阿司匹林的合成及其制剂的制备和检验专业教学

阿司匹林的合成及其制剂的制备和检验1 实验目的 1. 学习用乙酸酐作酰基化试剂酰化水杨酸制乙酰水杨酸的酯化方法。 2. 巩固重结晶，熔点测定，抽滤等基本操作。 3. 掌握有机化合物的紫外可见光谱测定，通过最大吸收峰位及强度判断共轭体系的类型。 4. 熟悉UV-5800PC型紫外可见分光光度计的性能、结构及其使用方法。 5. 掌握紫外可见分光光度法定量分析阿司匹林含量的基本原理和实验技术。 6. 通过阿司匹林片剂的制备，掌握湿法制粒压片的工艺过程。 7. 掌握单冲压片机的结构及其使用方法。 8. 了解片剂的常用辅料及其作用。 9. 掌握片剂的常规质量检查方法。2 实验原理 乙酰水杨酸即阿司匹林（aspirin），是19世纪末合成成功的，作为一个有效的解热止痛、治疗感冒的药物，至今仍广泛使用。阿司匹林是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯水解制得，它是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子内氢键。 阿司匹林为白色针状或板状结晶，熔点135140，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路线如下：3 实验方法3.1 阿司匹林的制备及纯化表1 主要试剂和产品的物理常数名 称分子量熔点或沸点水醇醚水杨酸138158(s)微易易醋酐102.09139.35(l)易溶乙酰水杨酸180.17135(s)溶、热溶微3.1.1 制备 在装有搅拌棒及球形冷凝器的100 mL 三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g，新蒸馏醋酐14mL，浓硫酸5 滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70时，维持在此温度反应30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。（实验仪器与设备：三颈瓶、水浴锅、玻璃棒、水泵、布氏漏斗、滤纸、橡胶管、电子天平、量筒、胶头滴管、烧杯.实验试剂：水杨酸、乙酸酐、浓硫酸、去离子水、乙醇。）3.1.2 提纯 将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL 圆底烧瓶中，加入30 mL 乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75 mL 热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，自然风干，测熔点，计算收率。3.1.3 毛细管法测定熔点 1. 实验原理：用毛细管法测得有机化合物的熔点，测得为熔化范围，即从开始熔化到完全熔化为液体的范围。纯粹的固态物质通常豆油固定的熔点，熔点的测定常常可以用来识别物质和定性检验物质的纯度。 2. 仪器装置（药物熔点仪） 3. 实验步骤： 1 ) 熔点管的准备 干燥的粉末状阿司匹林在表面皿上堆成小堆，熔点管开口端插入试料中，装取少量的粉末（约2毫米）使熔点管从一根长40-50厘米高的玻璃管中自由下落到表面皿上，重复几次。 2) 测定方法 将温度计放人盛装传温液（熔点在80C以下者，用水；熔点介于80200汇之间者，用黏度不小于50mm2/s的硅油；熔点髙于200t者，用黏度不小于100mm2/s的硅油）的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5 cm以上（用内加热的容器，温度计汞球与加热器上表面距离2.5cm以上）；加人传温液以使传温液受热后的液面适在温度计的分浸线处。将传温液加热，将溶液加热至120左右，将装阿司匹林的毛细管浸人传温液，贴附在温度计上（可用橡皮圈或毛细管夹固定），位置须使毛细管的内容物适在温度计汞球中部； 继续加热， 调节升温速率为每分钟上升1.01.5C,加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。3.1.4 实验关键及注意事项 1. 仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139-140的馏分。 2. 乙酰水杨酸受热后易发生分解，分解温度为126-135，因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120左右，再放入样品管测定。 3. 为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中，加入1-2滴1% FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。 4. 本实验中要注意控制好温度（水温90）3.2 紫外吸收光谱法测定阿司匹林的含量3.2.1 概述 紫外可见分光光度法是研究物质在紫外可见区（ 200-800nm ）分子吸收光谱的分析方法。就其能级跃迁类型紫外可见吸收光谱属于电子光谱，是由分子的外层电子跃迁产生的，主要适用研究具有不饱和双键系统的分子。根据紫外最大吸收峰位及强度可以判断共轭体系的大概类型。而且紫外最重要的应用是进行不饱和化合物的定量分析。定性分析主要根据吸收光谱图上的特征吸收，如最大吸收波长、强度和吸收系数，定量分析主要根据Lambert-Beer 定律，即物质在一定波长处的吸收度与浓度之间有线性关系。 