关注抗凝“特区”——依诺肝素的新证据

关注抗凝关注抗凝“特区特区”依诺肝素的新证据广州市第一人民医院广州市第一人民医院李广镰李广镰- fibrinolytic抗抗栓栓治治疗疗血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集纤维蛋白形成纤维蛋白形成血拴形成血拴形成 急 / 慢性期 抑制血小板激活/聚集 血栓形成的“主犯 急性期（2-82-8天）天） 抑制凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白 血栓形成的“帮凶”溶栓治疗 急性期（0-60-6小时）小时） 打击黑社会“团伙” 溶解已形成的血栓 LMWH in ACSSTEMIUA / NSTEMI依诺肝素全面参与各类依诺肝素全面参与各类ACS的治疗研究，经验最多，成为的治疗研究，经验最多，成为ACS抗凝治疗的抗凝治疗的“专家专家”在欧美的权威性指南中得到一致的推荐在欧美的权威性指南中得到一致的推荐肌酐清除率和肌酐清除率和ACS的预后的预后 GRACE研究结果研究结果 (n = 11,774)严重肾严重肾功能不全功能不全(CrCl30mL/min)的的ACS 患者患者，与，与肾肾功能功能正常相比正常相比死亡率更高（死亡率更高（8倍），且更易发生大出血（倍），且更易发生大出血（4倍）倍）百百分分比比Day 1第4天第1天依诺肝素在肾功能损害患者的出血风险依诺肝素在肾功能损害患者的出血风险Sanderink GJ, et al. Thromb Res. 2002;105:225-31w随着肾功能损害程度的增加，低分子肝素的消除半衰期也相应增加随着肾功能损害程度的增加，低分子肝素的消除半衰期也相应增加w严重肾功能损害的患者，抗严重肾功能损害的患者，抗Xa活性显著增加，抗活性显著增加，抗Xa消除率显著下降消除率显著下降ExTRACTTIMI 25: 研究设计研究设计STEMI 6 小时小时符合溶栓指征符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素普通肝素60 U/kg 负荷剂量负荷剂量12 U/kg/h 维持维持 48 小时以上小时以上 依诺肝素依诺肝素 75岁的患者发生岁的患者发生ICH的比例的比例P=0.01患者年龄患者年龄75岁岁Wallentin L, et al. Circulation. 2003;108: 135-42ExTRACTTIMI 25: 研究设计研究设计Antman EM, et al. Am Heart J. 2005;149:217.STEMI 6 小时小时符合溶栓指征符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素普通肝素60 U/kg 负荷剂量12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量负荷剂量 皮下皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC)双盲双模拟期双盲双模拟期30天随访天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件阿司匹林阿司匹林 (ASA)97 % 在溶栓治疗开始在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，内接受了研究药物治疗， 中位住院时间中位住院时间10天天N=20506不同年龄患者（包括不同年龄患者（包括75岁以上患者）岁以上患者）接受依诺肝素治疗均可获益接受依诺肝素治疗均可获益 10.5死亡死亡 / 心梗心梗 / 大出血大出血死亡死亡 / 心梗心梗 / 紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡 / 心梗心梗 /依依诺诺肝素更好肝素更好普通肝素更好普通肝素更好普通普通肝素肝素 (%)依依诺诺肝素肝素 (%)RRR(%)9.9年龄（岁）年龄（岁）75757575757526.312.428.410.727.37.924.89.726.09.025.82062281662.01.52.72.41.71.5ARD(%)RR2Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354: 1477-88ARD：绝对风险差别RRR：相对风险降低依诺肝素在老年患者中的获益显著依诺肝素在老年患者中的获益显著非致命性非致命性心梗心梗非致命性紧非致命性紧急血运重建急血运重建死亡死亡非致命性非致命性 TIMI大出血大出血每每1000例接受依诺肝素治疗患者例接受依诺肝素治疗患者, 与普通肝素治疗相比与普通肝素治疗相比：75岁以下：多减少岁以下：多减少27次缺血性事件，仅增加次缺血性事件，仅增加4次出血事件次出血事件EXTRACT-TIMI 25：75 岁以上患者剂量调整后岁以上患者剂量调整后,与普通肝素相比与普通肝素相比,颅内出血没有增加颅内出血没有增加.