子宫内膜癌规范化诊治方案

子宫内膜癌规范化诊治方案（草案）前言子宫内膜癌为女性生殖道常见的恶性肿瘤（约占20%30%），高发年龄6065岁；由于人类寿命延长和肥胖人群增多，其发病率在世界范围内仍持续上升，40岁以下患者有增多趋势。目前认为有两种类型内膜癌，型即雌激素相关型，多见于年轻妇女，源于子宫内膜非典型增生，多为子宫内膜样癌，分化好，预后好；型为非雌激素相关型，多见于老年妇女，内膜多萎缩，为内膜自身恶变，分化差，恶性程度高，预后差，多为特殊类型癌变。近10余年手术-病理分期在世界范围实施及临床研究的进展，内膜癌的诊治更加规范化，在适宜的手术范围，术后放疗化疗的合理选用上均有较大进展，其5年生存率已有一定的提高。4-1诊断4-1-1病史子宫内膜癌发病与雌激素持续增高，遗传等因素相关，病史中应重视以下高危因素4-1-1-1肥胖、不育、未产、延迟绝经（52岁以后绝经）。4-1-1-2与垂体功能失调相关疾病：糖尿病，高血压4-1-1-3与妇科雌激素增高有关的妇科疾病等：多囊卵巢综合征，卵巢颗粒细胞瘤，子宫内膜增生或不典型增生史和子宫肌瘤有不规则出血者。4-1-1-4有使用外源性雌激素史者。4-1-1-5有癌家族史、多发癌及重复癌倾向者（乳腺癌，卵巢癌等，如：Lynch请预览后下载！综合征、遗传性非息肉病性结肠癌等）。有高危因素的患者若有症状出现应行分段诊刮，并严密随访。4-1-2症状4-1-2-1阴道出血 （1）绝经后阴道出血：绝经后阴道出血，为子宫内膜癌患者的主要症状，子宫内膜癌患者多为绝经后妇女（占7075），90以上有阴道出血症状，绝经时间愈长出现阴道出血者，发生内膜癌的机率愈高。（2）围绝经期妇女月经紊乱：约20的内膜癌患者为围绝经期妇女。（3）40岁以下妇女月经紊乱或经量增多，年轻患者近年有增多趋势（510）。4-1-2-2阴道不正常排液：可为浆液性或血性分泌物。4-1-2-3下腹疼痛及其他症状：下腹疼痛可由宫腔积脓或积液引起，晚期则因癌肿扩散导致消瘦，下肢疼痛等。应重视阴道出血、排液等症状。有以上症状妇女均应考虑有无内膜癌可能性，并应及时进行妇科检查。4-1-3 检查4-1-3-1全面查体：注意有无糖尿病，高血压和心血管疾病。4-1-3-2妇科检查：排除阴道、宫颈病变出血及炎性感染引起的排液。早期盆腔检查多正常，晚期可有子宫增大、附件肿物、贫血及远处转移的体征。4-1-4 辅助检查4-1-4-1细胞学涂片：阴道脱落细胞学涂片（阳性率低），宫腔细胞学涂片（阳性率增高），但不能作为确诊依据。4-1-4-2经阴道B型超声检查：可了解子宫大小、宫腔内有无赘生物、内膜厚度、肌层有无浸润、附件肿物大小及性质等。为无创的首选辅助检查方法。绝经后妇女内膜厚度请预览后下载！5mm时，其阴性预测值可达96%。4-1-4-3分段诊刮：确诊或排除子宫内膜癌的重要方法，并可作为子宫内膜癌临床分期的依据。应将宫颈管刮出物及宫腔刮出物分别送病理组织学检查。4-1-4-4宫腔镜检查：近年来，宫腔镜检已广泛应用于宫内膜病变的早期诊断。可直接对可疑部位进行活检，提高诊断准确性，避免常规诊刮的漏诊。多用于经阴道B超检查子宫内膜无明显增厚和病变；或经诊刮活检阴性，仍有反复出血的患者。4-1-4-5对B型超声检查子宫腔内有大量赘生物，肌壁有明显浸润者，可作宫颈管搔刮（ECC）和宫腔赘生物活检，送病理组织学检查确诊。4-1-4-6MRI、CT、CA125等检查：有条件者可选用MRI、CT检查及CA125检测。MRI、CT对淋巴结转移诊断价值相同，MRI对宫颈受累及肌层浸润深度的预测准确度优于CT。若CA125值明显升高，应考虑可能有子宫外病变存在。