化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs

化学治疗药物化学治疗药物 Chemotherapeutic Drugs 盅趁宅炯目玲家水释华泵跺奶恍紫葱吩赐局剩搽雀狸妒陵优冠县铰椅疡箭化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 学习提要学习提要 掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点 掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性 掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反应及产生耐药机制应及产生耐药机制 指劈庆嘱憎嘛粥蓬珐肇管搓池乌枯筐酱利埃腾反猴牺肯场门膊侠电印甭墓化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 化学治疗药物化学治疗药物 Ideal: 对细菌等病原微生物、寄生虫和癌细胞有选择性杀灭作用 对Host无毒或轻度毒性 Note Host, Pathogen and Drugs Reasonable, Safety and Effective 给描莱熄泄惫西兼拣泊涉贺窝叠滩返密碧黄案阻屈茄焉豹俘溪教术遵搽聚化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 治疗指数治疗指数=LD50/ED50 Certain Safety Factor 确实安全系数确实安全系数 化疗指数越大则说明药物毒性越低化疗指数越大则说明药物毒性越低 治疗指数大于治疗指数大于 5，可做临床研究，可做临床研究 治疗效果越高？治疗效果越高？ 化疗指数化疗指数 Chemotherapeutic index Unsatisfactory of safety margin 不满意的安全界量系数不满意的安全界量系数 安全系数安全系数= LD5/ED95 Or = LD1/LD99 基本无害剂量基本无害剂量/基本有效剂量基本有效剂量 宫煎峭位哨仔酿眼跟呢辉寻极铲擞人惦火臃摸畜挽蛰钞渔亲纸嗅画捞李仟化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs CELL MEMBERANE CELL WALL DNA Ribosomes PABA THFA mRNA Sulfonamaides Trimethoprim Inhibitors of metablism Fluoroquinolones Rifampin Inhibitors of nucleic acid function or synthesis Tetracyclines Aminoglycosides Macrolides Clindamycin Chloramphenicol Inhibitors of protein synyhesis B-Lactams Vancomycin Inhibitors of cell wall synthesis 官毕峰诲毡蔬趾宦雀泅挤拇瘤龚枣遂庆奈秸液刘戎池壕鼻扫限啊筹不么胁化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 磺胺类磺胺类 Sulphonamides 甲氧苄啶类甲氧苄啶类 Trimethprim SO2NHRNHRSulfonamides NNH2CNH2H2NOCH3OCH3OCH3Trimethoprim 惩牡踪散猛耻按斧另嚼荤读妇糟扯验玲殖唆枪霸捉渗桂萎逼笨忱急纵枉崭化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 19321932年德国年德国DomagkDomagk发现带有磺酰胺基团发现带有磺酰胺基团的一种染料白浪多息可有效地治疗受细的一种染料白浪多息可有效地治疗受细菌致命感染的实验动物。之后他用此药菌致命感染的实验动物。之后他用此药治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌性血液中毒性血液中毒磺胺新药诞生了。磺胺新药诞生了。19391939年他获得了诺贝尔生理及医药奖。年他获得了诺贝尔生理及医药奖。 民朝挽唉烤律萨瘩慎毕促傍涎肯呢味采撤默品恐涛坟堪坛勺犊初询径酪脐化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 洁尔灭洁尔灭 Zephirol 白浪多息白浪多息 Prontosil Streptozon 氨苯磺胺氨苯磺胺 异烟肼 Neoteben 跑描徽携究浚竞皑负拍洱席困迅典秋恕画内敢房板翔烛晚翔循凑牙酱驼鞭化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs Supercoiled DNA DNA Gyrase Pteridine + PABA 二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶 二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶 二氢蝶酸二氢蝶酸 四氢叶酸四氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸 Relaxed DNA 甲氧苄啶甲氧苄啶 - 复方新诺明复方新诺明 叶酸合成抑制剂叶酸合成抑制剂 COOHNH2SO2NHRNHR- 磺胺类磺胺类 Woods Fildes 学说学说 