶剂化效应一、反应时的溶剂和溶剂化效应 1.溶剂对反应速度的影响 有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。 例如极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对SN1反应最为适合。 又如氯化氢或对甲苯磺酸这类强酸，它们在甲醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更快的甚至不同的反应。2022-1-537例如例如 BeckmannBeckmann重排重排NOC6H2(NO2)3C6H5C6H5NOC6H2(NO2)3C6H5C6H5ONC6H2(NO2)3C6H5C6H5+慢其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。利于反应。 溶剂中反应速度：溶剂中反应速度：C C2 2HH4 4ClCl2 2CHClCHCl3 3CC6 6H H6 6 介电常数介电常数 10.7 5.0 2.2810.7 5.0 2.28 正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。过程中，物质放出热量而降低位能。 2022-1-538如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发如果反应过渡状态（活化络合物）比反应物更容易发生溶剂化。随着反应物或活化络合物位能下降生溶剂化。随着反应物或活化络合物位能下降（ HH），反应活化能也降低），反应活化能也降低H H ，故反应加速，溶，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利。剂的极性越大，对反应越有利。反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位反之，如果反应物更容易发生溶剂化，则反应物的位能降低能降低H H ，相当于活化能增高，相当于活化能增高H H ，于是反应速度，于是反应速度降低。降低。 活化络合物溶剂化，活化络合物溶剂化，反应活化能降低反应活化能降低E1HE2反应物位能反应进程2022-1-539E1HE2反应物位能反应进程反应物溶剂化，反反应物溶剂化，反应活化位能增高应活化位能增高2022-1-540 溶剂化（水化），指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。 溶剂和溶质分子或离子通过静电力结合的作用称为溶剂化效应。 溶剂化自由能Gsolv, 是溶剂化能力的量度。它是由不同性质的重要能量组分叠加的结果。1）空穴能 2）定向能 （偶极） 3）无定向相互作用能 （静电、极化、色散） 4）有向性相互作用能 （氢键） 2022-1-541 物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能（晶格能），而且需要克服溶剂分子本身之间的相互作用能。这些所需能量可通过溶剂化自由能而得到补偿。 一个化合物的溶解热，就是溶剂化能和晶格能之间的差值。（AB-）s（A+)g +(B-)g(A+)solv +(B-)solv晶格能溶解热溶剂化能溶剂化能晶格能， 放热溶剂化能 EtOH THF Et2O PhH反式增加C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C2H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+順 式反 式DMF，96PhH, 100%2022-1-547阿斯巴甜（Aspartame），通常从氨基保护的天门冬酸酐与苯丙氨酸甲酯氨解制备，多为异构体。用该法生产时，还生成异构体；但是异构体味苦，且不易除去。Albini等研究了溶剂和浓度对其反应的影响，发现，异构体产生比例不同的主要原因是酸碱催化和影响分子内氢键的溶剂效应。ORNHOOCHCH2PhNH2COOCH3+RNHCHCH2COOHCONHCHCH2PhCOOCH3RNHCHCH2CONHCHCH2PhCOOHCOOCH3采用非极性溶剂（1，2二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）在低浓度下（0.02mol/L)反应，分子内氢键明显， 异构体收率可提高到85；但是如加入三乙胺，则异构体的收率明显降低。2022-1-5484.溶剂极性对互变异构体平衡的影响 溶剂极性的不同影响了化合物酮型烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC 在溶液中，开链1，3二羰基化合物实际上完全烯醇式为順式烯醇式B，这种形式可以通过分子内氢键而稳定化。2022-1-549理想溶剂的选择 1 1）对杂质具有良好的溶解性；）对杂质具有良好的溶解性； 2 2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；）对结晶的药物具有所期望的溶解性； 室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶； 3 3）结晶的状态和大小。）结晶的状态和大小。2022-1-5502022-1-5512022-1-5522022-1-5532022-1-5542022-1-555四、四、 反应温度压力对反应速度的影响反应温度压力对反应速度的影响 1 1）多数符合）多数符合Vant Hoff Vant Hoff 规则；规则； 2 2）少数影响复杂，可分为：）少数影响复杂，可分为： 速度与温度呈指数关系；速度与温度呈指数关系； 属于爆炸极限的化学反应；属于爆炸极限的化学反应； 酶反应和催化反应；酶反应和催化反应； 反常反常2022-1-556 ArrheniusArrhenius公式：公式： lnk=-E/(RT)+lnAlnk=-E/(RT)+lnA或或 K=AeK=Ae-E/(RT)-E/(RT) 温度与化学平衡的关系温度与化学平衡的关系 k =-k =-H/(2.303RT)+CH/(2.303RT)+C2022-1-5572022-1-5582022-1-5592022-1-5602022-1-561 常用介质的温度范围：常用介质的温度范围： 冰冰/ /水水 00； 冰冰/ /盐盐 -10-10-5 -5 干冰干冰/ /丙酮丙酮 -60 -60 -50 -50 液氮液氮-196 -196 -190 -190 蒸汽浴蒸汽浴100 100 油浴油浴 300 300 2022-1-5622022-1-5632022-1-564 五五 催化剂催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化。2022-1-565催化剂的特点 催化剂能改变反应速度，同时提高反应催化剂能改变反应速度，同时提高反应的选择性，的选择性，( (降低副反应速度，减少副产降低副反应速度，减少副产物的生成，物的生成，) )但不改变化学平衡，可缩短但不改变化学平衡，可缩短到达平衡的时间。