4-1-5 诊断步骤应根据分段诊刮、或宫腔活检，或宫腔镜活检，最后病理检查结果等作出诊断，见图1。应注意子宫内膜腺癌浸润（或癌掉入宫颈管）和宫颈腺癌的鉴别。根据病理检查结果确诊，配合其他辅助检查进行术前临床分期。4-2分期4-2-1 临床分期国际妇产科联盟（FIGO，1971年）规定，于1989年10月以前对子宫内膜癌按1971年之规定进行临床分期，见表1。对无法手术，单纯放疗者现仍采用1971年临床分期。请预览后下载！4-2-2手术-病理分期FIGO于1988年10月推荐使用子宫内膜癌的手术-病理分期法（1989年后全面应用于临床）。见表。有关分期的几点说明：1由于子宫内膜癌现已采用手术分期，以前使用的分段诊刮来区分请预览后下载！期或期方法不再应用。2少数患者开始选用放疗，仍使用1971年FIGO通过的临床分期，但应注明。3肌层厚度应和癌瘤侵犯的深度同时测量。有关病理分级的注意事项：1细胞核呈明显的非典型性，病理分级时应提高一级。2对浆液性腺癌、透明细胞腺癌和鳞状细胞癌细胞核的分级更重要。3伴有鳞状上皮化的腺癌，按腺体成分中细胞核的分级定级。4-3病理分型子宫内膜癌病理类型：腺癌为最主要的病理类型，其中以子宫内膜样腺癌最为常见（60%65%），及其他较少见，亚型见表。子宫内膜样癌伴鳞状分化亚型腺棘癌腺鳞癌绒毛腺型分泌型纤毛细胞型粘液性腺癌浆液性乳头状腺癌透明细胞癌混合细胞腺癌鳞状细胞癌移行细胞癌小细胞癌及未分化癌腺癌分为高、中、低分化（Grad：，），为预后重要因素。G1病变多为来源于增生过长子宫内膜，与雌激素作用相关；G2，G3则来源于萎缩之内膜，与此激素无关；前者属型内膜样癌，预后好，后者为型，预后差，早期常有转移。伴鳞状分化成份之子宫内膜样癌，其腺癌之分化程度（G1，2，3）为预后的重要因素，较鳞状上皮成分更有意义。浆液性乳头状腺癌（Uterine papillary serous carcinoma UPSC）为恶性程度极高之类型，占1%（见后）。透明细胞癌常见于老年患者，预后差，期5年生存率仅44%。4-4手术-病理分期步骤和治疗4-4-1手术目的及术式的选择4-4-1-1目的：（1）进行全面的手术-病理分期和术前评估；（2）切除子宫及癌肿有可能转移或已有转移的病灶。4-4-1-2术式选择依据：（1）术前临床分期；（2）术中探查，腹腔冲洗液细胞学检查，剖视子宫检查及冰冻切片检查结果。（3）结合患者年龄，全身健康状况，有无内科合并症等具体情况，决定术式或手术范围，并进行术前评估。术前评估：子宫内膜样腺癌高份化（G1）、中分化（G2）、MRI（或CT）检查无宫颈及肌层受累，无淋巴结可疑长大者属低危组。腺癌G3，有深肌层或宫颈受累，淋巴结长大可疑转移，特殊病理类型如：透明细胞癌、浆液性乳头状癌、未分化癌等属高危组。对术前评估为高危组患者应送至条件好，有较强医疗技术医院治疗。高危组患者应行完全分期手术。4-4-2手术分期（staging laparotomy）（临床请预览后下载！期）分期步骤见图。4-4-3治疗选择4-4-3-1子宫内膜非典型增生治疗中应重视患者年龄和内膜非典型增生的程度（轻、中、重度）；年轻、未生育或要求保留子宫者，可采用激素治疗，密切随访；对40岁以上无生育要求者，若为中或重度非典型增生可切除子宫。轻度非典型增生可选用黄体酮（1030mg/日），安宫黄体酮（8mg/日），于经前10天周期性用药；中度以上非典型增生则应用大剂量孕激素持续治疗（甲地孕酮80160mg/日，3个月；或18-甲基炔诺酮34mg/日，3个月），定期诊刮，送组织学检查内膜对治疗的反应，决定是否继续激素治疗或改用手术治疗。