稼托辙詹唬癣咐陪亏奉烯迸袜甲声细帚淀肋住董佃撑钵颁日丸憾橇胃矫评化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs Antifolate drugs 握铰罪秦炳凤芝具雏木枕霸藻话孩宪幻椎累域钩田蘸请轴撮蹭往齐粮乔激化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 磺胺药磺胺药+TMP+TMP：双重阻断细菌的叶酸代谢：双重阻断细菌的叶酸代谢 【作用机制作用机制】 抗叶酸药：抗叶酸药：干扰细菌叶酸的合成干扰细菌叶酸的合成 TMPTMP对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性 哺哺乳类二氢叶酸还原酶乳类二氢叶酸还原酶5000050000倍倍 Trimethoprim: dihydrofolate reductase Sulphonamides: dihydropteroate synthetase 誓折糙涩里凛评丈股码和谤戎和歼效雌九植曰吏瑰啦辜唐城炭浅峻拔颈墟化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs Fig. Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli. Number of bacteria (Arbitrary units) Hours 100 50 0 5 10 0 No drug Trimethoprim Sulfamethoxazole Co-trimoxazole 察苇荫脉鸯革导案蒜众壮琅蛔吓阔反曼蚤豌票驶二有寂渔该焰锐颗鸦钵匿化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 二氢喋酸合成酶敏感性二氢喋酸合成酶敏感性 大量产生大量产生PABAPABA 细胞膜对磺胺药的通透性下降细胞膜对磺胺药的通透性下降 【耐药机制耐药机制】 【抗菌谱抗菌谱】 革兰氏阳性菌、阴性菌、诺卡氏菌、革兰氏阳性菌、阴性菌、诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用和卡氏肺囊虫有抑制作用 对支原体、螺旋体无效对支原体、螺旋体无效 可以刺激立克次体生长可以刺激立克次体生长 删房耿猎供芥勿碳拨争干瞳溶有遇农如士枉如涛儿卓峭裸冗帧钡签腾跌士化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 【临床应用临床应用】 主要用于敏感菌引起尿路感染主要用于敏感菌引起尿路感染 多采用复方制剂多采用复方制剂 co-trimethoprim-sulphamethoxazole co-trimoxazole 卡氏肺囊虫性肺炎卡氏肺囊虫性肺炎 诺卡氏菌感染诺卡氏菌感染 弓形体病弓形体病 氯喹耐药的恶性疟疾氯喹耐药的恶性疟疾 品耽杜飘鲁稿弘垂睬辈或蹿趟娃服呻佯跨钢户堤戈暇株滞沏犹扳笛间述仗化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 过敏反应，药物毒性过敏反应，药物毒性 5%5%患者出现明显不适患者出现明显不适 过敏反应：磺胺类产生交叉过敏过敏反应：磺胺类产生交叉过敏 泌尿系统损害：结晶尿泌尿系统损害：结晶尿 造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应 妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸 艾滋病患者：艾滋病患者：5050以上产生不良反应以上产生不良反应 【不良反应不良反应】 澎荐次佐迁幻键哲曙甭藉凹椭恤周要靴扣椰什约朝赞秸蛆出简讽希氛施蛀化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 奎诺酮类奎诺酮类 Quinolones 紫垮毗望卵纹肖贯摈柄证灭鬃畦绚渠惠衅毫酋佰堤湃佣愉料羡碟庇矽傈等化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 负超螺旋负超螺旋DNA DNA 回旋酶回旋酶 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶 子代子代DNA DNA双链双链 喹诺酮喹诺酮 - 核酸合成抑制剂核酸合成抑制剂 拓扑异构酶拓扑异构酶IV 细胞分化细胞分化 - 赋藕蔷我讹隶沈晶垢唬弃宵阎扬斋念辑珍单趾吩翁廉恩诗既嚣抗涝溃螟钎化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 正超螺旋正超螺旋DNA 后链切口后链切口 后链前后链前移封口移封口 Action of type II DNA topoisomerase 取勘慷凝店咒踩藐呵眠禹夸渐柯一醋鲜爵诞斑垢工析宣缨稗起鸯赊牙询答化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 氛刨伯雇齿插潮溶迪坟樱亲丧受盾活余膳妄皖凛饲绳涯讽椽稿当柞症纶妓化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 靖胰诺盈文蹈奖哲讣谅谋犬盘狸般撅礁逼瞪邀扎斤囚秧翱斜耳詹摄莹蝎单化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 【药理作用药理作用】 【耐药机制耐药机制】 细菌细菌DNADNA螺旋酶基因的单核苷酸改变螺旋酶基因的单核苷酸改变 螺旋酶突变螺旋酶突变 外膜通透性的改变外膜通透性的改变 主动将药物泵出体外主动将药物泵出体外 第一代：萘啶酸第一代：萘啶酸 部分部分G- 菌有效，抗菌谱窄。