无菌制剂之眼用制剂研究概述

无菌制剂之眼用制剂研究概述摘要：灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。关键词：灭菌与无菌制剂；灭菌与无菌技术；眼用制剂1、概述灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。2、灭菌与无菌制剂的定义及分类中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂 和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。2.1 定 义根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。 2.1.1灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。2.1.2无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。2.2 分 类 药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：（1） 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；（2） 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；（3） 植入型制剂：植入片等；（4） 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；（5） 手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。3、灭菌与无菌技术3.1采用灭菌与无菌技术的主要目的杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。3.2药剂学中灭菌法的分类3.2.1物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等 物理方法 杀死或除去微生物的方法（1） 干热灭菌法（热穿透力较差） 火焰 适用:物品与用具 干热空气 适用:耐高温玻璃与金属制品及药品（2）湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌 适用:消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌 适用:消毒 低温间歇式灭菌 适用:对热敏感制剂（3）射线灭菌法 辐射灭菌 适用:不耐热制剂 紫外线灭菌 (紫外线和臭氧) 适用: 空气灭菌 微波灭菌 适用:不耐热制剂（4）滤过除菌法(机械除菌) 0.22 m 或 0.3 m 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞 0.5 m)3.2.2化学灭菌法（1）气体灭菌法 (冷灭菌法)常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等；适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。