要求生育者，待内膜正常后可加促排卵药物治疗，如克罗米酚50mg100mg每日1次，周期59天用药。4-4-3-2子宫内膜癌子宫内膜癌的治疗已趋于以手术治疗为主，辅以放疗、化疗和激素等综合治疗。应结合患者的年龄、全身状况和有无内科合并症等，综合评估选择和制定治疗方案。临床I期：(1)开腹后冲洗盆腹腔（NS 200ml），冲洗液进行细胞学检查。(2)术式：经腹筋膜外子宫切除术及双附件切除术，盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除（或）取样术。(3)有关手术范围及需要注意几个问题：请预览后下载！筋膜外子宫全切除术应完整切除宫颈，不强调宫旁及阴道切除。术中剖视子宫，检查癌肿大小、部位、肌层受浸深度，宫颈峡部及双附件有无受累等（应有冰冻检查结果）。腺癌G1，无肌层或浅肌层浸润，因淋巴转移1/2或血清CA125有显著升高者。请预览后下载！因临床期中，淋巴结转移多为组织学转移，如果无明显增大的淋巴结可进行系统淋巴结切除术，或分多区域淋巴结取样。若腹膜后淋巴结有明显增大，疑有转移，可取样或作进行细针抽吸涂片（Fine nudle aspriatine,FNA）送检，以明确有无淋巴结转移。腹主动脉旁淋巴结切除/取样范围为，上界：十二指肠2、3段，跨腹膜后血管处；下界：腹主动脉分支处。包括：右、前、左侧及骶前4组淋巴结。腹腔镜行手术分期手术，及在腹腔镜协助下经阴道子宫和双附件切除术应用于子宫内膜癌I期低危患者治疗，有分期可靠、损伤小、术后恢复快等优点，已较广泛地应用。经阴道行子宫切除及附件切除术仅用于个别病例。术后辅助治疗选择见图4。临床II期：（1）广泛性子宫切除，双附件切除，盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除/取样。（2）或术前放疗后行筋膜外子宫全切，双附件切除及淋巴结切除或取样，有缩小手术范围，减少术中、术后风险优点，分期应按1971年临床分期。（3）筋膜外子宫切除术或子宫次广泛切除、双附件切除及淋巴结切除或取样。因子宫内膜癌临床请预览后下载！期与术后病理分期符合率仅为30%40%，故可行子宫次广泛手术，再根据病理结果，选用必要辅助治疗。临床III期（或以上）：治疗应以综合治疗为主，部分患者可首选手术，或经放疗后癌灶缩小后再手术。(1)手术目的：明确诊断，行肿瘤细胞减灭术（Cytoreductive Surgery），如附件受累，尽可能切除肉眼可见的癌瘤，达到镜下水平。(2)术后应用放射，化疗和激素综合治疗：术后及时应用化疗，防止远处转移，减灭盆腹腔残留病灶。对特殊类型子宫内膜癌，如浆液性乳头状腺癌（SPEC）等，或已有腹主动脉淋巴结转移者，更应重视化疗应用。(3)术后放疗：可消除残余病灶，预防盆腔复发及阴道断端复发。(4)激素治疗：孕激素可大剂量，长时间应用，对受体阳性者效果好。抗雌激素治疗可应用三苯氧胺。(5)期则以全身化疗，局部姑息放疗及综合治疗。4-4-4放疗分为单纯放疗，术前放疗及术后放疗。单纯放疗主要用于晚期或有严重内科疾患、高龄和无法手术的其他期患者，可按临床分期进行放疗。术前放疗，主要是为控制、缩小癌灶，创造手术机会或缩小手术范围。术后放疗是对手术-病理分期后具有高危因素患者重要的辅助治疗，或作为手术范围不足的补充。4-4-4-1单纯放疗：（1）腔内照射（后装）高剂量率：A点及F点总剂量为4550Gy，每周1次，分67次完成。（2）体外照射：4045Gy，6周完成。4-4-4-2术前放疗：（1）全剂量照射：腔内加体外照射同单纯放疗，于完成放疗后23月行单纯全子宫及附件切除术。