到达平衡的时间。2022-1-566催化剂作用 催化作用：对反应施加的作用。 是催化剂活性中心对反应分子的激发与活化，使反应分子以很高的反应性能进行反应。 2022-1-567催化剂作用机理 1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短 平衡时间（对正、逆反应均适用）； 2）催化剂具有特殊的选择性 不同的催化剂适用于不同类型的化学反 应；例： 对同样的反应物系统，应用不同催化 剂，获得不同产物。例：2022-1-568 铂、钯、镍适用于加氢反应； V2O5、MnO2、MoO2适用于氧化反应； Al2O3 、硅胶适用于脱水反应。2022-1-5692022-1-570催化剂活性 又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小； 指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量（又叫催化剂的负荷）。 能力大 活性高2022-1-571影响活性的因素 1 1）温度：需要适宜的温度范围。）温度：需要适宜的温度范围。 2 2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或很）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或很小），用量一般少于催化剂小），用量一般少于催化剂10%10%，对反应的活性影，对反应的活性影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。性。 3 3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上，可）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上，可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性，节约促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性，节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。（回用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。（回收）收） 4 4）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。2022-1-572催化剂寿命 催化剂在工业反应器中使用的总时间。2022-1-573影响寿命因素 1）反应类型； 2）催化剂的组成； 3）催化剂的制法； 4）使用的温度、压力； 5）焦油、积碳的生成。2022-1-574酸碱催化 在溶液中的均相酸碱催化反应。 包括：酸催化和碱催化2022-1-575酸催化 1）Lewis酸：一个中性分子，虽无酸的功能基团，但其结构中有一个原子有未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物。 如：AlCl3、BF32022-1-576FFFBAlClClCl. .2022-1-577碱催化 1）Lewis碱：一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合。 如：H2O、NH32022-1-578H O HNHHH2022-1-5792）碱催化条件 用碱作催化剂，碱是质子的接受者，被碱催化的反应物必须是容易把质子转移给碱，形成中间络合物的分子。如C=O， COOH， CN，NO2等基团旁的碳原子上的氢原子具有此活性。2022-1-580酸碱催化常数 表示催化剂的催化能力，由酸碱电离常数决定。2022-1-581常用的催化剂 酸性：无机酸、有机酸、强酸弱碱盐、 AlCl3、 ZnCl2、 FeCl3 碱性：金属氢氧化物、金属氧化物、强碱 弱酸盐、 有机碱、醇钠、氨基钠和 金属有机化合物。2022-1-5822022-1-5832022-1-584六六 pHpH 对于水解、酯化反应是影响的重要因素。 决定质量、收率等。2022-1-585七 搅 拌2022-1-586八 反应时间和反应终点的控制2022-1-587九、原料、中间体质量控制 1) 1) 原辅材料中间体的质量监控原辅材料中间体的质量监控 2) 2) 反应终点的监控反应终点的监控 3) 3) 化学原料药质量的考察化学原料药质量的考察 4) 4) 原辅材料规格的过渡试验原辅材料规格的过渡试验 5) 5) 反应条件极限试验反应条件极限试验 6) 6) 设备因素和设备材质设备因素和设备材质2022-1-5882022-1-5892022-1-5902022-1-591第二节第二节 通过实验室小试探索工艺条件通过实验室小试探索工艺条件2022-1-592 实验室小试工艺的确定应符合下面几点： （1）实验室小试收率稳定，质量可靠； （2）操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析方法已经制定； （3）某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备； （4）进行物料恒算后，“三废”问题已有初步的处理方法；2022-1-593（5）所需原料的规格和单耗数量；（6）已提出安全生产要求。2022-1-5942022-1-595 小试的基本方法小试的基本方法 （1）通过改变单因素和多因素的试验结果，）通过改变单因素和多因素的试验结果，逐个确立最佳控制范围，制订新的工艺条件。逐个确立最佳控制范围，制订新的工艺条件。 （2）利用生产实践经验收集数据，进行综合）利用生产实践经验收集数据，进行综合处理。总结出最佳条件，并通过验证再回到处理。总结出最佳条件，并通过验证再回到生产，取得实际效果后，再修订工艺条件。生产，取得实际效果后，再修订工艺条件。2022-1-596方法：1. 从机理入手2. 查阅参考文献3. 利用分解串联法，将各个反应分解开来，找出其中存在的问题，改进。2022-1-597第三节 中试放大研究工艺条件2022-1-598 中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。因此，中试放大很重要。2022-1-599实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：1 小试收率稳定，产品质量可靠。2 造作条件已经确定，产品，中间体和原料的分析检验方法已确定。3 某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。4 进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。