乐萌急诊ICU0816(配解说词)

解除呼吸抑制的解除呼吸抑制的一线用药一线用药呼吸窘迫综合症呼吸窘迫综合症呼吸衰竭呼吸衰竭心肺功能衰竭心肺功能衰竭中枢性肺水肿中枢性肺水肿呼吸抑制呼吸抑制低血氧症低血氧症高碳酸血症高碳酸血症解除呼吸抑制是急救的首要任务解除呼吸抑制是急救的首要任务昏迷昏迷 休克休克 死亡死亡呼吸抑制是导致病人死亡最直接的原因。呼吸抑制是导致病人死亡最直接的原因。马新明, 急诊医学, 2000,9(4): 247-248多种原因导致呼吸抑制多种原因导致呼吸抑制脑部神经脑部神经细胞受损细胞受损脊髓前角脊髓前角细胞受损细胞受损气道受阻气道受阻胸壁和胸膜胸壁和胸膜结构破损结构破损肺部病变肺部病变中枢抑制中枢抑制外周抑制外周抑制药物抑制药物抑制呼吸中枢呼吸中枢 内啡肽内啡肽- -受体系统受体系统介导中枢呼吸抑制的产生介导中枢呼吸抑制的产生u中枢呼吸抑制主要由中枢呼吸抑制主要由受体介导。受体介导。 吗啡、芬太尼等大多数阿片类药物主要与吗啡、芬太尼等大多数阿片类药物主要与受体结合，产生呼吸抑受体结合，产生呼吸抑制作用。制作用。 - 内啡肽内啡肽( -EP)是是受体的内源性配体受体的内源性配体，是自身合成的具有阿片样作用的肽是自身合成的具有阿片样作用的肽类物质，平常主要以前阿黑皮素类物质，平常主要以前阿黑皮素(POMC)的前体形式贮存于垂体中，在疼的前体形式贮存于垂体中，在疼痛等应激状态下机体过量释放痛等应激状态下机体过量释放-EP，作用于，作用于受体产生呼吸抑制作用。受体产生呼吸抑制作用。u受体通过受体通过G蛋白介导，作用于延髓与控制呼吸节律有关的蛋白介导，作用于延髓与控制呼吸节律有关的神经元对呼吸产生影响。神经元对呼吸产生影响。Shook JE et al. Am Rev Respir Dis, 1990. 142(4): 895-909.多种强烈应激时多种强烈应激时-EP过度释放过度释放兴奋交感神经兴奋交感神经-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统(LC/NE)和下丘脑和下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴(HPA)大脑皮层、下丘大脑皮层、下丘脑、垂体前叶、脑、垂体前叶、纹状体、灰质、纹状体、灰质、外侧网状结构、外侧网状结构、蓝斑、孤束核及蓝斑、孤束核及脊髓背角等大量脊髓背角等大量分泌分泌-内啡肽内啡肽神经内分泌系统神经内分泌系统急性中毒急性中毒严重感染严重感染昏迷休克昏迷休克脑创伤脑创伤脑卒中脑卒中连晓媛等, 国外医学生理病理科学与临床分册, 1998, 18(4)中毒患者血浆中毒患者血浆-EP是正常人的是正常人的2倍倍研究表明：应激情况下患者血浆研究表明：应激情况下患者血浆-EP含量明显升高，且含量明显升高，且中毒程度与中毒程度与-EP含量成正比含量成正比。中华急诊医学杂志,2002,11(6):407-409050100150200250对照组对照组农药中毒患者农药中毒患者-EP含量含量(pg/ml)107.4*202轻度组轻度组中度组中度组重度组重度组*207.1*227.1*P0.05脑损伤患者脑脊液中脑损伤患者脑脊液中-EP急剧上升急剧上升李云辉, 易声禹等. 中国急救医学，1992，12（4）*P0.01051015对照组对照组颅脑损伤颅脑损伤24h后后患者脑脊液中患者脑脊液中-EP含量含量(pg/ml)2.79脑损伤组脑损伤组*14.78例数例数-EP(pg/ml)PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)呼衰组呼衰组1330.2714.0250.239.2254.66.8非呼衰组非呼衰组1319.228.7680.2310.1334.67.8P值值0.050.050.05过量过量-EP是一种内源性呼吸抑制剂是一种内源性呼吸抑制剂顾勤等. 中国急救医学，1998，18(4):22-23研究表明：呼衰组研究表明：呼衰组-EP值显著高于非呼衰组，值显著高于非呼衰组，呼衰组血浆呼衰组血浆-EP值值与与PaO2呈负相关，与呈负相关，与PaCO2呈正相关。呈正相关。过量过量-EP导致呼吸抑制的产生导致呼吸抑制的产生 动物试验表明：给清醒狗动物试验表明：给清醒狗鞘内注射鞘内注射10nM -EP，可，可引起呼吸频率引起呼吸频率(RR)和潮气量和潮气量(VT)等明显降低，使等明显降低，使CO2所引起的通气反应减弱，所引起的通气反应减弱，产生呼吸抑制产生呼吸抑制。