脑梗死伴胰岛素抵抗相关因素研究进展

脑梗死伴胰岛素抵抗相关因素研究进展宋郁珍 1，郭利平 21 天津中医药大学中医药研究院，天津 (300193)2 天津中医药大学保康医院，天津 (300193)E-mail：syz929501摘要：脑梗死患者中普遍存在胰岛素抵抗（IR），IR 可影响脑梗死的发展，阻碍神经功 能及日常活动功能的恢复。目前的研究发现脑梗死胰岛素抵抗的患者血清中存在较高水平的 肿瘤坏死因子-（TNF-）、组织型纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、 瘦素、神经元特 异性烯醇化酶（NSE）、尿酸、内皮素、血脂、皮质醇（cortisol），和微量元素铬、钒、锌 缺乏。这些因素影响着脑梗死的发生、发展和预后，与胰岛素抵抗相关，并对治疗有一定的 指导意义。关键词：脑梗死；胰岛素抵抗；相关因素已知胰岛素抵抗（IR）是高血压病和冠心病的独立危险因素，在疾病的发生、发展过程 中起重要作用1，其与缺血性脑血管病之间的关系很密切，普遍认为脑梗死存在 IR，IR 是 动脉硬化性脑梗死的重要病因2。IR3可影响脑梗死的发展，阻碍神经功能的恢复。目前的 研究发现脑梗死胰岛素抵抗的患者存在多种相关因素，与脑梗死的发生、发展和预后相关， 与胰岛素抵抗相关，并对治疗有一定的指导意义，现综述如下。1.脑梗死与胰岛素抵抗（IR）研究胰岛素抵抗主要是对其自然病程中早期病例的研究，即 IR 伴有代偿性 HI(高胰岛 素血症 hyperin-sulinemia，HI)，HI 诱生一系列代谢紊乱阶段。HI 不伴血糖增高可能是通过 下列三方面影响脑梗死的发生、发展：HI 可使蛋白脂肪酶(LPL)对胰岛素的调节作用产生 抵抗，使极低密度脂蛋白(VLDL)合成增多，清除减少，致高甘油三酯血症，血管平滑肌细 胞增生，并穿过内弹力板进入内膜下间隙，促进血管壁增厚，血流量减少；胰岛素还是一 种生长刺激因子，直接刺激血管平滑肌细胞增殖并向内膜移行，其促细胞生长的强度与血清 胰岛素浓度成正比4；胰岛素已被认为是一种血管调节肽，在血脑屏障和动脉内皮细胞 中存在胰岛素受体，有缩血管作用，能引起局部脑代谢率(rCMRgl)及局部脑血流量(rCBF) 减少5。另一方面，IR 常伴有糖耐量异常，异常增高的餐后血糖是动脉粥样硬化性脑梗死 众所周知的病因。2.脑梗死胰岛素抵抗与肿瘤坏死因子-（TNF-）研究表明6，在脑缺血的病理过程中有免疫应答参与，其中肿瘤坏死因子-（TNF-） 等炎性细胞因子的变化具有重要作用。TNF- 是一种具有广泛生物学功能的多肽类细胞因 子，可由星形胶质细胞和小神经胶质细胞表达，它在附着 TNF 受体时被激活，是机体炎症 及免疫应答的重要调节因子。TNF- 与 IR 具有一定的内在联系，血清 TNF- 水平对 IR 具 有促成作用。其机理是 TNF- 抑制 GluT4 mRNA 转录、蛋白表达及其活性，下调胰岛素受 体数目，从而拮抗胰岛素的信号传递，机体对胰岛素调节糖代谢作用的敏感性下降，导致代 偿性的胰岛素分泌增加以代偿糖代谢的紊乱7。在脑缺血的病理情况下，TNF- 可刺激急性 期反应蛋白合成增多，引起粘附分子表达，诱导白细胞的粘附和浸润；并能增加内皮细胞组 基金项目：国家重点基础研究发展计划（973 计划） 课题编号：2009CB523003织因子的合成释放，抑制组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的释放及诱导组织型纤溶酶原激活物抑制物(PAI)而抑制纤溶，下调血栓调解素的表达从而抑制具有抗凝作用的蛋白 C 激活；刺 激内皮细胞释放 IL-1，TNF- 与 IL-1 协同作用促进血栓形成；促使血栓烷 A2、内皮素、兴 奋性氨基酸、一氧化氮释放增加，增加脑卒中危险性和缺血性脑损伤。