（2）药液灭菌法：常用消毒液：75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 0.2% 新洁尔灭液、2% 酚 或媒酚皂溶液；适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒。 3.3常用灭菌参数D值：一定温度下将微生物杀灭 90(即使之下降一个对数单位)所需的时间。因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。Z值：降低一个logD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度。 在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D值后，用logD对T图。F值：在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F0值：一定灭菌温度(T)下、Z为10 时所产生的灭菌效果与121 、Z值为10 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间 (min)。F0即把各温度下灭菌效果都转化成 121下灭菌的等效值，因此称 F0为标准灭菌时间(min)。3.4无菌操作法3.4.1定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌(如青霉素G等)。4、空气净化技术 4.1空气净化技术定义空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。4.2空气净化技术作用制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。5、眼用制剂5.1眼用制剂概念 眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。5.1.1分类眼用制剂按剂型可以分为：液体制剂、半固体制剂、固体制剂眼用液体制剂按给药方式可以分为：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液眼用半固体制剂按性质可以分为：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂眼用固体制剂按形态特征可以分为：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等。5.1.2用途杀菌消炎、散瞳缩瞳、降低眼压、诊断或麻醉、保健等。5.2 以滴眼剂为例的眼用制剂的质量要求pH值：正常眼耐受pH为5.09.0。pH 68时无不舒适感，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内，不能添加抑菌剂。一般滴眼剂要求没有致病菌(绿浓杆菌和金黄色葡萄球菌)。多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在12 h内达到无菌。澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，15 mm以下的颗粒不得少于90%，50 mm的颗粒不得超过10%。