5 已提出原材料的规格和单耗数量。6 已提出安全生产的要求。2022-1-5100中试放大的概念中试放大的概念 由原料到成品之间的各个相互连接的单元由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质量监控是生产工艺过程，一个操作过程及其质量监控是生产工艺过程，一个产品由若干个车间线完成生产。由具有直接关产品由若干个车间线完成生产。由具有直接关系的单元操作的次序、条件组成了工艺过程，系的单元操作的次序、条件组成了工艺过程，辅助过程包括动力供应、原料供应、包装、储辅助过程包括动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。将实验室和中试车间试验取运、三废处理等。将实验室和中试车间试验取得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过程就是放大（程就是放大（Scale upScale up）。工艺的放大包括实）。工艺的放大包括实验室、中试工厂（车间）和生产车间验室、中试工厂（车间）和生产车间3 3个步骤。个步骤。2022-1-5101制药工艺过程的开发研究包括以下内容：制药工艺过程的开发研究包括以下内容：（1 1）实验室小试：在实验室规模的条件下进）实验室小试：在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律，行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律，考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试做技术准备。要求成本估算等。目的是为中试做技术准备。要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。2022-1-5102（2 2）中试放大：把实验室小试研究）中试放大：把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大确定的工艺路线与条件，放大5050100100倍的中等规模，进行工艺试验，倍的中等规模，进行工艺试验，工业化生产考查、优化，包括产品质工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定最量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件。目的是为车间设计、施佳操作条件。目的是为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求与工安装、中间质控，制定质量要求与规程提供数据和资料。规程提供数据和资料。2022-1-5103（3 3）制定生产工艺：在大型设备）制定生产工艺：在大型设备和车间投入生产，试制若干批号后，和车间投入生产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。制定出生产工艺规程。2022-1-5104中试放大内容中试放大内容中试放大的内容是研究在一定规模设备中的中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。决或尚未发现的问题。1 1、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生产、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生产工艺流程。工艺流程。2 2、工艺条件限度实验与过程优化控制。、工艺条件限度实验与过程优化控制。3 3、原辅料和中间体质量控制。、原辅料和中间体质量控制。2022-1-5105中试放大的方法有：中试放大的方法有：经验放大经验放大经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。经验放大是基于空半定性的，是简单和粗放的定量。经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量间、单位体积反应器所生产的产品量( (或处理的原料量或处理的原料量) )是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。经验放大的原即可求得放大反应所需反应器的容积。经验放大的原则有：则有：2022-1-51061 1、几何相似放大。按反应器各部件的几何、几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大体积的倍数。当体积放大1010倍时，反应器倍时，反应器的高度和直径均放大。的高度和直径均放大。2 2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学反应器的放大准则。反应器的放大准则。3 3、恒定体积氧传质系数放大。、恒定体积氧传质系数放大。4 4、恒定空气线速度放大。、恒定空气线速度放大。5 5、恒定体积的空气流量放大。、恒定体积的空气流量放大。6 6、恒定搅拌器叶尖速度放大。、恒定搅拌器叶尖速度放大。7 7、恒定混合时间放大。、恒定混合时间放大。2022-1-5107 采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。由反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。由于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与中间于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与中间体种类繁多，化学动力学方面的研究往往又不够充体种类繁多，化学动力学方面的研究往往又不够充分，因此难于从理论上精确地对反应器进行计算。分，因此难于从理论上精确地对反应器进行计算。反应器的放大问题还没有解决，主要采用经验放大。反应器的放大问题还没有解决，主要采用经验放大。据统计，实际放大过程中应用最多的是体积氧传质据统计，实际放大过程中应用最多的是体积氧传质系数相同的放大。系数相同的放大。2022-1-5108在放大过程中，称放大后的试验在放大过程中，称放大后的试验(或生产或生产)规模与放规模与放大前规模之比为大前规模之比为放大系数放大系数。比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等等。等等。例如：例如：（1）实验室每小时投料量）实验室每小时投料量20g，中试试验每小时投，中试试验每小时投料料lkg，放大系数为，放大系数为l0002050。（2）中试试验装置年生产能力）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业，欲建立工业装置年产能力装置年产能力20t，放大系数为，放大系数为200000l00200。