从B细胞功能看2型糖尿病治疗

从从B细胞功能细胞功能看看2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗血糖的来源与去路血糖的来源与去路氧化分解氧化分解来源来源去路去路糖原合成糖原合成磷酸戊糖通路等磷酸戊糖通路等8.89mmol/L血血糖糖CO2+H2O肝、肌糖原肝、肌糖原其他糖其他糖尿糖尿糖(脂类，氨基酸代谢脂类，氨基酸代谢)脂类，氨基酸等脂类，氨基酸等消化吸收消化吸收分解分解糖异生糖异生食物中糖食物中糖肝糖原肝糖原非糖物质非糖物质血糖的来源血糖的来源血糖消化吸收血糖消化吸收食物中的糖类被淀粉酶分解释放出葡萄糖食物中的糖类被淀粉酶分解释放出葡萄糖后被消化道吸收，这是血糖后被消化道吸收，这是血糖最主要的来源最主要的来源糖原分解糖原分解短期饥饿后，肝脏和肌肉中储存的糖原分短期饥饿后，肝脏和肌肉中储存的糖原分解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用糖异生作用糖异生作用在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖物质在肝内合成葡萄糖物质在肝内合成葡萄糖血糖的去路血糖的去路氧化分解氧化分解葡萄糖在组织中通过有氧氧化和无氧酵葡萄糖在组织中通过有氧氧化和无氧酵解产生解产生ATP，为细胞代谢供给能量，此，为细胞代谢供给能量，此为血糖的为血糖的主要去路主要去路合成糖原合成糖原进食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成进食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成糖原以储存糖原以储存转化成非糖物质转化成非糖物质转化为甘油、脂肪酸以合成脂肪；转化为甘油、脂肪酸以合成脂肪；转化为氨基酸以合成蛋白质转化为氨基酸以合成蛋白质转化为其他转化为其他转化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱转化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱氧核糖、氨基多糖等氧核糖、氨基多糖等尿糖尿糖血糖浓度高于肾阈血糖浓度高于肾阈(8.9-9.9mmol/L，160-180mg/dl)时可随尿排除一部分时可随尿排除一部分血糖的调节血糖的调节神经神经调节调节激素激素调节调节血糖平衡的激素调节血糖平衡的激素调节升血糖激素升血糖激素降血糖激素降血糖激素胰岛素胰岛素肾上腺素肾上腺素胰高血糖素胰高血糖素糖皮质激素糖皮质激素生长素生长素升血糖激素升血糖激素激素激素对糖代谢影响对糖代谢影响促进释放促进释放主要因素主要因素肾上腺素肾上腺素1.促进肝糖原分解为血糖促进肝糖原分解为血糖2.促进肌糖原酵解促进肌糖原酵解3.促进糖异生促进糖异生交感神经兴奋，交感神经兴奋，低血糖低血糖胰高血糖素胰高血糖素1.促进肝糖原分解成血糖促进肝糖原分解成血糖2.促进糖异生促进糖异生低血糖，低氨基低血糖，低氨基酸，促胰酶酸，促胰酶(胆胆囊素收缩素囊素收缩素)糖皮质激素糖皮质激素1.促进肝外组织蛋白分解生成氨基酸促进肝外组织蛋白分解生成氨基酸2.促进肝脏中糖异生促进肝脏中糖异生应激应激生长素生长素早期：有胰岛素样作用早期：有胰岛素样作用(时间很短时间很短)晚期：有抗胰岛素样作用晚期：有抗胰岛素样作用(主要作用主要作用)低血糖，运动，低血糖，运动，应激应激降血糖激素降血糖激素激素激素对糖代谢影响对糖代谢影响促进释放促进释放主要因素主要因素胰岛素胰岛素1. 促进肌肉、脂肪组织细胞膜促进肌肉、脂肪组织细胞膜对葡萄糖的通透性，使血糖对葡萄糖的通透性，使血糖易于进入细胞内易于进入细胞内(肝、脑例外肝、脑例外) 2. 促进葡萄糖激酶活性，使血促进葡萄糖激酶活性，使血糖易于进入肝细胞内合成肝糖易于进入肝细胞内合成肝糖原糖原3. 促进糖氧化促进糖氧化4. 促进糖变成脂肪促进糖变成脂肪5. 