4免疫应答的特点及调节

12antigen organs Immune system cells CKs、AM、CD complement 、CKAb, effector cells+3n特异性特异性n记忆性记忆性n耐受性耐受性4第一节第一节 IRIR的的特异性特异性第二节第二节 IRIR的的记忆性记忆性第三节第三节 免疫免疫耐受性耐受性第四节第四节 IRIR的调节的调节5n每一克隆的每一克隆的T T细胞细胞,B,B细胞的细胞的TCR or BCRTCR or BCR具具有克隆特异性有克隆特异性nTCR or BCRTCR or BCR仅能识别一种抗原表位仅能识别一种抗原表位n活化的效应活化的效应CTLCTL仅能杀伤表达激活它表位仅能杀伤表达激活它表位的靶细胞的靶细胞n抗体仅能与激活它的表位发生反应抗体仅能与激活它的表位发生反应6研究证明：研究证明： BCRBCR基因在胚系以众多的、分隔的基因片基因在胚系以众多的、分隔的基因片段存在，在淋巴细胞发生段存在，在淋巴细胞发生过程中，通过过程中，通过重重排排( (组合、拼接及高频突变等组合、拼接及高频突变等) )的过程，从而获的过程，从而获得了特异性的得了特异性的V V基因，产生巨大数量的抗原受基因，产生巨大数量的抗原受体以识别不同的抗原，体以识别不同的抗原，BCRBCR的多样性可达的多样性可达10101414，TCRTCR的多样性可达的多样性可达10101616。78BCRBCR的胚系基因结构的胚系基因结构 9（4040）（2525）（J4J4）（9 9）10lBCRBCR胚系基因中，胚系基因中，V V、（、（D D）、）、J J基因片段之间由内基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成含子隔开，通过基因片段的重排，形成V V（D D）J J连接，再与基因片段连接，才能编码连接，再与基因片段连接，才能编码完整的完整的I I多肽链。多肽链。lIgVIgV区基因的重排主要通过区基因的重排主要通过重组酶重组酶（recombinaserecombinase）的作用实现。）的作用实现。11重组酶包括：重组酶包括：重组激活基因重组激活基因（activating geneactivating gene，RAGRAG）；）；末端脱氧核苷酸转移酶（末端脱氧核苷酸转移酶（terminal terminal deoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdT）；）；DNADNA外切酶、外切酶、DNADNA合成酶等。合成酶等。IgIg胚系基因重排的顺序是胚系基因重排的顺序是: : 重链发生基因重排，随后是轻链重排重链发生基因重排，随后是轻链重排 胚系基因胚系基因 D-JD-J连接连接 V-DJV-DJ连接连接12DJDJ编码重链编码重链VDJVDJ(V(V基因基因) )VDJCVDJC13Cm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3pA1VDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3VDJAAA RNA cleaved and polyadenylated at pA2VDJ CmIgM mRNARNA cleaved and polyadenylated at pA1AAAVDJ CdIgD mRNACg1Cg3CdCmVDJCm1Cm2Cm3Cm4Cd1Cd2Cd3DNApA1pA2VDJTwo types of mRNA can be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNA14nVJ(V基因基因)nVJCn编码轻链编码轻链15u等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个B B细胞或细胞或T T细胞只能表达细胞只能表达一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。u同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达位之间的排斥。如表达L L链的链的链基因在第链基因在第2 2号号染色体上，而染色体上，而链基因在第链基因在第2222号染色体上，在号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，之一，/，：=65=65：3535。16抗原识别受体多样性产生的机制抗原识别受体多样性产生的机制 1.1.组合造成的多样性组合造成的多样性 2.2.连接造成的多样性连接造成的多样性 3.3.体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性1740252540600018 CDR3 CDR3区位于区位于V V、J J和和V V、D D、J J片段连接处，片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸可丢失或加入数个核苷酸( (而显著增加了而显著增加了CDR3CDR3的多样性的多样性19尤尤CDR3CDR3) )20nTCRTCR基因座相当于基因座相当于IgIg的轻链的轻链nTCRTCR基因座相当于基因座相当于IgIg的重链的重链TCR基因基因 链链 链链 链链 链链染色体定位染色体定位人人14q11.127q327p1514q11.2小鼠小鼠146131421n先是先是TCRTCR链基因座的重排链基因座的重排, ,然后是然后是链链n一个一个DD片段与一个片段与一个JJ片段连接，然后片段连接，然后D-JD-J与与一个一个VV片段相连，完成了片段相连，完成了VDJVDJ基因的重组。基因的重组。