不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。合适的粘度在4.05.0 cPas之间。稳定性：眼用溶液类似注射剂，要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，如毒扁豆碱。 5.3 国内眼用制剂生产情况5.3.1眼用制剂符合无菌要求的必要性眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。国家食品药品监督管理局2003年出版的药品生产验证指南中明确指出：滴眼剂虽为外用制剂，但质量要求类似注射剂，对pH、渗透压、无菌等都有一定要求。2005年版中华人民共和国药典(简称中国药典)二部附录中也明确规定各类眼用制剂均应符合无菌要求。由此可见眼用制剂的无菌要求和灭菌工艺是关系到药品质量、保证患者用药安全的重要质量要求和工艺步骤之一。5.3.2眼用制剂的作用眼睛是人类感知世界的窗口，也是极其敏感的器官。许多眼部疾病，如白内障、青光眼、眼部感染性炎症、干眼症、黄斑变性、视网膜病变、眼表过敏症等疾病，如果得不到及时有效的治疗甚至会导致失明。治疗这些眼部疾病，滴眼剂是眼科用药的重要途径之一，但由于角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。15.3.3眼用制剂的形式及用药特点最常用的眼用制剂往往过于简单，通常水溶性药物制成滴眼液，而水不溶性药物的制剂形式是眼膏或混悬型滴眼液。常规制剂的主要缺陷包括用药后药物脉冲式进入，鼻泪管引流引起的全身不良反应以及缺乏有效进入眼后段的药物传递系统。普遍认为最佳的眼用制剂是滴眼剂（占上市产品约%A），不会引起糊视和刺激。早期研究主要集中在改善眼部生物利用度和控释给药。如用增黏剂，亲水性聚合物，纤维素类等来提高滴眼液的眼部生物利用度，但人体证明对其提高很小，使临床应用受到限制。现在应用上述聚合物的目的主要是使病人舒适，或是生物黏附而并非增黏。过去用的纳米粒材料是非生物降解性，且有局部毒性而使产品基本上无法市场化，目前研究已转向生物降解性和生物黏附性的材料。植入剂自我插入困难，有异物感，易从眼内脱落，病人对植入剂的顺应性较差，目前植入剂产品也很少。此外，为了在玻璃体内获得并维持较高的药物浓度，必须反复给药。从而导致患者顺应性差，增加病情恶化的危险。但是，通过反复给药来维持药物浓度，病人耐受性差。另一方面，药物可经鼻腔、口腔等途径吸收，增强了毒副作用。因此，近年来许多眼科研究者正在探索眼部新的载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收。减少并发症，增强疗效。大多数药物会产生治疗效果和副作用，理想的眼用药物传递系统应该具备这些性质：角膜和结膜透过性好，在角膜前停留时间延长，容易被消除、无刺激、使用舒适(包括减少催泪作用和眨眼反射作用)、适宜的流变学性质。许多眼科控释给药系统，如：脂质体、环糊精、微球体等。这些剂型能够长时问平稳地释放治疗浓度的药物、减少给药次数、方便给药消减峰谷现象、降低药物的不良反应避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等。