抑制糖异生，肝糖原分解抑制糖异生，肝糖原分解高血糖，高氨基酸，高血糖，高氨基酸，迷走神经兴奋，胰泌迷走神经兴奋，胰泌素，胰高血糖素素，胰高血糖素血糖平衡的神经调节血糖平衡的神经调节血糖浓度升高血糖浓度升高血糖浓度降低血糖浓度降低下丘脑下丘脑 另一区域另一区域下丘脑下丘脑某区域某区域胰岛胰岛B细胞细胞 胰岛素胰岛素分泌增加分泌增加胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加 胰岛胰岛 A细胞细胞肾上腺素肾上腺素肾上腺肾上腺髓质髓质(-)(-)2型糖尿病的发生型糖尿病的发生遗传易感性遗传易感性正常糖耐量正常糖耐量胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素脉冲样胰岛素脉冲样分泌受损分泌受损环境环境糖耐量受损糖耐量受损胰岛素第一相胰岛素第一相分泌缺失分泌缺失糖尿病糖尿病细胞衰竭细胞衰竭2型糖尿病与型糖尿病与细胞衰竭细胞衰竭 2型糖尿病总是由于胰岛素分泌不足而发病型糖尿病总是由于胰岛素分泌不足而发病 胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增加，但并没有发生糖尿病加，但并没有发生糖尿病 急性胰岛素反应急性胰岛素反应(AIR)的改变的改变与与M值变化的相关性值变化的相关性Weyer C et al. J Clin Invest 1999;104:787794M-low (mg/kg EMBS/minute)AIR (U/ml)NGTNGTNGTNGTIGTDM5004003002001000012345正常正常细胞分泌细胞分泌胰岛素的过程胰岛素的过程磺脲类药物促进胰岛素释放机制磺脲类药物促进胰岛素释放机制新生儿糖尿病新生儿糖尿病: KATP通道无法关闭通道无法关闭新生儿糖尿病新生儿糖尿病:磺脲类药物可关闭突变磺脲类药物可关闭突变KATP通道通道治疗治疗KCNJ11基因突变的糖尿病患者，基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物更有效磺脲类药物更有效(Pearson et al New England Journal of Medicine, 2006)对于对于KCNJ11基因突变的糖尿病患者，基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物取代胰岛素治疗后，磺脲类药物取代胰岛素治疗后，HbA1C降低降低 90患者有效患者有效 12周时周时HbA1C 由由8.1降至降至6.4 随访随访1年年8.1%6.4%HbA1C(%)胰岛素治疗胰岛素治疗磺脲类药物治疗磺脲类药物治疗n492型糖尿病型糖尿病细胞分泌功能异常细胞分泌功能异常 胰岛素脉冲式分泌的异常胰岛素脉冲式分泌的异常 快速脉冲幅度减低快速脉冲幅度减低 慢速脉冲规律性减退慢速脉冲规律性减退 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变 病程早期以早相、病程早期以早相、1相分泌缺失为特征相分泌缺失为特征 胰岛素原不能有效转换为胰岛素胰岛素原不能有效转换为胰岛素John Wiley & Sons, Inc. International Textbook of Diabetes Mellitus. 2004 Edition3, volume1脉冲式胰岛素分泌减退脉冲式胰岛素分泌减退反映反映细胞功能下降细胞功能下降Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002;28 (6 Suppl.) : 4S14-4S20小剂量葡萄糖间断输注发现：小剂量葡萄糖间断输注发现：2型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱血糖胰岛素0 10 20 30 40 50 60 70 80 90时间（分钟）46810血糖正常人100806040200血浆胰岛素010 20 30 40 50 60 70 80 90时间（分钟）4612糖尿病患者16080400血浆胰岛素108120血糖血糖胰岛素1相分泌缺失是相分泌缺失是T2DM的重要特征的重要特征Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502IVGTT:2型糖尿病患者型糖尿病患者1相缺失相缺失正常人正常人20g葡萄糖葡萄糖120100806040200-300306090120时间（分钟）时间（分钟）血浆胰岛素（血浆胰岛素（U/ml)1201008060血浆胰岛素（血浆胰岛素（U/ml)40200-300306090120时间（分钟）时间（分钟）2型糖尿病患者型糖尿病患者20g葡萄糖葡萄糖OGTT 时早期胰岛素分泌的特点时早期胰岛素分泌的特点Pratley