Santiago, J Appl phsiol, 1985, 59: 1675乐萌乐萌(阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂)“占位效应占位效应”竞争性阻止并取代过量阿片类物质与竞争性阻止并取代过量阿片类物质与受体结合。受体结合。GGG呼吸中枢呼吸中枢（延髓、脑桥）（延髓、脑桥） -内啡肽内啡肽外源性阿片物质外源性阿片物质Shook JE, et al. Am Rev Respir Dis, 1990 ,142(4)：895-909.乐萌阻断过量乐萌阻断过量-EP的呼吸抑制作用的呼吸抑制作用抑制抑制效应效应呼吸抑制呼吸抑制阿片受体拮抗剂的发展历程阿片受体拮抗剂的发展历程1806阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡，从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡，之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于受体。受体。1963传统阿片受体拮抗剂传统阿片受体拮抗剂(仅作用于仅作用于受体受体)纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。全新一代阿片受体拮抗剂全新一代阿片受体拮抗剂纳美芬，由纳美芬，由BiotieBiotie公司公司REVEXREVEX 在美国上市。在美国上市。1995纳美芬由成都百舜与成都天台山纳美芬由成都百舜与成都天台山以商品名以商品名乐萌在国内首家上市。乐萌在国内首家上市。2008传统阿片受体拮抗剂传统阿片受体拮抗剂纳洛酮应用至今得到广泛认可纳洛酮应用至今得到广泛认可中华医学会将纳洛酮列为急症必备药。中华医学会将纳洛酮列为急症必备药。中华医学会急诊医学学会复苏学专业组将纳洛酮列中华医学会急诊医学学会复苏学专业组将纳洛酮列入心肺复苏用药指南。入心肺复苏用药指南。 纳洛酮大大缩短清醒时间纳洛酮大大缩短清醒时间p 大量研究表明：纳洛酮用于各类急性中毒时恢复自主呼吸，疗效显著。大量研究表明：纳洛酮用于各类急性中毒时恢复自主呼吸，疗效显著。010203040治疗安定中毒治疗安定中毒平均清醒时间平均清醒时间(min)36.4*12.3*P0.01常规组常规组纳洛酮组纳洛酮组0100200300治疗乙醇中毒治疗乙醇中毒平均清醒时间平均清醒时间(min)300*30*P0.01常规组常规组纳洛酮组纳洛酮组中国医师杂志, 2000, 2(6):381-382.纳洛酮应用至今也存在较多问题纳洛酮应用至今也存在较多问题药物药物半衰期半衰期吗啡吗啡3 小时小时芬太尼芬太尼3.7小时小时舒芬太尼舒芬太尼3小时小时喷他佐辛喷他佐辛2小时小时哌替啶哌替啶3-4 小时小时氯胺酮氯胺酮2-3小时小时曲马多曲马多6小时小时布托啡诺布托啡诺4-7小时小时 丁丙诺啡丁丙诺啡3小时小时美沙酮美沙酮7.6小时小时纳洛酮纳洛酮1小时小时p纳洛酮作用持续时间较阿片类物纳洛酮作用持续时间较阿片类物质短，待中毒患者清醒后应再持续质短，待中毒患者清醒后应再持续给予给予24-48h，过早停药有可能再度，过早停药有可能再度出现病情反复。出现病情反复。p因此，纳洛酮短时效限制了它解因此，纳洛酮短时效限制了它解除阿片类物质过量的应用，需持续除阿片类物质过量的应用，需持续滴注或用输液泵连续输注或多次间滴注或用输液泵连续输注或多次间隔给药，增加了抢救的难度。隔给药，增加了抢救的难度。The Journal of Emergency Medicine,1998,16(3): 471-475,马新明, 急诊医学, 2000,9(4): 247-248作用不够强，作用时间短，使用不方便作用不够强，作用时间短，使用不方便.全新一代阿片受体拮抗剂全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌乐萌(美国医院药师联合会美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品推荐的纳洛酮替代品)强效的阿片受体拮抗剂强效的阿片受体拮抗剂1优越的药代动力学性质优越的药代动力学性质2良好的安全性良好的安全性3显著的临床疗效显著的临床疗效4 与纳洛酮具有相同的主环结构，但与纳洛酮具有相同的主环结构，但2 2个取代基的不同也决个取代基的不同也决定了它具有必然取代纳洛酮的特点。