马付坚8等研究证实 了急性脑梗塞病人血清 TNF- 水平显著增高,且与胰岛素抵抗密切相关，可能共同参与了与 缺血性脑血管病的发生和发展。3.脑梗死胰岛素抵抗与组织型纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）纤溶系统是机体防止血管内血栓形成的重要保护途径。正常未被活化的纤溶系统随血管 内纤维蛋白凝块的出现而被激活。纤维蛋白溶解受 t-PA 和 PAI 的调节，其中 PAI 起着决定 性作用，PAI 中 PAI-1 活性占 99%，起主要作用。在血液凝固过程中，血小板的激活可诱发 储存在血小板中的 PAI-1 的释放，从而防止血块过快溶解。实验和临床研究表明9，血浆 PAI-1 水平升高和血栓形成有关，可使转基因大鼠 PAI-1 过度表达而导致自发性血栓形成。PAI 水 平增高是胰岛素抵抗综合征的一部分，HI、IR 和 PAI 活性增加的相互关系机制尚不清楚， 血浆胰岛素可能是 PAI 活性主要的生理调节因子。刘永华，王少石10研究发现，脑梗塞患 者 PAI-1 明显高于对照组，且与胰岛素及 C 肽水平呈正相关，与 t-PA 浓度无相关性，血浆 PAI-1 活性增高与空腹胰岛素水平呈正相关，认为 IR 是引起机体 PAI-1 增加、使纤溶系统 活性降低的因素，可能参与了脑梗塞的形成。IR 导致 PAI-1 增加的机理可能是胰岛素及胰 岛素原通过减少 PAI-1 mRNA 降解增加其合成，起到增加 PAI-1 合成及其活性的作用9，而 PAI-1 的增高可能是 IR 易患脑梗塞的中间环节。马付坚11临床研究结果显示血浆中 PAI-1 水平与胰岛素水平呈正相关，体现了胰岛素水平与体内纤溶活性的相互关系，支持在 IR 病 人低纤溶状态可促成动脉粥样硬化并发症发展的推测，提示早期对 IR 和 HI 的识别具有重要 意义。对 IR 的干预性治疗可能有助于改善其纤溶活性异常，从而降低脑卒中的发生率。4.脑梗死胰岛素抵抗与瘦素瘦素是由肥胖基因编码的并由白色脂肪组织合成、分泌的一种肽类激素。研究发现，瘦 素在糖尿病、高血压、肝肾功能不全、生殖与妊娠等方面有广泛的作用。此外，它还调控其 他激素的释放，并参与急性应激的代谢反应与免疫反应，郝咏刚12研究发现高瘦素血症与 女性肥胖者急性脑梗死密切相关，血清瘦素水平与 BMI（体重指数）呈正相关。高瘦素血 症还可能通过以下机制直接促进脑梗死的发生发展：过度激活机体交感神经系统，引起血 管过度收缩。促进动脉硬化过程，瘦素可以促进血管增生及胶原纤维合成13，促进血管 增生重建以及基质重构14。影响纤溶系统的活性促进血液黏滞度的增高及影响内皮细胞 的正常功能15。影响其他激素的释放，改变人体的内环境16。改变红细胞膜的流动性， 改变人体微循环。瘦素显著增强 ADP 引起的血小板聚集，发挥浓度依赖性的促进血小板 的作用，高瘦素血症通过复杂的机制参与脑梗死的发生发展，因此高瘦素血症可能是脑梗死 发病的一个新的独立的危险因素。瘦素水平与胰岛素抵抗密切相关。其机制可能是：参与 了胰岛 B 细胞增殖的复杂机制17。抑制胰岛 B 细胞的分泌，导致高胰岛素血症和葡萄糖 代谢紊乱18。破坏了正常情况下脂肪组织与胰岛之间通过瘦素与胰岛素形成的双向反馈 环，加重高胰岛素血症。在靶器官拮抗胰岛素的代谢作用。因此，认为瘦素对胰岛素的分 泌及代谢作用方面的抑制很可能是急性脑梗死患者存在胰岛素抵抗的原因之一。已有研究发现：胰岛素抵抗程度与脑梗死患者的神经功能缺损呈正相关，影响患者的预后。5.