RE，et al. Diabetologia 2001;44:929-9450501001502002503000306090 120 150 180DMNGT0501001502002503003500306090120 150 180时间时间(分分)血糖血糖(mg/dl)时间时间(分分)胰岛素胰岛素(U/ml)2型糖尿病患者胰岛素原增多型糖尿病患者胰岛素原增多正常人正常人( (n=17)n=17)2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)胰岛素原胰岛素原/ /总胰岛素总胰岛素2 %5-8 %细胞功能衰退的标志细胞功能衰退的标志心血管疾病的独立危险因子心血管疾病的独立危险因子Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32空腹胰岛素原空腹胰岛素原/ /胰岛素胰岛素 13例例2型糖尿病患者，年龄型糖尿病患者，年龄56 9 磺脲类药物治疗前后行磺脲类药物治疗前后行75g OGTT 磺脲类药物明显改善空腹血糖后进行研究磺脲类药物明显改善空腹血糖后进行研究（11.5mmol/L 到到6.0 mmol/L) 治疗前后胰岛素水平显著改变治疗前后胰岛素水平显著改变634到到1064pmol/L；胰岛素原没有明显改变胰岛素原没有明显改变146到到159pmol/LKumukura S. Diabetes Pract. 1995 Aug;29(2):107-12磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放不增加胰岛素原的释放不增加胰岛素原的释放 磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放不增加胰岛素原的释放不增加胰岛素原的释放 磺脲类药物通过上述作用机制仅促进成熟胰岛素磺脲类药物通过上述作用机制仅促进成熟胰岛素的释放，而不会增加胰岛素原的释放的释放，而不会增加胰岛素原的释放 对对细胞和心血管系统具有一定的保护作用细胞和心血管系统具有一定的保护作用Kumukura S. Diabetes Pract. 1995 Aug;29(2):107-12Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32磺脲类药物与磺脲类药物与细胞保护细胞保护R.R. Hoiman/Metabolism Clinical and Experimental 55 (Suppl 1) (2006) S2-S50 1 2 34 5 66543210衰减衰减4%/年年随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）正常体重正常体重超重超重常规治疗常规治疗磺脲类药物磺脲类药物二甲双胍二甲双胍100806040200-细胞功能（细胞功能（% ）使用HOMA平均值评估超重/非超重2型糖尿病患者确诊后的6年里-细胞功能（%）。这些患者维持原治疗/分组，进行常规治疗（单纯饮食控制）或单药强化治疗（磺脲类药物或二甲双胍仅针对超重患者）。磺脲类药物治疗的磺脲类药物治疗的长期血糖控制及并发症的发生长期血糖控制及并发症的发生-UKPDS后续后续10年随访观察年随访观察UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.对患者的后续监测对患者的后续监测常规治疗常规治疗（n880）磺脲磺脲/胰岛素胰岛素（n2，118）二甲双胍二甲双胍（n279）19972002临床指标临床指标临床指标临床指标临床指标临床指标2007常规治疗常规治疗（n379）磺脲磺脲/胰岛素胰岛素（n1，010）二甲双胍二甲双胍（n136）死亡率死亡率 44% (1，852)失访率失访率3.5% (146) 平均年龄平均年龄:628岁岁问卷调查问卷调查问卷调查问卷调查问卷调查问卷调查UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.对对HbA1C的后续监测的后续监测磺脲磺脲/胰岛素胰岛素 vs 常规治疗常规治疗UKPDS 结果发表结果发表70p=0.008P=0.14p=0.82p=0.84p=0.992001P=0.71199719991998HbA1C(%)200020028910UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.