（2）腔内照射：腔内照射4550Gy，完成照射后810周手术；部分性腔内术前放疗：A点及F点总剂量不低于20Gy，分23次治疗完成，每周1次，放疗后1014天手术（切除子宫及双侧附件）。（3）术前体外照射：不利于腔内照射者（如子宫大于1012周，或有宫腔以外播散者）。盆腔外照射剂量：20Gy，23周完成；或A点及F点20Gy，每周1次，分3次完成。4-4-4-3术后放疗：（1）术后全盆腔照射：总剂量4050Gy，46周完成。（2）腹主动脉旁扩大照射区：总剂量3040Gy，34周完成。照射前行肾扫描，并加以保护（若术前已行体外放疗，应减少术后照射剂量）。若采用适形及调强技术，保护好正常组织，对主动脉淋巴结转移可达5060Gy。（3）术后腔内放疗：手术范围不够；有癌瘤残存，或疑有癌瘤残存者，可于手术后2周行腔内放疗，总剂量1020Gy，23周完成。术后辅助放疗仅请预览后下载！aG3患者可获益。目前对a,bG1,2期术后均不采用辅助放疗。4-4-5激素治疗多用于晚期或复发患者，以高效药物、大剂量、长疗程为好，46周可显效。对癌瘤分化良好，孕激素受体阳性者疗效好，对远处复发者疗效优于盆腔复发。治疗时间尚无统一看法，但至少应用药12年以上。总有效率25%30%，可延长患者的无进展生存期，对生存率无影响。4-4-5-1孕激素治疗：（1）醋酸甲羟孕酮（MPA）：口服，100mg/日。（2）甲地孕酮（MA）：口服；每日80160mg。（3）氯地孕酮：口服；每日2040mg。孕激素治疗总有效率25%，病变无进展期间（PFI）为4月左右，但总生存率不变（1012月）。研究证明，MPA剂量200mg/日，不增加有效率，有效率与分化程度相关，G1，2，3分别为37%，23%，9%，并有水纳潴留，体重增加及增加栓塞危险（MA：40mg口服，q.i.d，反应率20%；MPA：每天口服200mg，反应率25%；TAM：20mg口服，B.i.d，反应率18%）。4-4-5-2抗雌激素药物治疗：三苯氧胺（他莫昔芬）为非甾体类雌激素受体竞争剂，有抗雌激素作用，可使PR水平上升，有利于孕激素治疗。口服每日20mg，数周后可增加剂量，或先用23周后用孕激素，可提高孕激素治疗效果。3研究表明请预览后下载！期术后辅助性孕激素治疗，对生存率无益，目前多不再使用。4-4-6 化疗4-4-6-1多用于特殊病理类型：癌瘤分化差，PR、雌激素受体（ER）阴性患者；或为晚期复发癌的辅助治疗。常用药物有DDP、5-Fu、Tamoxifin、CTX和ADM等。单一药物的有效率为2537。目前单一用药已被联合用药取代。4-4-6-2常用的联合化疗方案：经临床观察，疗效可达40%60%。见表。疗程根据患者病情、全身状况和术后是否放疗等确定，一般可应用36个疗程。表2 子宫内膜癌的化疗方案方案药物组成每次剂量途径用药间隔时间CACTX500mg / m2静脉用药34周ADM3050mg / m2静脉用药APAdr3050mg / m2静脉用药34周DDP50mg / m2静脉用药CAPCTX500mg / m2静脉用药34周ADM3050mg / m2静脉用药DDP50mg / m2静脉用药TPTaxol135mg / m2静脉用药34周CDDPAUC45静脉用药请预览后下载！4-4-6-3腹腔化疗：若有子宫以外播散或仅腹腔冲洗液为阳性者，可选用5-Fu、 DDP和TSPA等进行腹腔化疗。5-Fu每次1000mg或DDP每次50mg / m2，NS 10001500ml，均于腹腔内输入，每月23次，以术后2月内完成46次为好。