脑梗死胰岛素抵抗与血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）神经元特异性烯醇化酶（NSE）占脑内可溶性蛋白的 1.5%，为非种属特异性蛋白质， 是烯醇化酶中最稳定的酶。当出现缺氧缺血性脑损伤时，其胞浆中的 NSE 漏出，通过血脑 屏障进入体循环，在外周血中即可检测到 NSE，同时 NSE 水平与脑损伤的程度有关19，20。 动物实验表明，胰岛素具有神经营养作用，对神经细胞是一种神经营养因子。神经元的胰岛 素受体主要中介胰岛素的神经营养作用。胰岛素在神经元的信息转导途径中，胰岛素受体底 物-1(IRS-1)是胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF)和 APP 的共同底物。IRS 磷酸化后激活磷酸 肌醇 3 激酶、蛋白激酶 B，最终使 cAMP 反应成为结合蛋白磷酸化，作用于靶基因，使神经 元存活21，22。胰岛素对神经元还有两种重要作用，一种是可抑制糖原合成激酶 活性，而 后者可磷酸化 Tau 蛋白、丙酮酸脱氢酶和糖原合成酶，胰岛素不足时通过以上途径可影响能 量代谢，促进神经元凋亡；另一种是胰岛素能促进 分泌酶活性，使 APP 产生可溶性 APP， 胰岛素缺乏使具有神经营养作用的 sAPP 减少，促进神经元的退变22。实验性动物研究表明 23血清 NSE 水平的改变能反映脑缺血再灌注后神经元损害的程度，在鉴别脑的可复性与不 可复性的变化、判断预后方面，是 CT、MRI、神经电生理等检查所不能代替的。杨晶等24 研究显示急性脑梗死患者，血清 NSE 与临床神经功能缺损程度评分呈负相关，血清 NSE 与 血浆胰岛素浓度呈负相关，提示胰岛素抵抗对脑缺血再灌注后神经元的损害可能为一种直接 作用，在原有缺血再灌注后神经元损伤的基础上加重了神经元的损害。胰岛素抵抗实际上是 胰岛素信息转导障碍的表现，影响神经元的存活。6. 脑梗死胰岛素抵抗与高尿酸血症（HUA）高尿酸血症（HUA）与脑血管病之间的关系是近几年的研究热点，许多研究认为 HUA 涉及一系列代谢异常，这些异常与脑血管病的发病机制密切相关。老年患者由于肾动脉硬化， 肾血管阻力增高，有效肾血流量减少肾功能受损，尿酸排泄减少，易出现 HUA。HUA 引起 动脉粥样硬化及 CI（脑梗死）的机制可能为：尿酸在血液中的物理溶解度很低，HUA 时尿 酸盐微结晶容易析出，沉积于血管壁，直接损伤血管内膜，引起内膜的炎症反应。尿酸盐作 为炎性物质激活血小板，促进血小板黏附聚集和血栓形成。HUA 促进低密度脂蛋白氧化和 脂质过氧化，并使氧自由基产生增多从而参与血管炎症反应。另已发现 HUA 与循环内皮素 浓度增加有关，可以衍生炎症反应。上述因素综合作用诱发和加重动脉粥样硬化及 CI 的发 生，尤其是老年人，在粥样硬化基础上，又加之肾脏功能、胰腺功能的退行性变，就更为重 要。VIGNA25等研究表明，HUA 水平与 CI 发病率、病死率有关。王琛等26报道，SUA 水 平与 CI 的病情、预后有较好的平行关系，认为：高尿酸血症是脑梗死的发病因素，与胰岛 素抵抗、高脂血症关系密切，要重视血尿酸监测并积极干预。IR 特别是伴有高 TG 血症的 IR 是高尿酸的一个特征，易形成血栓。7.脑梗死胰岛素抵抗与铬、钒、锌的缺乏铬在人体内含量极微，却发挥着极其重要的作用。Cr3+可与 2 个分子的烟酸、3 个分子 氨基酸组成不对称的葡萄糖耐受因子，作为胰岛素的一种“协同激素”，增强胰岛素在体内调 整血糖浓度恒定的作用27。已经证实，铬的缺乏可以导致动脉硬化、糖尿病、脑梗死等疾 病的发生；给予高胰岛素血症和动脉硬化患者含铬制剂，能有效地改善异常的葡萄糖耐受性，