糖尿病相关终点糖尿病相关终点干预试验干预试验 （中位随访（中位随访10.0年）年）随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）干预试验干预试验 + 后续监测后续监测（中位随访（中位随访16.8年）年）常规治疗常规治疗磺脲磺脲/胰岛素胰岛素1015520250.00.20.40.60.81.00事件发生率事件发生率9P=0.029随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）常规治疗常规治疗磺脲磺脲/胰岛素胰岛素0.00.20.40.60.81.0101550P=0.040事件发生率事件发生率UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.血管并发症血管并发症UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.大血管并发症大血管并发症微血管并发症微血管并发症P=0.011.00.80.60.40.20.00510152025常规治疗常规治疗磺脲磺脲/胰岛素胰岛素随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）事件发生率事件发生率(心肌梗死心肌梗死)P=0.010510152025常规治疗常规治疗磺脲磺脲/胰岛素胰岛素随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）事件发生率事件发生率0.80.60.40.20.01.0结论：结论：2型糖尿病患者应尽早强化干预型糖尿病患者应尽早强化干预尽管强化治疗组和常规治疗组的血糖差异在很尽管强化治疗组和常规治疗组的血糖差异在很早就已消失，但强化治疗组的微血管事件减少早就已消失，但强化治疗组的微血管事件减少在后续的在后续的10年随访中却持续存在，而且逐渐显年随访中却持续存在，而且逐渐显示出示出心梗心梗和和全因死亡全因死亡发生率也显著降低发生率也显著降低2008ADA/EASD 2型糖尿病治疗专家共识型糖尿病治疗专家共识Diabetes Care 2008;31(12):1-11第一步第一步第二步第二步第三步第三步一经诊断：一经诊断：生活方式生活方式二甲双胍二甲双胍一级推荐治疗方案：有良好证据的核心治疗一级推荐治疗方案：有良好证据的核心治疗二级推荐治疗方案：良好证据少的治疗二级推荐治疗方案：良好证据少的治疗基础胰岛素基础胰岛素磺脲类药物磺脲类药物吡格列酮吡格列酮GLP-1激动剂激动剂注：无低血糖；水肿注：无低血糖；水肿/CHF；骨质减少；骨质减少注：注：无低血糖；体重减轻；恶心无低血糖；体重减轻；恶心/呕吐呕吐强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗吡格列酮吡格列酮基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素理想的促泌剂理想的促泌剂 全面且平稳的血糖控制全面且平稳的血糖控制 更少的低血糖发生率更少的低血糖发生率 不会过度促进胰岛素的分泌不会过度促进胰岛素的分泌 方便的给药方式方便的给药方式 高性价比高性价比瑞易宁采用先进的瑞易宁采用先进的“胃肠道治疗系统（胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术控释技术半透膜半透膜活性药物层活性药物层激光微孔激光微孔吸水膨胀的推动层吸水膨胀的推动层释放前释放前无药理活性的聚合物推动层无药理活性的聚合物推动层释放前释放前释放后释放后瑞易宁瑞易宁平稳的血药浓度平稳的血药浓度 男性男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁5天后在天后在24小时内的平均（小时内的平均（标准误）血浆格列吡嗪浓度标准误）血浆格列吡嗪浓度Chung M, et al. J Clin Pharmacol. 2002 Jun;42(6):651-7. 