定了它具有必然取代纳洛酮的特点。HOHOCH2NOHHOHOONOHCH2纳洛酮的结构优化物纳洛酮的结构优化物解除呼吸抑制作用比纳洛酮强解除呼吸抑制作用比纳洛酮强4倍倍Mary EM等采用同位素示踪法测定纳等采用同位素示踪法测定纳洛酮和乐萌与标记后的阿片受体激动剂洛酮和乐萌与标记后的阿片受体激动剂竞争性结合阿片受体的半数抑制浓度竞争性结合阿片受体的半数抑制浓度(IC50)，并经过科学计算方法得出，乐，并经过科学计算方法得出，乐萌与萌与受体的亲和力是纳洛酮的受体的亲和力是纳洛酮的4倍。倍。IC50(nM) of opiate antagonists in binding to brain membranes3H-DHM3H-EKCNalmefene1.05.1Naloxone3.5600与与受体的亲和力受体的亲和力纳洛酮纳洛酮乐萌乐萌123456014Michel ME et al. Meth and Find Clin Pharmacol( (实验与临床药理学方法与成果), 1985;7(4):175-177神经保护作用比纳洛酮强神经保护作用比纳洛酮强28倍倍乐萌与乐萌与受体的亲和力是纳洛酮受体的亲和力是纳洛酮28倍倍(受体是介导神经损伤的主要阿片受体受体是介导神经损伤的主要阿片受体)，具有显著的神经保护作用，可预防中枢或周围神经的器质病变加重呼吸，具有显著的神经保护作用，可预防中枢或周围神经的器质病变加重呼吸抑制的程度。抑制的程度。而纳洛酮常规拮抗受体剂量只能作用于而纳洛酮常规拮抗受体剂量只能作用于 受体，对受体，对受体作用较弱，无神受体作用较弱，无神经保护作用。经保护作用。与与受体的亲和力受体的亲和力纳洛酮纳洛酮乐萌乐萌510152025300128Michel ME et al. Meth and Find Clin Pharmacol( (实验与临床药理学方法与成果), 1985;7(4):175-177全新一代阿片受体拮抗剂全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌乐萌(美国医院药师联合会美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品推荐的纳洛酮替代品)强效的阿片受体拮抗剂强效的阿片受体拮抗剂1优越的药代动力学性质优越的药代动力学性质2良好的安全性良好的安全性3显著的临床疗效显著的临床疗效4迅速解除呼吸中枢抑制迅速解除呼吸中枢抑制恢复自主呼吸恢复自主呼吸任爱国等,国外医学药学分册,1996,23(4):243-244脂溶性高，分子量小脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，给药后迅速透过血分布迅速，给药后迅速透过血脑屏障。脑屏障。起效，起效，内达血药浓内达血药浓度峰值，可阻断度峰值，可阻断以上的大脑以上的大脑阿片受体。阿片受体。J Nucl Med, 1997, 38: 1726-1731510151.31*10.9纳洛酮纳洛酮乐萌乐萌血浆消除半衰期血浆消除半衰期(h)*P0.050大脑阿片受体上的大脑阿片受体上的消除半衰期消除半衰期(h)1020302.0*28.7纳洛酮纳洛酮乐萌乐萌*P0.050u血浆消除半衰期是纳洛酮的血浆消除半衰期是纳洛酮的10倍倍u在大脑阿片受体上的消除半衰期是纳洛酮的在大脑阿片受体上的消除半衰期是纳洛酮的14倍倍半衰期长，作用时间持久半衰期长，作用时间持久日给药次数少日给药次数少完全避免纳洛酮的反复给药问题完全避免纳洛酮的反复给药问题乐萌单次给药可长时效逆转阿片类物质中毒，避免了纳洛酮需反复给乐萌单次给药可长时效逆转阿片类物质中毒，避免了纳洛酮需反复给药或用输液泵连续输注的缺点，把药物通道留出来给其它药物，便于临药或用输液泵连续输注的缺点，把药物通道留出来给其它药物，便于临床使用。床使用。纳洛酮纳洛酮乐萌乐萌481212次以上次以上1-2次次20610日给药次数日给药次数全新一代阿片受体拮抗剂全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌乐萌(美国医院药师联合会美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品推荐的纳洛酮替代品)强效的阿片受体拮抗剂强效的阿片受体拮抗剂1优越的药代动力学性质优越的药代动力学性质2良好的安全性良好的安全性3显著的临床疗效显著的临床疗效4与纳洛酮一样安全与纳洛酮一样安全【药理作用药理作用】 与纳洛酮相同，都是与纳洛酮相同，都是纯阿片受体拮抗剂纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐，无阿片激动活性，不产生耐受性、依赖性。