抗慢性心功能不全药

l传统目标：仅限于缓解症状，改善血流动传统目标：仅限于缓解症状，改善血流动力学变化力学变化l现代目标：现代目标：除上述目标外，还应能防止并除上述目标外，还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、降低患者死亡率和改善预后活质量、降低患者死亡率和改善预后。l功能变化功能变化：收缩性减弱收缩性减弱心率加快心率加快前后负荷及心肌耗氧量增加前后负荷及心肌耗氧量增加心脏收缩和舒张功能障碍心脏收缩和舒张功能障碍l结构变化结构变化：心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡ECM各种成分增多各种成分增多心肌肥厚与重建心肌肥厚与重建(remodeling)l交感神经系统的交感神经系统的激活：激活： 心收缩力增强、血管收缩等心收缩力增强、血管收缩等l肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统(RAAS)的的激活：激活： 血管收缩、心肌肥厚等血管收缩、心肌肥厚等 精氨酸加压素增多：血管收缩精氨酸加压素增多：血管收缩 内皮素增多内皮素增多 肿瘤坏死因子增多肿瘤坏死因子增多 其他：心房钠尿肽其他：心房钠尿肽(ANF)增加、一氧化氮增加、一氧化氮(NO)减减少少等等l心肌心肌1 1受体下调：受体下调：保护心脏免受过多的保护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害去甲肾上腺素之害l1 1受体与兴奋性受体与兴奋性GsGs蛋白脱偶联，蛋白脱偶联，GsGs量减量减少少/ /活性降低活性降低lG G蛋白偶联受体蛋白偶联受体激酶激酶(GRKs(GRKs) )增加增加: :受体被受体被磷酸化后再与一抑制蛋白磷酸化后再与一抑制蛋白( (阻碍素阻碍素) )结合，结合，从而与从而与G G蛋白脱偶联并减敏蛋白脱偶联并减敏l加强心肌收缩力加强心肌收缩力： 即正性肌力作用即正性肌力作用药药(positive inotropic drugs)：强心苷：强心苷 、非强心苷类的正性肌、非强心苷类的正性肌力作用药（力作用药（ 受体激动药、磷酸二酯酶受体激动药、磷酸二酯酶抑制抑制药）药）l扩血管及逆转心肌肥厚扩血管及逆转心肌肥厚： 血管紧张素血管紧张素I转化酶抑制药转化酶抑制药(ACEI) l降低前后负荷降低前后负荷： 扩血管药、利尿扩血管药、利尿药药l强心苷类：强心苷类：地高辛等地高辛等l血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受受体拮抗药：体拮抗药：卡托普利，氯沙坦等卡托普利，氯沙坦等l利尿药：利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪等呋塞米，氢氯噻嗪等l其他治疗其他治疗CHF的药物：的药物：受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔等受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔等钙拮抗药：氨氯地平等钙拮抗药：氨氯地平等非强心苷类正性肌力药物：米力农等非强心苷类正性肌力药物：米力农等其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有药物有洋地黄毒苷洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛地高辛（digoxin）毛花苷毛花苷C（lanatoside）和）和毒毛花苷毒毛花苷K（strophantin K）。）。一级强心苷：一级强心苷：含于植物中的天然成分；含于植物中的天然成分；二级强心苷：二级强心苷：一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。出葡萄糖而生成。l苷元：苷元：强心所必需，有三个活性部位强心所必需，有三个活性部位 -C3位点有位点有-羟基；羟基； -C14位点有位点有-羟基；羟基； -C17位连接位连接构型的不饱和内酯环；构型的不饱和内酯环；l糖：糖：葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点响强心苷的药动学特点l正性肌力作用正性肌力作用l对神经对神经-激素的作用激素的作用l对电生理特性的影响对电生理特性的影响l对肾脏及对对肾脏及对CNS的作用的作用l对心电图的影响对心电图的影响l选择性作用于心肌，加强心肌收缩力选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输心输出量增加出量增加动脉供血增多、心脏排空完全动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被纠正心衰症状被纠正。l特点：特点：提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷。肌收缩有力而敏捷。