Lambert-Beer 定律，即吸光度（A,absorbance)与溶液的浓度(C)和吸收池的厚度()成正比。 式中-吸光系数 (absorptivity)。如果溶液的浓度用摩尔浓度，吸收池的厚度以厘米（cm）为单位，则Beer 定律的吸光系数（）可表达为，即摩尔吸光系数 (molar absorptivity)。 3.2.2 0.5000g/L 水杨酸储备液的配制 准确称取0.2500g 水杨酸溶于少量0.10mol/L NaOH 溶液中，用双蒸水定容于500mL 容量瓶中。3.2.3 水杨酸标准溶液的配制 将六个50mL 容量瓶按05 依次编号。分别移取水杨酸储备液0.00、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00mL 于相应编号容量瓶中，各加入1.0mL 0.10mol/L NaOH 溶液，先用双蒸水稀释至30mL 左右，80水浴加热10 分钟，冷却至室温，定容，摇匀。3.2.4 阿司匹林样品水解液的配制 准确称取0.2000g 阿司匹林样品溶于少量0.10mol/L NaOH 溶液中，用双蒸水定容于500mL 容量瓶中。再移取5.00mL 溶液于50mL 容量瓶中，加入1.0mL 0.10mol/L NaOH溶液，先用双蒸水稀释至30mL 左右，80水浴加热10 分钟，冷却至室温，定容，摇匀。3.2.5 样品液的测定 在紫外分光光度计上对标样3 进行扫描，波长范围是350250nm，找出最大吸收波长，并在该波长下由低浓度到高浓度测定标准溶液的吸光度，最后测定阿司匹林样品水解液的吸光度。3.2.6 数据处理 1. 以吸光度A 为纵坐标，水杨酸浓度c 为横坐标作标准曲线。 2. 根据样品液的吸光度值，在标准曲线上求出相应的浓度（g/L），并换算成阿司匹林的浓度。 3. 根据稀释关系，求出自制样品中阿司匹林的含量，计算样品中阿司匹林的质量分数。3.2.7 注意事项 有机化合物的紫外光谱是用样品溶液绘制的，为了清楚地表征样品的结构特征所涉及到的吸收带的位置、强度和形状，应选择合适的溶剂，配成适当的浓度。一般样品溶液的浓度范围约1020ug/ml，长共轭体系的样品浓度小于10 ug/ml,，只含有生色团和助色团的化合物其浓度范围在100 ug/ml,以上，适合的样品溶液的吸收度在0.30.7 之间，从而为样品的定性和定量及结构分析提供准确可靠的数据.对溶剂的要求： 1. 不与样品发生化学反应 2. 是样品的良好溶剂 3. 不吸收绘制样品光谱所用波长的辐射3.3 阿司匹林片剂的制备及其质量检查片剂是应用最广泛的药物剂型之一。压片的工艺流程中各工序都直接影响片剂的质量。片剂优点：剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低。制片方法：制颗粒压片（分为湿法制粒和干法制粒 ） 、 结晶直接压片、粉末直接压片等。本实验采用的是湿法制粒。表2 阿司匹林片剂的配方（100 片量，0.35g0.45g/片）成分乙酰水杨酸淀粉酒石酸10淀粉浆滑石粉质量（g）30.03.00.15适量1.53.3.1 阿司匹林细粉的制备 自制阿司匹林样品适量置于研钵中磨成细粉，过80 目筛备用。3.3.2 10淀粉浆（粘合剂）的制备 将0.15g 酒石酸（稳定剂）溶于100mL 蒸馏水中，再加入淀粉约10g 分散均匀，8085加热搅拌糊化，制成10淀粉浆约100 mL。3.3.3 制粒压片 取上述配方量的阿司匹林细粉（主药）与淀粉（填充剂、吸收剂和崩解剂）混匀，加入适量10淀粉浆制软材，过16 目筛制粒，将湿颗粒于4060干燥，过16 目筛整粒，称干颗粒质量，加入颗粒量3的滑石粉（润滑剂）混匀，以直径8mm 冲模压片。3.3.4 片剂的质量检查1. 外观检查 片形应一致，表面完整光洁，边缘整齐，色泽均匀。2. 片重差异检查 片重差异直接影响片剂剂量的准确性。对于片重差异的限度，中国药典2005年版规定如下：平均片重片重差异限度0.30g以下7.5%0.30g及0.30g以上5.0% 取药片20 片，准确称量总质量，求得平均片重后，再分别准确称量各片的质量。按下式计算片重差异： 每片质量与平均片重相比较，超出片重差异限度的药片不得多于2 片，并不得有1 片超出限度1倍。3.3.5 崩解时限检查 片剂被服用后，必须破碎成小颗粒，形成较大的比表面积，以利于药物的溶出。崩解是溶出的前提条件： 崩解时限检查采用吊篮法，使用崩解时限仪进行测定。取药片6 片，分别置于仪器吊篮的玻璃管中，每管各加1 片，吊篮浸入盛有371水的1L 烧杯中，开动马达按一定的（3032 次/min）和幅度（55mm2mm）往复运动。调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm 处。从片剂置于玻璃管时开始计时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过玻璃管底筛网止，该段时间即为崩解时间，应符合规定崩解时限（压制片一般15min）。如有1 片崩解不全，应另取6 片复试，均应符合规定。4 思考题 1. 熔点测定时需要注意什么问题？ 2. 通过什么样的简便方法可以鉴定出阿斯匹林是否变质？ 3. 可见紫外吸收光谱是怎样产生的？它与红外光谱有何区别？ 4. 可见紫外吸收光谱有什么特征？哪些常数可作为鉴定物质的定性指标？ 5. 什么是选择吸收？它与分子结构有什么关系？ 6. 简述UV-5800PC型紫外可见分光光度仪的构造及工作原理。 7. 分析并讨论实验结果，总结出影响片剂崩解的因素及解决办法。11辅导工具a