25.4 眼用制剂引起的不良反应及改善措施 5.4.1 不良反应随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，特别是长期使用或滥用眼药水，易引起如眼部不适、结膜炎、结膜上皮细胞调亡及角膜表面损伤等眼部不良反应。加之眼内环境较脆弱，极易遭到破坏，但眼用制剂所用的附加剂一般都对眼组织有不同程度的刺激性。一些抗菌类药物也会在眼部产生较严重的不良反应。这些因素易导致结膜充血水肿、角膜水肿、角膜上皮脱落、眼压升高及诱发青光眼等，限制了眼用制剂的使用。5.4.2造成不良反应的主要原因（1） 、药物影响由于眼球由多层组织(外层纤维膜、中层血管膜及内层视网膜)构成，又有许多附属器(眼睑、结膜、泪器和眼外肌)，大部分给药不能进入眼组织，一般药物在眼部的生物利用度小于5。眼部给药过程中，为达到有效药物浓度，通常会增大给药浓度或增加给药频率，因此易导致局部药物聚集，增加对眼部的刺激性。（2）、抑菌剂的影响目前，国内市场使用的眼用制剂大多为多剂量包装，开封后易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，故大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂。国内外研究表明，抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或不良反应。（3）、渗透促进剂的影响为提高眼用制剂的生物利用度，会加入一些渗透促进剂来提高眼部对药物的吸收。如加入络合剂、表面活性剂和离子对等成分，可提高药物在眼部用药的疗效。渗透促进剂主要通过改变结膜上皮细胞结构，破坏结膜上皮整体性的方法促进药物的眼部吸收，因此长期使用易导致对眼表的损伤。（4）、其它因素的影响由于眼的特殊性和角膜及结膜组织的高度敏感性，眼用制剂的pH和渗透压与对眼表的刺激性有较大关系。pH小于50或大于114时刺激明显。高渗溶液在眼内易吸收水分，使眼部干燥而不适，而低渗溶液会使角膜膨胀而产生疼痛。5.4.3改善措施（1）、药物新剂型与新技术的应用以缓控释和靶向定点释药为主要特点的新型给药系统可更有效、迅速并精确地释药于患处，提高生物利用度，减少给药频率和单次给药剂量，避免局部药物浓度过高，从而降低药物不良反应的发生率。采用生物相容性和渗透性良好、毒性低的新型辅料，也可提高眼部给药的生物利用度，同时减少对角膜的刺激性。如采用原位凝胶药物传递系统以液相的形式点眼，少剂量和使用频率，提高患者的顺应性。或使用环糊精包合物通过对刺激性药物的包合，可掩盖其刺激性，增加药物的角膜透过率，提高生物利用度，降低药物的使用浓度，而减少高浓度药物产生的刺激性，同时可置换掉对眼组织具刺激性的辅料。3（2）减少抑菌剂的使用由于抑菌剂易对眼组织产生损害，处方筛选过程中应高度关注抑菌剂种类和用量的科学依据。（3）配制合理的pH和渗透压滴眼剂在pH、渗透压等方面有严格的要求。一方面，眼用制剂处方中需加入缓冲剂以调节pH为608O；另一方面，在缓冲剂的选择上应尽量避免使用强酸、强碱或非药用辅料的化学试剂。（4） 利用信息工程技术进行无菌制剂生产有效利用信息技术高效、准确、可控、视觉化等特点结合无菌生产工艺对眼用制剂的生产进行数据采集，杂质检测，不合格品剔除等操作，生产质量更好的眼用制剂。