增加增加心衰患者心衰患者的心输出量的心输出量降低降低心衰患者心衰患者的氧耗量的氧耗量l收缩蛋白及其调节蛋白：肌动蛋白收缩蛋白及其调节蛋白：肌动蛋白(actin)、肌凝蛋白肌凝蛋白(myosin)、Ca2+调蛋白调蛋白(troponin)等等l物质代谢与能量供应物质代谢与能量供应：O2 、三羧酸循环、三羧酸循环、ATP等等lCa2+ 强心苷对前二者无直接影响，只能增加强心苷对前二者无直接影响，只能增加兴奋时心肌细胞兴奋时心肌细胞内内Ca2+增加兴奋时心肌细胞增加兴奋时心肌细胞内内Ca2+量量治疗量强心苷治疗量强心苷适度抑制心肌细胞适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶酶（强心苷受体（强心苷受体） Na+-K+主动交换主动交换 胞内胞内Na+ 、K+ Na+-Ca2+双向交换双向交换Na+外流外流 、Ca2+内流内流胞内胞内Ca2+心肌收缩力心肌收缩力 中毒量强心苷中毒量强心苷强烈抑制强烈抑制Na+、K+-ATP酶酶 胞内胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性心肌细胞自律性 、传导性、传导性心律失常心律失常苷苷l治疗量地高辛治疗量地高辛：直接直接/反射性抑制交感神经活性反射性抑制交感神经活性增强迷走神经活性：敏化窦弓及心内压力感受器、增强迷走神经活性：敏化窦弓及心内压力感受器、兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强心兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强心肌对乙酰胆碱的敏感性等肌对乙酰胆碱的敏感性等l中毒量地高辛中毒量地高辛：增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常的发生。助于心律失常的发生。表表 23-1 地高辛对心肌的电生理作用地高辛对心肌的电生理作用 电生理特电生理特性性 窦房结窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤浦肯野纤维维 自律性自律性 传导性传导性 有效不应有效不应期期 l肾脏肾脏：对心衰患者利尿明显：增加肾血流对心衰患者利尿明显：增加肾血流对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少酶，减少对对Na+的的再吸收。再吸收。l神经系统神经系统：中毒量：中毒量兴奋兴奋 CTZ引起呕吐引起呕吐增强交感神经活性致心律失常增强交感神经活性致心律失常中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等等l治疗量治疗量最早最早T波压低，甚至倒置；波压低，甚至倒置；S-T段呈段呈鱼钩状，与动作电位鱼钩状，与动作电位2相缩短有关。相缩短有关。随之随之P-R间期延长，说明房室传导间期延长，说明房室传导减慢减慢。Q-T间期缩短，反映心室收缩期缩间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维短，提示浦肯野纤维ERP及及APD缩缩短。短。P-P间期延长，说明心率减慢间期延长，说明心率减慢.l中毒量中毒量：可引起各种心律失常：可引起各种心律失常lCHFl某些心律失常心房颤动心房扑动l优点：优点：应用方便，每日口服一次即可。应用方便，每日口服一次即可。长期久用疗效不减。长期久用疗效不减。一般有效剂量毒副反应并不严重一般有效剂量毒副反应并不严重。l缺点：缺点：没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍l心房颤动：心房颤动：通过抑制房室传导，使较多冲通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。结中，减少心室频率。l心房扑动：心房扑动：通过缩短不应期，使房扑转为通过缩短不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制。控制。l胃肠道胃肠道：厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰：厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症状相区别。未控制的症状相区别。l神经系统神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。l心脏毒性反应心脏毒性反应：各种心律失常，危险：各种心律失常，危险过速性心律失常过速性心律失常：室性早搏、二联、三联律、阵：室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失内失K+有关。有关。过缓性心律失常过缓性心律失常：窦性心动过缓：窦性心动过缓(60bpm)、房室、房室传导阻滞传导阻滞。l根据患者年龄、肾功能、心脏状况等制根据患者年龄、肾功能、心脏状况等制订用药方案，并根据临床反应调整剂量。订用药方案，并根据临床反应调整剂量。l注意避免诱发因素注意避免诱发因素电解质紊乱：电解质紊乱：低低K+、低血镁、低血镁、高高Ca2+等。等。K+可与可与强心苷竞争心肌细胞膜上受体。强心苷竞争心肌细胞膜上受体。疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起中毒。起中毒。肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。l警惕中毒先兆症状：如一定次数的室性警惕中毒先兆症状：如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少于早搏、窦性心动过缓（少于60bpm）、色）、色视障碍视障碍等。等。l及时停用强心苷及时停用强心苷l补补K+：轻者口服，重者静滴；可减少强心：轻者口服，重者静滴；可减少强心苷与受体结合，阻止毒性发展。苷与受体结合，阻止毒性发展。