大出血轻度增加，但无显著差异大出血轻度增加，但无显著差异Antman Em, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-8875岁岁(n=17,814)75岁岁(n=2,513)ARD 0.8%RR 1.67P0.0001ARD 0.2%RR 1.44p=0.0630天天出血终点出血终点(TIMI)抗凝治疗的抗凝治疗的“特区特区”ExTRACT-TIMI 25研究中研究中糖尿病及肾功能与患者糖尿病及肾功能与患者30天的死亡率的关系天的死亡率的关系Am Heart J 2007;154:1078-84.e1Am Heart J 2007;154:1078-84.e1 与普通肝素相比，糖尿病和非与普通肝素相比，糖尿病和非糖尿病患者均能从依诺肝素的糖尿病患者均能从依诺肝素的治疗中获益。治疗中获益。依诺肝素在糖尿病患者中的获益更显著依诺肝素在糖尿病患者中的获益更显著死亡死亡非致死非致死性心梗性心梗急性血运急性血运重建重建非致死性非致死性 TIMI大出血大出血每每1000例接受依诺肝素治疗患者例接受依诺肝素治疗患者, 与普通肝素治疗相比：与普通肝素治疗相比：不伴糖尿病：不伴糖尿病：多减少多减少26次缺血性事件，仅增加次缺血性事件，仅增加3次出血事件次出血事件抗凝治疗的抗凝治疗的“特区特区”ExTRACT-TIMI 25研究中研究中不同年龄段男性与女性患者不同年龄段男性与女性患者30天的死亡率天的死亡率Jessica L. Mega, MD, et al. Circulation. 2007;115:女性与男性接受依诺肝素治疗女性与男性接受依诺肝素治疗均可显著获益均可显著获益Jessica L. Mega, MD, et al. Circulation. 2007;115: 10.5死亡死亡 / 心梗心梗 / 大出血大出血死亡死亡 / 心梗心梗 / 紧急血运重建紧急血运重建死亡死亡 / 心梗心梗/依依诺诺肝素更好肝素更好普通肝素更好普通肝素更好普通普通肝素肝素 (%)依依诺诺肝素肝素 (%)RRR(%)18.3女性女性男性男性女性女性男性男性女性女性男性男性10.120.812.619.010.915.48.217.210.016.49.31619172114142.91.93.62.62.61.6ARD(%)RR2ARD：绝对风险差别RRR：相对风险降低每每1000例接受依诺肝素治疗患者例接受依诺肝素治疗患者, 与普通肝素治疗相比，女性获益更显著与普通肝素治疗相比，女性获益更显著死亡死亡非致死非致死性心梗性心梗非致死性非致死性急性血运急性血运重建重建非致死性非致死性 TIMI大出血大出血男性：多减少男性：多减少26次缺血性事件，仅增加次缺血性事件，仅增加3次出血事件次出血事件女性：女性：多减少多减少34次缺血性事件，仅增加次缺血性事件，仅增加2次出血事件次出血事件抗凝治疗的抗凝治疗的“特区特区”STEMI Primary PCIn910伴或不伴伴或不伴GP IIb/IIIan450普通肝素普通肝素 iv.伴伴GP IIb/IIIa: 50-70IU不伴不伴GP IIb/IIIa: 70-100IU（根据（根据ACT调节）调节）n460Primary PCI普通肝素普通肝素 iv.或或sc.30天随访天随访ATOLLATOLL静脉依诺肝素与普通肝素应用于静脉依诺肝素与普通肝素应用于Primary PCIPrimary PCI中的国际多中心中的国际多中心随机化对比研究随机化对比研究依诺肝素降低死亡心梗并发症手术失依诺肝素降低死亡心梗并发症手术失败大出血的主要终点败大出血的主要终点17的趋势的趋势依诺肝素显著降低缺血性终点依诺肝素显著降低缺血性终点41（死亡复发心梗（死亡复发心梗/ACS急诊再血管化）急诊再血管化）依诺肝素未增加出血风险依诺肝素未增加出血风险大出血大出血小出血小出血输血输血大出血小出血大出血小出血TIMI大出血大出血GUSTO中重度出血中重度出血依诺肝素的临床净获益显著优于普通肝素依诺肝素的临床净获益显著优于普通肝素死亡心梗并发症大出血总结总结w 在肾功能不全及老年在肾功能不全及老年ACSACS患者中，依诺肝素进患者中，依诺肝素进行剂量调整可以降低其本身较高的出血风险，行剂量调整可以降低其本身较高的出血风险，治疗净获益更高治疗净获益更高w 在糖尿病和女性在糖尿病和女性ACSACS患者中，依诺肝素不需要患者中，依诺肝素不需要调整剂量，应用获益比对照者更显著调整剂量，应用获益比对照者更显著w ATOLLATOLL是首个在是首个在Primary PCIPrimary PCI患者中对依诺肝素患者中对依诺肝素和普通肝素进行头对头比较的临床研究：和普通肝素进行头对头比较的临床研究： 在血小板治疗基础上，依诺肝素单独作为抗在血小板治疗基础上，依诺肝素单独作为抗凝剂使用，即可进一步显著降低严重缺血事件；凝剂使用，即可进一步显著降低严重缺血事件；安全性良好，临床净获益更佳安全性良好，临床净获益更佳