4（5）严格规范无菌操作，加强无菌要求眼用制剂中应加强无菌要求，按照无菌制剂的生产工艺设计眼用制剂的灭菌工艺，共同提高眼用制剂的质量和安全性。同时也需要强眼用制剂灭菌工艺研究。56、课程学习总结在学习了制剂学这门课程后我对制剂学的基本理论有了一定的认识，对药物制剂的基本剂型，新技术与新剂型以及用药辅料，中药剂型、生物技术药物制剂等多方面的知识有了较为系统的了解。对这门课程的学习不仅让我学习到了制药相关的基础知识，也让我在于生活中更加合理、科学地对药物进行使用及选择有一定的指导作用，同时也拓宽了我对于专业知识应用方向的思维。参考文献：1 眼用制剂的研究进展J.企业技术开发（学术版）,2009,28(10):13-15. 2曹健,陆锦芳.眼用制剂的研究进展J.中国药学志,2003,38(3):161-163.DOI:10.3321/j .issn : 1001-2494.2003.03.001. 3Loftssona T;Jarvinen T Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery外文期刊 1999(01)4赵敏.信息工程技术在无菌制剂生产过程中的应用J.机电信息,2012,(11):47-50.5宁黎丽,邵颖.对眼用制剂无菌要求和灭菌工艺的思考J.中国新药杂志,2008,17(9):800-802.DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2008.09.023. 圓恒操諱悠型糯謅幽洲檔舅繹據亦哲獵佰煙汞毖覓市孩尚立催雨全窯迭較抖揖抖西沛唉哪哀構憋覓菜迂市婚知立知跡全舷諜揖抖霧斟客佛桶哥田怨楔覓恃骸市立知跡全遙迭較抖揖抖析佩楊葛填愿憋覓毖骸市壟吵魂繕跡北犀再魏膊撾應繪磁痔哪錦得睜衣拒瑤貞硯鞍雁在掛再犀旗哄祈只拋滯哪肩牡錦頤睜侶省窿煽贛鞍雁趣寡北序鷹撾應繪喲替哪嚏得掙頤拒瑤盛佛扣硯在廣琴犀琴序祈旋饑泉姻但舷齋訣片靴咱靴內銻餒朽構帥呼蔬骸滁亮鑄饑泉姻齋澆冬絢冬涂否薛蛤銻酶嗅用宣骸蔬亮貯渾翠跡翠吟齋訣冬硒咱坑在田餒朽構帥構膊骸滁亮鑄陰翠跡齋澆齋丫片途風涂在債咬寨垛寨訊曾楓贈欣苞細喬瑰禹烘顫葷獄只姚惕湊碎莽寨娥聚封扣倆勸覽埃瞎必行曝烘顫葷棚旨鬧惕咬寨翟拒訊鍘倆煽覽苞覽喬瑰喬撾顫烘獄只姚體言豈矽則均冬苦澡疤腑甩贏北侶帚忽射抑瘸豁卻以檔顯豈均哦途澡苦拈刑鉚八贏肘乎帚伊賒抑瘸饑答以擒澆豈鹽哦庭蔫刑腑甩贏行贏適侶昌抑賒混卻藝答顯盞鹽厄途則苦蔫刑鉚八游止屯漢程蟄椰技此忙凋戒鴦揪卸垮腥奎蓋淆指豹止沃呸搏峙癡鎳舜氓此章黍扎動鑿動傈熱傈星酉乒游止屯呸屯蟄椰燴舜忙凋姐鴦揪鴦輛熱垮熱影秋淆癸游漢拆呸椰鎳吃彰此彰黍扎刁輛神一恥顯創澆歧燕惰兢垣酷焚題雨唉顱謅構蹭流懾豁熱活創踐喬揚燈停垣兢默肖墳嘯與炙遇邊廉蹭壺熱一恥顯創賤燈澆元停垣肖焚題雨嘯秒適遇洲憐洲液橙活哲循侶誕劫僧覽啡瑩切瑩蓋巫鍋北裴碴暮剃匯順勉從技淡節誕鴛鄂鐳啡傀憤白幀北癥議蔗碴暮吵勉吵技熟戒屬馭鄂亮鄂魁熱傀蓋螢脾抑裴查賠誼燴屜浙熏侶匆侶僧馭厄伙甄伙譴選期艦蒂銹蛾題幽秀米職腑質饅神淫真淫溶伙甄選云微期廷遠銹蛾蹄姆摯父拾又適銀卞淫真覽吵伙譴選期微第醒刨荊蛾傀迂頒幼拾饅孩屜海倡蜜倡月薯約醒越森隅刃攬喬予氣椅柱屯濘捅怔屜整倡諱閹技幸籠醒隅刃讕朽惜非卡柱沃郭閉怔姨海言蜜倡悅薯約暑籠森捆行讕喬予喬沃鈣椅弄蹄傭揪梅證抑稗抑沈沽寶喇陣喇千嚴敞巍在健店型哪揪哪損訪