l使用抗心律失常药使用抗心律失常药频发室早、室速：苯妥因钠、利多卡因频发室早、室速：苯妥因钠、利多卡因窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品l地高辛抗体地高辛抗体的的Fab片段：与强心苷有强大选片段：与强心苷有强大选择性结合择性结合力力l目前倾向于小剂量化，一般采用无负目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量荷量(no-loading dose)的维持量法，的维持量法，可减少中毒发生率可减少中毒发生率l地高辛每日地高辛每日0.25mg （0.125-0.375mg），），经经6-7d达到达到Css。l肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌病、肺心病等患者剂量应减少病、肺心病等患者剂量应减少抑制抑制AngI转化酶的活性：转化酶的活性：lAngII生成减少，醛固酮生成减少生成减少，醛固酮生成减少l缓激肽（缓激肽（可促可促NO及及PGI2产生）降解减少产生）降解减少l降低儿茶酚胺、加压降低儿茶酚胺、加压素、素、ET1的含量等的含量等改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁张力，增加肾血流等排出量，降低室壁张力，增加肾血流等抑制并逆转心肌及血管的增生、肥厚抑制并逆转心肌及血管的增生、肥厚PGI2NO抗增殖、抗肥厚抗增殖、抗肥厚l心肌及血管平滑肌都含有心肌及血管平滑肌都含有原癌基因原癌基因，他们参，他们参与与细胞生长、分化、增生细胞生长、分化、增生的调控的调控lAngII具有具有促生长促生长和和激活某些原癌基因激活某些原癌基因的作用，的作用，通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中介作用起了主要中介作用lACEI减少减少了了AngII的形成，当可防止和逆转的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚心肌重构肥厚l90年代后的几个大规模临床研究表明，年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率病死率l广泛用于广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为合用，作为CHF的基础治疗药物之一的基础治疗药物之一l不仅拮抗不仅拮抗ACE途径产生途径产生的的AngII，同样拮抗非，同样拮抗非ACE途径途径(食糜酶食糜酶)产生产生的的AngIIl不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。l抗抗CHF作用类似作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死，降低患者再住院率和病死率率l药物有：氯沙坦（药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦维沙坦（又称（又称缬沙缬沙坦坦,valsartan）,厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartan）l药理作用药理作用：促进水钠排泄，降低心脏的前后：促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿肺水肿和外周水肿l临床应用临床应用轻度轻度CHF，单用利尿药效果好，单用利尿药效果好中度中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用药合用重度重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米或急症：静脉注射大剂量呋塞米l 受体阻断药治疗受体阻断药治疗CHF时应注意：时应注意：以以NYHA心功能分类心功能分类II-III级的患者为对象，基础级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适病因为扩张型心肌病者尤为合适观察的时间应比较长：观察的时间应比较长：3个月，慢性效果显著个月，慢性效果显著治疗应从小剂量开始治疗应从小剂量开始应合并应用其他抗应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等药，如利尿药、地高辛等严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用或禁用l短效钙拮抗药短效钙拮抗药如如硝苯地平等硝苯地平等可使可使CHF恶化，恶化，增加增加CHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHF的治疗的治疗l长效钙拮抗药长效钙拮抗药如如氨氯地平等氨氯地平等作用出现缓慢而作用出现缓慢而持久，在治疗持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及及IL等等作用。这些都可用于抗作用。这些都可用于抗CHFl磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药米力农米力农(milrinone)等的特等的特点点:l抑制抑制PDEIII，明显提高细胞内，明显提高细胞内cAMP的含量，的含量，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。增加心肌收缩力，扩张动、静脉。l作用强、持久，无耐药现象出现。作用强、持久，无耐药现象出现。l长期应用由于严重的副作用如血小板减少、长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。药。l临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。差的心衰患者，作短期静脉给药。