nTCRTCR链初级的链初级的RNARNA转录本在重组的转录本在重组的VDJVDJ和和C C基因基因之间含有内含子。之间含有内含子。nVDJVDJ与与C1C1或或C2C2的重排是随机的，目前尚未的重排是随机的，目前尚未发现发现CC类似类似IgIg重链类别转换那样从一个重链类别转换那样从一个CC基基因转换到另一个因转换到另一个CC基因上。基因上。2223多样性机制多样性机制: :n胚系中有众多的胚系中有众多的V V、D D和和J J基因片段基因片段n连接处连接的多样性连接处连接的多样性nN N区的插入区的插入TCRTCR和和链基因均可发生链基因均可发生N N区的区的插入。插入。nTCRTCR与与链的随机配对人链的随机配对人TCRTCR库多样性库多样性可推算为：可推算为：链（链（VV（100100）JJ（100100）链（链（VV（100100）DD（2 2）JJ（1414）=2.8=2.8107107，这种多样性尚未包括，这种多样性尚未包括N N区插入所区插入所扩展的多样性。扩展的多样性。24n记忆细胞产生记忆细胞产生-Tm, Bm. -Tm, Bm. 长寿抗原特异性细长寿抗原特异性细胞胞. .多数处于静止状态多数处于静止状态. .n再次应答再次应答-强而迅速强而迅速n抗原原罪现象抗原原罪现象-记忆细胞作用的优先性记忆细胞作用的优先性25n记忆记忆B B细胞特征细胞特征-高表达高表达MHC-IIMHC-II类类,B7;BCR,B7;BCR亲亲和力高和力高; ;对抗原更敏感对抗原更敏感. .n记忆记忆T T细胞特征细胞特征-表达表达CD44,CD45RO;CD44,CD45RO;可分化为可分化为Th1,Th2,CTL;CD4+Th1,Th2,CTL;CD4+细胞细胞,IL-2,IL-2在在CD8+TmCD8+Tm细胞形细胞形成中起重要作用成中起重要作用. .26免疫耐受性免疫耐受性27概概 述述n概念：免疫耐受（概念：免疫耐受（immune tolerance）是）是机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应答状态。答状态。n免疫耐受具有免疫特异性免疫耐受具有免疫特异性n不同于免疫缺陷或抑制不同于免疫缺陷或抑制n自身耐受可以避免自身免疫病的发生自身耐受可以避免自身免疫病的发生28免疫耐受现象的发现及诱导免疫耐受现象的发现及诱导 天然免疫耐受天然免疫耐受OwenOwen于于19451945年首先年首先报道了在胚胎期接报道了在胚胎期接触同种异型触同种异型AgAg所致所致的免疫耐受现象。的免疫耐受现象。29异卵双生的牛（RBC chimeras）30MedawarMedawar等于等于19531953年进一步用实验证年进一步用实验证实了此一免疫耐受实了此一免疫耐受现象。从而指出，现象。从而指出，动物在成年期，接动物在成年期，接触触AgAg产生特异产生特异IRIR，在发育期，接触在发育期，接触AgAg，则导致特异，则导致特异ITIT。31人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受32 Burnet Burnet（19591959年）的克隆清除学说年）的克隆清除学说（clonal deletionclonal deletion）认为，自身反应）认为，自身反应性细胞克隆在胚胎期尚未成熟，此时性细胞克隆在胚胎期尚未成熟，此时与抗原物质接触，该克隆即被排除，与抗原物质接触，该克隆即被排除，出生后表现为对该抗原的特异性无应出生后表现为对该抗原的特异性无应答，即免疫耐受。答，即免疫耐受。 自身耐受为先天性耐受。自身耐受为先天性耐受。33二、诱导免疫耐受形成的条件二、诱导免疫耐受形成的条件（一）抗原方面1、抗原性状、抗原性状小分子、可溶性、单体、高密度相小分子、可溶性、单体、高密度相同抗原决定簇同抗原决定簇34抗原剂量过低，不足以激活T细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受2、抗原剂量35口服抗原易导致全身耐受口服抗原易导致全身耐受iv腹腔腹腔皮下皮下皮内皮内36MHC,TCR,BCR,性别遗传因素发育程度or年龄免疫抑制措施的影响胚胎期新生儿期成年期化疗、放疗、免疫抑制剂等37中中 枢枢 耐耐 受受T T细胞在胸腺的阴性选择细胞在胸腺的阴性选择克隆排除学说克隆排除学说3839克隆排除学说克隆排除学说B B细胞在骨髓的不成熟阶段进行阴性选择细胞在骨髓的不成熟阶段进行阴性选择克隆排除凋亡克隆排除凋亡克隆校正克隆校正40Receptor editing among B cells41免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、精子等免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、精子等生理屏障生理屏障抑制性细胞因子如抑制性细胞因子如TGF-TGF-、IL-10IL-10等等外周自身反应性细胞克隆清除外周自身反应性细胞克隆清除Fas/FasLFas/FasL介导的介导的AICDAICD、CTLA-4/B7CTLA-4/B7介导介导T T细胞凋亡细胞凋亡42活化诱导的细胞死亡43Fas/FasLFas/FasL途径介导的途径介导的AICDAICD44缺乏第二信号克隆无能缺乏第二信号克隆无能缺乏第一信号，缺乏第一信号，MHC-IIMHC-II4546Clonal anergy in T cells47Clonal anergy in B cells484950独特型网络的作用独特型网络的作用反馈调节反馈调节细胞因子（细胞因子（IL-4IL-4、IL-10IL-10、TGF-TGF-）抑制淋巴细）抑制淋巴细胞增殖，抑制胞增殖，抑制MM活化及协同刺激因子表达活化及协同刺激因子表达51Antiidiotype antibody in tolerance52535455人工诱导免疫耐受56研究免疫耐受的意义