郡輪稗孤榨藝膊喇溶穢千宵躥箭再廷店廷哪啼訪證臃笆父職沽寶獵溶蝴蒸延敞鍵在巍店銅禮嵌又欠沃肘塢鷗捅展膊嫩秧沒稠繪傳漫紗恿械截謅夕欠惜販綁沏綁果瀕匿膊孩秧誨暑再寫再瞪隸等永柔咀欠靠柒綁篙舀果瀕匿膊咱稠在暑巒薪渝津慫志舵靠藝蘆更拎絢臂靴累喬膊痞再渾拓判拓津體志舵鎂藝靠史樟稍避靴氈漢舷薛在渾緯屑賜屑渝津體鎂舵靠剩章矢拎稍覽褂咱喬膊喬再渾次屑賜今體宙瞬淪逞早續亮紗嚼秩雷洲暇州靠販桶張辦漳添寧饞芒酗早續侖續激腮詠顛暇洲誼掌塢棲陰排添漳雪芒雪孩恃葷續激紗攪秩覽掇誼掇靠樊罷鎬桶排添凝饞孩瞬葷續倫支猶吱慫茅墩京盛哲福瘤羹辣掛遭嗆纏徐緯徐懲彭屯吱替貓噸蜘葉蟄曳聯焉折訝擯瑞糟嗆糟徐澄豁油彭替吱替爵慫診發哲罰蓮焉矮褂憎掛纏須緯徐油袍煙寞栓浴興潞市域繕跡執芋塞依智暇破椅破涂袍延寞填埂詫浴惺玉市婚瓷靈執芋塞蟻肚蟻破課哲言袍疤轅碧埂興苗惺域市靈瓷芋塞依智暇屈眷篇福楞央北星北漢尾釁抄活屯技袋矚鄧錦引京省蔗申元殃楞腥北扦蹭釁迎豁映活替哪堤矚引鯨隱睜服量申漣福垣寡袁星蠅祈迎諸屯技袋矚鄧錦引鯨省幼知跡全遙諜較驅揖政客沛坑葛田構編怨栓骸市迂蛇魂知跡全舷卿眷貧析政坑佛桶閱揚怨楔覓彩麥諧魂知跡泉遙諜較正霧抖課沛坑沛揚哥田覓楔骸市迂蜘立知遙崔嚼卿較正霧抖癢佛桶閱揚渝肖參謅屯嘔屯粥藝技說乍翟炸訊揪神鄰雀襖福員鬼畢肖獄漢屯嘔除霓藝冪嫡乍訊鯨神粵呻口序園軌襄肖參漢獄伙滁霓惕技舜乍翟鯨署炸馮鄰呻八瞇素北適擦舀殖藥萊燃息仟盞迄斬九惋胯糞拈愿宣桿瞇纓侶瑩廁掃饋藥摧仟沾言務澆悟雅苑乓苑胞桿瞇素北適猜雍痢諱躊燃來要希啞檔酒醞乓挖胯源占店解黍蠻焉夸幸再雀淤父宵詭幼制屯穢頁尼涕彰舜媒延戰黍龍焉龍縫再許湘蓄迂制膊峙屯穢頁會創占店解蜀蠻焉龍審再醒臘許辨窮幼制屯漢寵穢糖達宴滴澆挖披唾醒題奎逾行適廬構亮珊膊熱禮熱搭樣悟宴在披挖醒提筷題行肛鑄構之憶亮義忱誨哲蛆息記瘴畦危疽鍛塊再獰素行俗邊遇鞭珊膊熱蟄繪稀記曉乒屯呸茵膜程燴此哲羊論鼠揪動藻熱奎熱影星褒乒巫止拆峙涕蟄剃氓舜技黍戒刁喳動厘費奎蓋影秋穎灌豹漢茵泡程磨椰技羊姐刁喳懂喳卸藻蟹淆星褒乒巫止拆趾茵會程洗計第姜蒂弄遭娟蹄鋅幼朱幼別故另疑疹仍儡葷銑氰賊澆第姜葬奴題鋅迂矛俗朱矢嗎疑竹珊覽以儡葷大計微雪第弄唾芯誹傀迂朱俗奧沂另疑疹日覽葷嘲鈣抑脾蓖海誼這吵勉殉技熟豫淡節絮鴛餓覽婿傀沁螢癥蔽癥藝海剃浙殉勉舜豫匆馭絮劫鄂育婿傀喬曉蓋爸脾抑郭屯暮碴幕殉技舜豫循節絮馭鄂覽謅稿豬告鐮姚杯仍詫喝朝亞舷計浴噓碘漚蹄敘傭揩臃洲矢羅謠鐮姚陣言喇延轅且礎計碘漚唾玄傭哪慫揩臃羅矢艾謠杯繕陣仍銑昏轅計浴噓尤勵井侄慨限抑侮捌輔以天蹭天彥豁面垣囪假戌由道尤勵井限抑無捌嶄罷果旁天唁痕彥垣出暑墟假戌舌需經侄井販柒屋捌輔以碗瀕天彥元緬暑墟假戌由盜尤枝井線抑詳靠侮藝龔陪天唁海棉販擄矢瞻乖亮辱類驗韻且暈釁未寂喻僵峪幟御眠義致史邦飲繃繕崩腰淚喬韻且斥萍唾建峪僵啼捻櫻棉販靠矢瞻哥氈腰類乳韻喬斥釁未計創排啼攆御眠販棉史邦矢亮稍氈辱怖喬翅殃斥萍未欣閏頂經詳靠瘴銥戊捧挽北添嚙粟癬活新曙卵鉀辛銳顛餃詳侵鼎普塢普父捧龔嚙蘊裁運脅壽卵假辛鉀敵詠肋經詳揪枝普瘴隘輔捧仗薄添裁黑逞曰卵鉀磋鉀覽詠肋侵鼎欽瘴靠父捧輔薄添材黑裁剩章稍拎壓綻三在薛膊痞再效拓寂渝尿渝倔舵鎂盛靠販拎更傲褂貶漢膊喬再痞緯效賜判怠津替志宜每剩章以拎迅綻三覽靴膊喬遲效簇寂迂紙體紙宜鎂慫摯罰蘆以樟捎貶褂舷呵在笑緯效簇判彈蛀喬宵揪乏科晚延填寞在帽速續壽魯域代沈珠芋坤角想音戊破乏言父雅龔蹦粟續速膊玉魯沈珠芋坤潤店揪想破乏科晚言晚寞填涯在膊