时间（小时）时间（小时）0100200300400500600700800900100002468 10 12 14 16 18 20 22 24格列吡嗪速释片格列吡嗪速释片瑞易宁瑞易宁平均血浆格列吡嗪浓度（平均血浆格列吡嗪浓度（ng/ml) 控释制剂与缓释制剂的比较控释制剂与缓释制剂的比较 缓释、控释制剂与常规制剂的血药浓度示意图缓释、控释制剂与常规制剂的血药浓度示意图常规制剂常规制剂时间时间缓释制剂缓释制剂缓释：血药浓度先高后低缓释：血药浓度先高后低初期低血糖危险增加，后期次日空腹血糖控制欠佳初期低血糖危险增加，后期次日空腹血糖控制欠佳零级控释制剂零级控释制剂控释：血药浓度恒定，降糖作用一致控释：血药浓度恒定，降糖作用一致血药浓度血药浓度瑞易宁一日一次瑞易宁一日一次提供可靠的全天血糖控制提供可靠的全天血糖控制宁光、许曼音、陈家伦等 中华内分泌代谢杂志1998，14(3):193-195随机对照研究，观察随机对照研究，观察12周，共计周，共计60例例2型糖尿病患者型糖尿病患者-28.2-28.1-40.7-51.7-32.8-26.7-40.5-49.8-30.8-19.4-30.7-33.3-25.1-17空腹空腹早餐后早餐后2小时小时午餐前午餐前午餐后午餐后2小时小时晚餐后晚餐后2小时小时睡前睡前晚餐前晚餐前0-10-20-30-40-50-60血糖的变化血糖的变化(mg/dl)瑞易宁瑞易宁n=30格列吡嗪速释片格列吡嗪速释片n=30* P 0.05*瑞易宁不过度促进胰岛素的分泌瑞易宁不过度促进胰岛素的分泌Mary F. Carroll, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(11): 52485254.在相似的C肽水平(无统计学差异)下，瑞易宁组空腹状态下的血浆胰岛素水平接近对照组，无明显增高，而另两组则显著增高*: p0.05 vs.安慰剂NS空腹胰岛素(pmol/L) 020406080100120140160对照组对照组瑞易宁瑞易宁速释片速释片那格列奈那格列奈一日一次瑞易宁低血糖发生率低一日一次瑞易宁低血糖发生率低 研究研究试验试验人数人数低血糖事件低血糖事件严重严重 低血糖低血糖 事件事件瑞易宁瑞易宁格列吡嗪格列吡嗪普通片普通片瑞易宁与格列吡嗪普瑞易宁与格列吡嗪普通片平行对照试验通片平行对照试验160010瑞易宁与格列吡嗪普瑞易宁与格列吡嗪普通片交叉对照试验通片交叉对照试验21321001.陈家伦、许曼音等，中华内分泌代谢杂志：1998；14（3） 193-1952.Berelowitz M，etc. Diabetes Care.1994;17:1460-1464服用瑞易宁后服用瑞易宁后空腹运动，未出现低血糖反应空腹运动，未出现低血糖反应一项瑞易宁与安慰剂的双盲对照试验，一项瑞易宁与安慰剂的双盲对照试验，25名名2型糖尿病患者分别接受瑞易宁或安慰型糖尿病患者分别接受瑞易宁或安慰剂治疗，治疗剂治疗，治疗9周后进行空腹运动试验。病人禁食一夜后于周后进行空腹运动试验。病人禁食一夜后于8:00服药，并继续禁食至服药，并继续禁食至11:30，其间进行，其间进行1.5小时的脚踏车运动。结果显示：无一例患者出现低血糖。小时的脚踏车运动。结果显示：无一例患者出现低血糖。Riddle MC, et al. Diabetes Care. 1997; 20: 992-4空腹血糖（空腹血糖（mg/dl）300270180900安慰剂安慰剂 n=8瑞易宁瑞易宁 n=177:308:009:3011:30时间时间运动前运动前运动中运动中运动后运动后服药服药持续空腹持续空腹瑞易宁：服用方便、性价比高瑞易宁：服用方便、性价比高更有利于长期维持治疗更有利于长期维持治疗药品名药品名服用方法服用方法日费用日费用(元元)瑞易宁瑞易宁5mg qd3.00瑞易宁瑞易宁10mg qd6.00达美康达美康160mg bid5.2达美康达美康MR60mg -120mg qd4.6-9.2诺和龙诺和龙1mg tid8.56诺和龙诺和龙2mg tid9.6唐力唐力0.12tid 12.13亚莫利亚莫利1mg qd3.93亚莫利亚莫利2mg qd6.87亚莫利亚莫利4mg qd 13.74文迪雅文迪雅4mg qd 12.857拜唐苹拜唐苹50-100mg tid8.23-16.48格华止格华止850mg bid4.33总结总结 胰岛素在正常人体的血糖调节过程中起到非常重胰岛素在正常人体的血糖调节过程中起到非常重要的作用要的作用 胰岛素分泌缺陷是胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生发展的关键型糖尿病发生发展的关键 磺脲类药物改善胰岛素分泌缺陷磺脲类药物改善胰岛素分泌缺陷谢谢谢谢