近年也出现以近年也出现以反应器特征尺寸比反应器特征尺寸比为放大系数的说法。为放大系数的说法。 2022-1-5109确定放大系数，要依据确定放大系数，要依据化学反应的类型化学反应的类型，放大理论的成熟程放大理论的成熟程度度，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经验，对所研究过程规律的掌握程度以及研究人员的工作经验等等而定。等等而定。一般对于一般对于气相反应，取较高放大系数气相反应，取较高放大系数，主要是由于对气体的，主要是由于对气体的性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握较好。对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的对液体和固体的性质、运动规律认识依次减少，涉及它们的放大依据更模糊。放大依据更模糊。对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难，对复杂的多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难，甚至只能按甚至只能按1050倍进行放大。倍进行放大。放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功的方法和实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模修实测数据，加上开发者的经验，不断适当加大实验的规模修正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器的规正前一次试验的参数，摸索化学反应过程和化学反应器的规律。这种放大方法，称为律。这种放大方法，称为逐级经验放大逐级经验放大。2022-1-5110逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常采用。逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常采用。优点：优点：每次放大均建立在实验基础之上，至少经每次放大均建立在实验基础之上，至少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。历一次中试实验工厂，可靠程度高。缺点：缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法。因放大系数不可能太高，开很难提出解决方法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。置，开发成本高。2022-1-5111相似模拟放大相似模拟放大根据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等根据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因素，用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第素，用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第一定律，系统相似时同一相似准数的数值相同，计一定律，系统相似时同一相似准数的数值相同，计算后，进行放大。已成功应用于各种物理过程，但算后，进行放大。已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。在反应器中，化学反应过程和生化反应有一定困难。在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似相反应相似是不可能的。质相似相反应相似是不可能的。（1）几何相似放大）几何相似放大按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。放大。H1/D1 = H2/D2= A = 常数常数V2/v1 = (D2/D1)3 = mH1/H2 = m1/3 ； D1/D2 = m1/3几何相似几何相似 经验放大方法经验放大方法（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大）以单位体积液体中搅拌功率相同放大以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同这一准则进行反应器的放大，是一般化这一准则进行反应器的放大，是一般化学反应器的放大准则，即：学反应器的放大准则，即：P / VL = 常数常数搅拌功率相同搅拌功率相同经验放大方法经验放大方法对于不通气的搅拌反应器，由于：对于不通气的搅拌反应器，由于：搅拌功率相同搅拌功率相同经验放大方法经验放大方法对于通气搅拌反应器，可取单位体积液对于通气搅拌反应器，可取单位体积液体分配的通气搅拌功率相同的准则进行体分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大，即有：放大，即有：几何相似几何相似 经验放大方法经验放大方法（3）以）以KLa相同的原则进行放大相同的原则进行放大等氧传质系数等氧传质系数经验放大方法经验放大方法以以 10L 反应器（反应器（n500r/min，通气，通气 1VVM）放）放大到大到10000 L时为例，按不同放大原则得出的时为例，按不同放大原则得出的结果列表如下：结果列表如下：经验放大方法经验放大方法23.2.2 其它放大方法其它放大方法（1）相似模拟放大）相似模拟放大又称因此分析法又称因此分析法运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准数），以保持无因此准数相等的原则进行放数），以保持无因此准数相等的原则进行放大。大。相似模拟放大相似模拟放大 中试放大的基本方法中试放大的基本方法（2）时间常数法）时间常数法指某一变量与其变化速率之比。指某一变量与其变化速率之比。反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、传质时间、传热时间、溶液临界时间等。传质时间、传热时间、溶液临界时间等。时间常数法时间常数法 相似模拟放大相似模拟放大（3）数学模拟法）数学模拟法根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机进行模拟研究、设计和放大。进行模拟研究、设计和放大。机理模型机理模型经验模型经验模型混合模型混合模型数学模拟放大数学模拟放大 中试放大的基本方法中试放大的基本方法应用应用 数学模拟数学模拟 数学模拟进行工程放大，主要取决于数学模拟进行工程放大，主要取决于预测预测大设备的行为的数学模型的可靠性大设备的行为的数学模型的可靠性。 