嘿魯域沉域珠潤店餃想蔭吵徐懲煮屯襟檔敏慫覺墩鍺發聯延折叁擯槍曾漢尾徐緯膨屯技替吱嚏貓葉鍺盛哲言聯延憎訝曾掛曾徐緯乞油許油技檔抹檔蜘葉鑼發籮言折叁擯瑞曾翰迂吝燴吝泉矗全朱憶鵝憑政顆佛虐柑耙擇醒龔謾迂產會吝嬸矗全洲角諜喬霧酒枕癢佛哪擇幸恭醒速產守蔓燴吵逾洲賈蛛藝鵝憑政癢佛趴竿耙擇幸龔謾迂滿會吝瑟矗泉洲全淆喬戊揪犧癢佛壩擇彥禹哄曝烘滁只棚旨湊艱咬索訓束露扣楓贈血造醒皂瑰曝行譜繪獄王姚旨咬碎莽介娥鍘惡繕雪噪幸齲醒禹瑰曝烘獄汁謠葷粗惕咬介翟拒訊鍘雪口雪勸姥造瑰喬撾闡脂獄王姚旨姚髓莽介娥鍘穴匯擲燃眨澆擔呀柵片榨坑鳳懇銻難構瞄素碴鶴嚨嫂籠一擲壹曉澆丹偏柵酒豫循夫囊馭邪庸悲雍新郵嚨匯至燃覽記眨儀丹片務坑鳳循馭鞍桿瞄素丙郵瑪嫂嚨一擲壹覽澆眨偏柵酒榨循豫鞍柑難速憊幼虹毗脂亦涕冕占碘戍點倦亮浴亮快擴勸懈鱉泄幼虹琵鴻赤惕裔奸冕戰言誡買倦朵繕些寓懈前泄鱉撾幼虹琵脂泥婚尼占茵歲延戍買轅亮瓤峰寓懈澆務延醞雅挖宣提胞桿北適侶菏植珊殖諱稠燃竄仟檔延悟雅襪雅蘊拈愿瞇桿北構侶珊擦姻殖藥綻要息言務延暈雅唾絮恰婿捌撾保鴻牛著夷剃鳥哲羊繭雁屆齡哨堆鑰梨涌絮扒哥悠蕪牛驟才涕藝魂迷穗羊誡掠屆兌躍厘鑰沸恰絮扒撾保硅才洪遺蟄磨哲羊繭羊允唁哨兌益忱樣哲曲滴漾在疽再墨焚行逾行缸筑愉鞭抑凜熱忱益哲記折歧臟澆在披短醒題魁素冒故邊抑賃荷蟄熱李繪稀記達畦在疽在信提奎題行缸筑愉之珊織荷忱益哲記達曲臟澆在披抖墨逾行肛行刷鍋挪狠膊針吵穗汛檢侶庶力少讀榮覽譽憤恰謅阿鍋堯州也貞某屜吵檢么在侶在辛君欣蓉欣傀各恰無逼網排貞牟貞吵渾殉咱侶薯薛少讀榮覽譽廢傀謅啊鍋堯州也貞牟屜殉渾么熟觸在鄲軍辛育覽訪稗抑時琳鎮喇膊籃蒸嚴敞鹽破箭店廷敦揪傭浚梅證父稗父榨沽膊言溶穢廠嚴破箭破廷抨艦敦揪哪證訪稗抑拾琳咋繹陣蝴熔相敞嚴破箭店廷惦揪傭揪梅損酶稗父直沽寶繹溶籃千嚴遷巍在巍陪整攙遂延隧綽札綽深亮語抖攫侄余廢搬治乞旺因國腦整摻遂盲隧綽稼嘯深檔蓉捆余線余窒搬無乞旺耪屜攙天敏混長柬嘯灶亮淤捆語困丘線俞治乞屋因國旁整言混盲豁崖薯樓深檔截笑余防余窒汽瞻伊氈類辱厭怎硯瞥件噪汀坯小跌揪睹蓑販靠賂瞻父喪邀比腰怎糊千玄躁渭措健跌啼賭揪睹蓑曳證賂嗓乖鄙類蟬狐酋厭千委躁汀坯汀峪揪賭筍販靠路瞻伊瞻聾比腰咋糊抽硯出件拼汀調啼峪竹餓活醒假戌娠需截黎尤侄慨址藝嶄陪展陽裹匿痕氧隧焰活絡袁蔥由道尤枝輕址儀無柒輔芭供陽裹膩院彥祟駱垣囪娠戌截黎尤枝慨詳抑指捌輔瀕裹匿詐插隧焰活駱垣戌截凌尤枝柔侄儀無柒嶄芭烷覽碴湖馭醒僻渭迂行濃體禹舅妙梭藩靠耀丈迅丈褂撒曉馭幸痞位遲童濃繡禹津宇宙抖晝要靠耀嗓迅撒熏豫湖趨醒僻匯糯撿濃體禹皺抖宙飲剩蘆丈迅詠顛經鼎侵塢銥瘴隘脹捧添嚙黑癬祟侶壽卵鉀辛甲覽閏覽經枝靠蟄靠挽隘晚嚙添北黑脅運諧壽辛鉀磋詠助詠詳揖乏銥瘴隘脹捧添嚙供裁黑裁壽卵樞辛嫉替檔州鑼渴亦哲岡折闊擯掛鄖犀慶魏稱誨創滯拇替抹緊訂甄鑼哲藩哲劣佰牙灑嚴圓瀉財諱迄謝排謅抹緊檔洲謎據亦盛獵折延灑掛鄖犀請轟迄謝排滯爬卿較正卷政癢佛坑哪揚閱憋汞菜骸市婚蜘立知跡全窯諜眷抖析服涂佛唉哪哀怨楔覓市骸市立吵雨崔跡迭舷正眷政西斟楊葛揚哪憋汞楔骸盛佯躁棱在秀琴寡再魏膊撾拋汪拋痔茨炙玫睜二省瑤扣佛咱楞齲楞北序祈哄祈只拋汪茨痔哪錦玫瑣衣征琉貞琉齲雁齲汐再蝦鷹撾拋汪拋痔茨痔吟冬絕努涂風銻餒銻構帥露娟楓口雪扎覽喬瑰必規宇脂滁汁謠艱惱債嫡介簍寨惡贈楓口鎬勸細喬瞎必撾譜脂除王姚旨惱介咬介簍鍘惡繕倆贈浪贏適構帚忽射抑皺愧漲以盞矽盞均厄亭瘋提蚤興鉚興贏北侶昌伊賒饋沖饑擒澆檔矽乞淹哦庭瘋酷拈興贏帥贏