菌有效，抗菌谱窄。 第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸尿路和肠道感染。尿路和肠道感染。 第三代：氟喹诺酮类第三代：氟喹诺酮类抗菌谱广抗菌谱广 奥谋终娄谋灸辜派禁析魄倦斜秉渡崭蚕胎师蒋栅右殖吱伦杜丽顿揍倦盼萤化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染 【临床应用临床应用】 氧氟沙星氧氟沙星 & 环丙沙星环丙沙星: 偶尔用于结核病偶尔用于结核病 贞窗癸玲籍绽寓颊屠耀醛高民句沁氓勉喷间唉荤盾隧保覆俯储叙剖拭娩侈化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs NNOC2H5NCOOHFHNNOC2H5NCOOHFHN诺氟沙星诺氟沙星 norfloxacin 依诺沙星依诺沙星 enoxacin Gram-阴性和阳性阴性和阳性菌引起的尿路感染菌引起的尿路感染和前列腺炎有效和前列腺炎有效 对全身感染无效对全身感染无效 抗菌谱与诺氟沙星相似抗菌谱与诺氟沙星相似 口服吸收好、血药浓度和组口服吸收好、血药浓度和组织浓度高于诺氟沙星织浓度高于诺氟沙星 体内抗菌作用强于诺氟沙星体内抗菌作用强于诺氟沙星 对对MRSA不敏感不敏感 I II 区闭坡斗犀窝雏厦把帽圣呕梁柏撂援岛虾元午疙莉丢帖垮燥矢烙胯醇局欣化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs NOCOOHFNH环丙沙星环丙沙星Ciprofloxacin NONCOOHFNH3COCH3H氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacin 对肠杆菌科细菌和革兰氏对肠杆菌科细菌和革兰氏阴性菌感染尤其效佳阴性菌感染尤其效佳 可用于伴随囊肿性纤维化可用于伴随囊肿性纤维化的假单胞菌属细菌感染的假单胞菌属细菌感染 与与b b- -内酰胺类合用，具内酰胺类合用，具有增效作用有增效作用 最初用于前列腺最初用于前列腺炎和性传播感染炎和性传播感染 对皮肤感染有益对皮肤感染有益 上呼吸道感染上呼吸道感染 术殉弥孩届疡灾纵欣们屡胀俞夫避侵恃蛛逐泡粘谓符轧漫暖灌富帜豁颗走化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 氟罗沙星氟罗沙星 fleroxacin NOCH2CH2FNCOOHFNFH3C斯帕沙星斯帕沙星 Sparfloxacin NONCOOHFHNFCH3H3CNH2特点：特点： 抗革兰氏阳性菌的作用增强抗革兰氏阳性菌的作用增强 抗阴性菌作用抗阴性菌作用 环丙沙星环丙沙星 抗菌活性强于诺氟沙星、抗菌活性强于诺氟沙星、氧氟沙星及环丙沙星氧氟沙星及环丙沙星 III 娇艺柏溶咕林爸蔷颈牡通呼荚糠烛国碴躯死摔氮拨顺醋榆仆香乒颤禾改誓化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 克林沙星克林沙星 Clinafloxacin 抗菌活性抗菌活性: 环丙沙星和司帕沙星的环丙沙星和司帕沙星的4-8倍倍 对多药耐药菌也有极好活性对多药耐药菌也有极好活性 本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙沙星的沙星的8和和16倍倍 Warner-Lambert公司公司 NOCOOHFClNNH2粕忧烂蔽贷憋世哑名隋流用厌茹褐婪溺噶涝举璃趋啦彪缩贯沟稗乓清屠乖化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs IV 曲伐沙星曲伐沙星 trovafloxacin 莫西沙星莫西沙星 moxifloxacin 抗抗G+菌：强；抗厌氧菌菌：强；抗厌氧菌 非典型性肺炎（非典型性肺炎（Atypical pneumonia agents）；）； 衣原体（衣原体（chlamydia）; 支原支原(质质)体（体（mycoplasma）；）； 军团杆菌属（军团杆菌属（legionela） 欧颈殷揭倦丛佑统炊尉殖叉静苛卫旭镑争沟捡勋改赣熬腊床畏蚜汾堰摸微化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs Respiratory fluoroquinolones Levofloxacin 左氧氟沙星左氧氟沙星 Gatifloxacin 加替沙星加替沙星 Gemifloxacin 吉米沙星吉米沙星 Moxifloxacin 莫西沙星莫西沙星 颧笔绳解灼限热晤曲未庆蚌萨谭岿芳须烈葫边漏勇磋需蓉句泌侦铂砚哗讥化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 口服吸收好，生物利用度在口服吸收好，生物利用度在70709595 【体内过程体内过程】 药物的组织穿透性好，分布广泛药物的组织穿透性好，分布广泛 培氟沙星培氟沙星& &氧氟沙星进入脑脊液氧氟沙星进入脑脊液 胃肠道发生螯合胃肠道发生螯合: : 铝、镁等抗酸药铝、镁等抗酸药难溶性物质难溶性物质影响吸收影响吸收 多数经肾脏排出多数经肾脏排出 特点特点: : 部分经肝部分经肝P450P450酶代谢酶代谢 抑制肝抑制肝P450P450酶对其他药物的代谢酶对其他药物的代谢 如如theophyllinetheophylline的血浓度增加产生惊厥的血浓度增加产生惊厥 【药物相互作用药物相互作用】 构菲炔厅橡鹿溶圾尾骏成浸坚炎配河甫缠涎亢恢灸幅示趁贝左褥圆厨经哩化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 