若同时应用全身化疗时，应从联合用药方案用减去相应的同类药物（即腹腔化疗用DDP时，全身化疗则不用DDP；腹腔化疗选用TSPA时，则全身用药中不用CTX 静脉注射)。4-5子宫浆液性乳头状囊腺癌子宫浆液性乳头状囊腺癌（UPSC）较少见，为子宫内膜癌的特殊亚型。其病理形态上与卵巢浆液性乳头状癌相同，以含砂粒体的乳头状结构为其诊断特征。恶性程度高，分化低，早期可发生腺管浸润，盆腹腔淋巴结转移，深肌层受累，盆腹腔转移。预后差，期复发转移率达3150；早期5年存活率4050，晚期则低于15。诊治中应注意以下几点：4-5-1严格进行手术-病理分期：诊刮病理检查一旦诊断为UPSC，无论临床诊断期别早晚，均应进行全面手术分期(包括盆腹腔冲洗液细胞学检查、盆腹腔多处活检、腹膜后淋巴结切除等)。4-5-2手术治疗：同卵巢癌细胞减灭缩瘤术，包括大网膜切除等，应尽可能缩瘤。4-5-3重视术后辅助化疗：因该类肿瘤多数分化不良，盆腹腔早期播散。术后化疗中以铂类为主，常选用与浆液性乳头状瘤相同方案，如：TP、CP或CAP等（CTX 500 mg / m2，DDP 50 mg / m2或CBP 300 mg / m2 静脉注射，34周一次；ADM 50mg / m2静脉注射）。有子宫外癌变者术后可采用腹腔化疗。4-5-4与卵巢浆液性乳头状癌鉴别要点：若卵巢与子宫均受累，主要病灶在子宫。卵巢内病变仅为卵巢门淋巴管瘤栓；若盆腹腔内有病变，卵巢皮质仅有镜下受累，则可诊断为本病。4-6特例4-6-1子宫切除术后诊断为子宫内膜癌：应根据术后对与子宫外播散相关的高危因素，如组织分级，肌层浸润深度，病理类型等制定进一步治疗方案。G1或G2，浅肌层浸润无脉管受累，不需要进一步治疗。G3，深肌层浸润，脉管受累，特殊病理类型等，均应再次手术完成分期及切除附件，亦可根据情况采用盆腔外照射代替手术。4-6-2年轻妇女内膜癌的诊治子宫内膜癌在35岁以下妇女少见，诊断中注意与内膜重度不典型增生鉴别，有无与雌激素相关疾病存在。孕激素可治愈内膜不典型增生保留生育能力。若确诊为癌，可选用全子宫及附件切除术。若癌的病理诊断不能肯定，应由患者自己决定是否进行保守治疗，应充分咨询，了解风险，签署必要的医疗文件后，采用大剂量孕激素治疗，治疗后3个月行全面诊刮评估疗效。4-6-3复发癌治疗多在术后2年内复发，局部复发可选择手术、放射治疗，或手术与放射联合治疗。术后12年复发单个盆腔复发灶，若能切除多可治愈。若患者为已接受放射治疗后复发，治疗则与宫颈癌复发相同；对中心性复发符合条件者选用盆腔脏器清扫术。若非局部复发，可选用孕激素治疗，MPA50100mg Tid或MA（megestrol）80mg Tid，可长期服用，一般治疗3个月后方显效。化疗药物DDP、 Taxol及ADM等可用于手术及放疗无法治愈之复发患者。4-6-4不宜手术治疗的患者过度肥胖，严重心肺疾病，高龄不宜手术患者，可采用腔内照射，其治愈率高于70%。若有预后不良之高危因素存在（如淋巴结长大，深肌层受累，特殊病理类型，G3），可加用盆腔外照射。G1有全麻禁忌不宜放疗者，可选用大剂量激素治疗。4-7随访完成治疗后应定期随访，及时确定有无复发。随访时间：术后2年内，每36月1次；术后35年，每6个月至1年1次。随访检查内容包括：（1）盆腔检查（三合诊）；（2）阴道细胞学涂片检查；（3）胸片（6月1年）；（4）期别晚者，可进行血清CA125检查，根据不同情况，可选用CT、MRI等请预览后下载！. 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