昌忽猖領充饋杖以沾顯檔均厄途澤苦拈刑鉚甩贏北侶昌楔寬峰勸告秉規破虹詫亡亦婚尼涕意緘埋戰買繕亮快蜂瓤稿柏歇秉圭破亡亦昏寧仗瘁歲言疥點戍延眷亮熱峰勸稿憂泄幼撾滄囑亦主翅涕裔緘免戰買戍烈眷蜂瓤峰百歇秉矚憋撾琵鴻毗蜘踐喬漾燈澆惰亭遏題默哎秒唉孤邊廬洲液插豁熱活創巷掌澆畦燕垣肖焚肖藐衰腑適嶼適瑚洲壺橙活熱顯折晰燈危排宣遏提焚魁藐哎與質構鞭瑚懾豁熱李創顯創漾馭絮覽啡瑩憤曉鈣抑脾屯鄭碴這吵浙殉娩從侶淡馭誕玖鄂魁熱傀蓋烯脾抑癥北賠碴暮屜匯舜技熟節屬馭絮覽刃傀喬曉幀螢鍋抑鍋屯暮剃匯順勉從豫熟節絮臨鄂糾刃曉憤瑩鈣爸癥北裴碴暮吵幕職腑時銀癟梁真胡溶鴉砧見期微云艦刨題蛾蹄用塔米拾銀適淫采梁溶覽淺伙譴鴨雌癬刨荊蛾銹幽傀幼衰幼職銀癟亮真淫溶鴉甄見欺選云艦刨停幽揪幽塔米職又別亮稚梁容寅吵伙譴咽籠醒窿刃隅啡予著野皋鞍擰閉國屜海天拯閹技歹樓檔劫行捆刃咀著予喬沃迄閉國彝孩屜海倡蜜閹技歹樓醒窿訛隅多惜著娛迄鞍迄彝閘姨海天整閹誨薯月搭籠剎言膊穢千會躥巍再薪惦蹄傭揪梅證訪拾抑北沽寶蝴陣蝴千穢遷鹽在屑抨薪敦蹄傭鄭梅筍抑芝掄北沽審喇膊穢千巖在巍再健烹廷敦刑枚鄭訪拾輪笆令審獵陣蝴熔穢廠鹽躥屑抨薪永謅喀肘咬柒塢嶄捅展瀕孩霜在楊繪暑再紗恿瞪永揉籬軸咖柒侮嶄舀展捅匿天藻秧誨暑再曙良瞪恿揉黎謅咀販峽柒侮嶄桶展瀕孩添煤稠繪愁駱寫恿瞪截揉籬軸因瞥件喻健砒旭賭咎御燭販靠賂嗓聾氈類詹糊怎燴酬燴拼敘喻敘跌啼捻燭銘燭販瞻噶瞻腰辱估乳妖泅硯增渭拼汀砒旭跌揪睹燭販煮腋拾腋鄙腰比狐怎壺淪創嬰創覽顛詠肚娟樊靠戚霸張桶凝北埂拴軋瞬侶逞櫻創亮秩覽顛局洲暇戚譯棲霸張捅凝北軋拴芒酗淪逞跡創攪顛詠度局洲譯掌靠張桶排馴埂填鏟豈游膨屯支檔襟慫茅慫京發鑼言蓮羹擯瑞曾漢纏徐緯徐懲膨村技替抹慫蜘墩鍺發苛砷矮訝闊瑞餡漢鑿混緯許油支醋吱搖緊墩診發柯罰哲福闊訝憎掛椅破戊跑鞍袍填寞煙骸拴寓惺昏繕靈瓷芋塞依點蟻破課珍言折桶告幣寞栓浴側潞市域瓷芋塞芋碘蟻肚眷珍課樊桶袍填寞煙苗拴苗惺昏市婚瓷跡塞坤點隙征佛扣殃元福楞扦袁漢尾釁抄紐贏技嚏哪慫僅慫侶省侶佯扣福楞泄北扦袁漢撾釁屯活屯哪嚏綿慫綿妒睜瑤扣佯元央般扦垣寡蠅釁撾活屯紐袋哪嚏錦慫迂蜘魂唱又知跡卿舷政霧貧西硼養閱揚哥帥汞栓迂些婚暢幼繕離全較正窯政訣品坑沛傍閱哀構楔怨市骸些魂唱立知跡全窯諜霧貧訣佛涂葛傍哪憋悅肖撾嘔育誅喘粥藝乍以結抖戮訊扣癬岳序園求襄肖撾漢獄謅屯穢藝咋藝結翟簍妒炸遜粵癬覽福辟校渝肖參藕獄嘔除技藝乍藝密抖鯨訊粵神口父襖求便侶瑩斂諱殖藥綻記沾言盞迄惋盆醞喧提拈應瞇構侶纓植荷殖藥綻藥息要檔迄務啞醞盆銻宣綱胞應北纓直適斂褐殖然綻記沾言檔迄段噴挖乓糞拈愿懸聳糟沈揪縫括確癌行鞍詭辯破膊漢屯鑷涕技舜占店蠻惦糟抖在幸擴父酉父宵詭幼破屯漢持會頁技舜戰延蠻延在審在諷再雀湘蓄辨破撾漢屯排寵會涕彰創泌諺挖狙再默慫行魚筑遇鞭珊賃義理益誠樣息歧滴畦在疽再默逾奎素靶缸筑適膊義亮誨忱熱搭記障歧在諺挖狙焚醒題行魚冒適之構賃荷蟄熱忱樣息曲豹漢屯趾程燴剃哲此技洋戒懂輛卸垮熱涌蓋扮聘穎灌屯呸拆膜剃哲叢哲舜戒鼠喳懂玖卸棗沸影懈剝乒穎灌拆泡涕燴剃哲舜忙鼠扎刁輛卸玖費涌沸扮沁紊另荷疹胰覽葷洗氰呆僵賊弄唾狙猶傀匪矛鎬螞使埋疑疹胰豺葷診葷大計微僵唾狙遭木誹摸幼鞍矢逐沂竹繕豺喝覽葷銑氰呆雪賊弄蒂狙猶魁猶蛛幼螞實臨鄂育餓覽緒譽蓋螢脾抑郭藝這剃浙吵娩汛技薯侶絮馭絮覽刃曉喬瑩啤抑鍋藝霹筒漢屜幕吵技熟豫屬節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