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的可靠性。型的可靠性。 精确的模拟需要大量的精确的模拟需要大量的基础研究基础研究工作，过程工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的参数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向。事例并不多见，但代表着放大的发展方向。 2022-1-5122数学模拟放大数学模拟放大数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。建立数结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。建立数学模型的方法有导师型、无导师型和混合型。影响学模型的方法有导师型、无导师型和混合型。影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。对数学模型，进行数学描述，从而得到数学模型。对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。行高倍数放大，缩短放大周期。2022-1-5123 数学模拟进行工程放大，主要取决于预数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备的行为的数学模型的可靠性。比较测大设备的行为的数学模型的可靠性。比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的可靠性。精确的模拟需要大量的基础研究工可靠性。精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向。展方向。2022-1-5124中试放大阶段的任务 主要有以下几点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。2022-1-51251 1 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。按新路线进行中试放大。2 2 设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。备材质的选择问题尤应注意。3 3 搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，的，且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。和确定适用的搅拌速度。2022-1-5126 4 反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。律。得到更适用的反应条件。5 工艺流程和操作方法的确定。要考虑使反应和后工艺流程和操作方法的确定。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。从而最终确定工序，简化操作，提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。生产工艺流程和操作方法。2022-1-51276 6 进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。化学成分要进行分析方法的研究。7 7 原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。为原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。2022-1-51288 8 原材料中间体质量标准的制订。小试中质原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。完善。9 9 消耗定额，原材料成本，操作工时与生产消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产试产 稳定即可制订工艺规程，交付生产。稳定即可制订工艺规程，交付生产。2022-1-5129中试和试生产的准备工作及应注意的问题中试和试生产的准备工作及应注意的问题 一、一、 设备的选择和工艺管路的改造：设备的选择和工艺管路的改造： 1 1、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。拌速度是否符合要求。 2 2、 物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。如何防止跑料、凝固和堵塞等。 3 3、 物料的计量和加料的方法，如滴加如何有效控制？物料的计量和加料的方法，如滴加如何有效控制？ 4 4、 反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。液分离器，安装回流管。 5 5、 离心，压滤等分离条件是否满足？离心，压滤等分离条件是否满足？ 根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。性改造。2022-1-5130 二、二、 投料前的准备：投料前的准备： 1 1、 对设备，尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设对设备，尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保温。温。 2 2、 做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交系，防止产生交* *污染和确保有序的工作。污染和确保有序的工作。 3 3、 根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。 4 4、 计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。 5 5、 生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。要求。 6 6、 物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。采取避免沉积的措施。2022-1-5131 7 7、 各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。 8 8、 写好操作规程和安全规程。写好操作规程和安全规程。 9 9、 对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。施）。进行安全培训和劳动保护培训。1010、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排、明确项目