受性、依赖性。 在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用。在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用。【不良反应不良反应】 给予健康志愿者推荐剂量的给予健康志愿者推荐剂量的15倍以上倍以上，也只产生头沉、视力模糊、讲，也只产生头沉、视力模糊、讲话费力等轻度不良反应。话费力等轻度不良反应。【药物过量药物过量】 对健康志愿者静注对健康志愿者静注24mg纳美芬不会产生严重不良反应。纳美芬不会产生严重不良反应。摘自乐萌原版说明书特殊人群用药安全特殊人群用药安全【儿童用药儿童用药】 可用于新生儿的复苏可用于新生儿的复苏【老年用药老年用药】 可安全用于老年患者。可安全用于老年患者。l 静注静注1mg乐萌后，年轻组乐萌后，年轻组(19-32岁岁)和老年组和老年组(62-80岁岁)在血浆清除率或半在血浆清除率或半衰期上无显著性差异。衰期上无显著性差异。 全新一代阿片受体拮抗剂全新一代阿片受体拮抗剂-乐萌乐萌(美国医院药师联合会美国医院药师联合会(ASHP)推荐的纳洛酮替代品推荐的纳洛酮替代品)强效的阿片受体拮抗剂强效的阿片受体拮抗剂1优越的药代动力学性质优越的药代动力学性质2良好的安全性良好的安全性3显著的临床疗效显著的临床疗效4研究表明：研究表明：采用采用0.2mg乐萌静脉推注可显著增强感染性休克患者的动脉乐萌静脉推注可显著增强感染性休克患者的动脉压、心排血量和排尿量，并显著降低心率。压、心排血量和排尿量，并显著降低心率。中国危重病急救医学中国危重病急救医学2010年年6月第月第22卷第卷第6期期: 351-353 乐萌可有效治疗感染性休克乐萌可有效治疗感染性休克时间时间时间时间时间时间时间时间乐萌组乐萌组生理盐水组生理盐水组研究表明：研究表明：采用采用0.2mg乐萌静脉推注可显著降低感染性休克患者的乐萌静脉推注可显著降低感染性休克患者的APACHE评分，并降低评分，并降低28d死亡率。死亡率。中国危重病急救医学中国危重病急救医学2010年年6月第月第22卷第卷第6期期: 351-353 乐萌可有效治疗感染性休克乐萌可有效治疗感染性休克10%20%30%20%生理盐水组生理盐水组乐萌组乐萌组28d病死率病死率0%40%40%*P0.05APACHE评分评分5102020.6*16.1治疗前治疗前治疗后治疗后0152522.921.7乐萌组乐萌组生理盐水组生理盐水组APACHE：急性生理学与慢性健康状况评分系统：急性生理学与慢性健康状况评分系统结论：结论：乐萌可显著改善休克时的血流动力学指标，提高动脉乐萌可显著改善休克时的血流动力学指标，提高动脉血压，增加心排血量及组织灌注，改善微循环，减轻时组织血压，增加心排血量及组织灌注，改善微循环，减轻时组织缺血缺氧性损害，从而对休克后心肾功能损害起到了一定的缺血缺氧性损害，从而对休克后心肾功能损害起到了一定的防治作用，同时降低了死亡率。防治作用，同时降低了死亡率。中国危重病急救医学中国危重病急救医学2010年年6月第月第22卷第卷第6期期: 351-353 乐萌可有效治疗感染性休克乐萌可有效治疗感染性休克广泛的临床应用广泛的临床应用产品基本信息产品基本信息通用名通用名盐酸纳美芬注射液盐酸纳美芬注射液商品名商品名乐萌乐萌批准文号批准文号H20080645 规格规格/包装包装1ml:0.1mg，硼硅玻璃安瓿，硼硅玻璃安瓿1支支/盒，盒，120支支/件件生产厂家生产厂家成都天台山制药有限公司成都天台山制药有限公司用法用量用法用量一般为静注，也可肌注或皮下注射。一般为静注，也可肌注或皮下注射。 已知或疑似阿片类物质中毒的急救已知或疑似阿片类物质中毒的急救：(急诊科、急诊科、ICU) 初始剂量初始剂量0.5mg/70kg，如有必要，如有必要2-5min后给予第后给予第2个相同剂量。个相同剂量。 总剂量可达总剂量可达1.5mg/70kg。1摘自FDA所批纳美芬原版说明书1对对284例阿片类物质过量患者给予例阿片类物质过量患者给予0.5mg-2.0mg。 0.5mg-1.0mg 乐萌对多数患者在乐萌对多数患者在 2-5min内能有效逆转呼吸抑制作用。内能有效逆转呼吸抑制作用。123总结总结 THANK YOU !