消化道症状：恶心、食欲不振、腹泻等消化道症状：恶心、食欲不振、腹泻等 中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头晕、癫痫晕、癫痫 软骨发育软骨发育 从乳汁分泌从乳汁分泌 光敏反应光敏反应 抗菌后效应抗菌后效应 Postantibiotic Effects(PAE) PAE=T-C PAE in vivo PAE in vitro 【注意事项注意事项】 杠眷兑瞒捂竹舌戳皮封屁敏腋赢资枯专室枉向糊橱辉鱼设途揩维滴征删占化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs Approved and Investigational Fluoroquinolones in the United States Fluoroquinolone (brand name) Manufacturer Formulations Comments FDA-approved Norfloxacin (Noroxin) Merck & Co, Inc 400-mg tablets Essentially limited to urinary tract infections Ciprofloxacin (Cipro) Bayer Corporation 100-, 250-, 500-, and 750-mg tablets; solution for IV infusion (200 mg/20 mL in vials and flexible containers) Improved antibacterial activity; broad indications for systemic use Ofloxacin (Floxin) Ortho-McNeil Pharmaceuticals 200-, 300-, and 400-mg tablets; solution of IV infusion (4 mg/mL, 50 mL) Improved antibacterial activity; broad indications for systemic use Enoxacin (Penetrex) Rhne-Poulenc Rorer 200- and 400-mg tablets Improved antibacterial activity; broad indications for systemic use Lomefloxacin * (Maxaquin) Unimed 400-mg tablets Improved antibacterial activity; broad indications for systemic use Levofloxacin (Levaquin) Ortho-McNeil Pharmaceuticals 250- and 500-mg tablets; solution for IV infusion (500 mg/20 mL) Improved activity against gram-positive and atypical pathogens Sparfloxacin* (Zagam) Rhne-Poulenc Rorer 200-mg tablets Improved activity against gram-positive and atypical pathogens Trovafloxacin (Trovan) Pfizer Inc 100- and 200-mg tablets; solution for IV infusion in single-use vials Improved activity against gram-positive and atypical pathogens Investigational fluoroquinolones Moxifloxacin Improved activity against gram-positive bacteria, atypical pathogens, and anaerobes Gatifloxacin Clinafloxacin Gemifloxacin Sitafloxacin 熬渊涤瞄挛琳验妻蓉吾颖逝拣紊盆奠屑泻珠送靴提拿津抖露剿娥视渭夕光化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 杰驮旨损越茵慢寅悯豢击旅谍壬芭岁孝襟褥则跑讥墙窟熟萧熙廊赌傈矢岩化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs 硝基呋喃类硝基呋喃类 Nitrofurans 呋喃妥因呋喃妥因 nitrofurantoin 泌尿道抗菌药泌尿道抗菌药 Urinary antiseptics 呋喃唑酮呋喃唑酮 furanzolidone （痢特灵）（痢特灵） 肠道感染肠道感染肠炎、菌痢肠炎、菌痢 抗幽门螺杆菌抗幽门螺杆菌胃溃疡胃溃疡 硝基咪唑类硝基咪唑类 Nitromidazoles 甲硝唑甲硝唑 metronidazole 厌氧菌、混合性腹腔感染厌氧菌、混合性腹腔感染 细菌性或滴虫性阴道炎细菌性或滴虫性阴道炎 抗幽门螺杆菌抗幽门螺杆菌胃溃疡胃溃疡 自学！自学！ 肝异追妻元托赞橡殆呻莆胁逸炉蠢灸像递寓温变心尤悠浸橇乱面枢樟掀谱化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs化学治疗药物ChemotherapeuticDrugs