甲氨喋呤在银屑病治疗中的应用课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,甲氨喋呤在银屑病治疗中的应用,杨 宝 琦,山东省皮肤病性病防治研究所,甲氨喋呤在银屑病治疗中的应用杨 宝 琦,1,内容提要,历史回顾,作用机理,适应症和禁忌症,治疗前评估,MTX,应用期间的实验室检查,MTX,应用剂量,关于叶酸和亚叶酸,交替疗法,联合治疗,MTX,过量时的处理,MTX,治疗银屑病的不良反应,药物相互作用,内容提要历史回顾 关于叶酸和亚叶酸,2,一、历史回顾,甲氨喋呤（,MTX）,是第一个系统用于银屑病治疗的药物，至今仍在临床应用。,MTX,也是标准的银屑病系统治疗药物。,1951年,Gubner,用氨喋呤（白血宁）治疗关节病型银屑病时发现银屑病皮损快速消退，随后许多学者用氨喋呤治疗银屑病并积累了一定经验，但是由于毒副作用较大，很快被其衍生物,MTX,代替。,1960,s MTX,广泛用于治疗银屑病。,1972年,FDA,批准,MTX,用于治疗银屑病并发表了,MTX,治疗银屑病指南。,1988年修订了,MTX,治疗银屑病指南。,2019年,Roenigk,等总结了较新的文献及,MTX,治疗类风湿性关节炎的经验，发表了,MTX,治疗银屑病：一致性认识，起到了指南作用。,一、历史回顾 甲氨喋呤（MTX）是第一个系统用于银屑病治疗,3,二、作用机理,MTX,是叶酸拮抗剂，抗肿瘤药，通过抑制叶酸还原酶而抑制,DNA,合成,主要作用于细胞周期的,DNA,合成期，通过阻止,DNA,的产生而抑制细胞核的有丝分裂。,MTX,治疗银屑病效果明显，既可作为短期内应用以控制脓疱型、红皮病型和关节病型银屑病，又可作为长期维持治疗.,二、作用机理 MTX是叶酸拮抗剂，抗肿瘤药，通过抑制叶,4,三、适应症和禁忌症,MTX,治疗银屑病必须个体化，治疗前必须评估每位患者的疾病严重度、不舒适的地方、功能受限、一般的医学和心理的状态。,MTX,适于外用药及其他系统治疗如,PUVA,或维,A,酸效果不佳的银屑病患者。一般来说，银屑病对这些病人身体和精神上造成了严重影响。总之，,MTX,治疗银屑病当利大于弊时，可以考虑应用。,三、适应症和禁忌症 MTX治疗银屑病必须个体,5,（一）适应症,中至重度银屑病，,包括：,1、红皮病型银屑病；,2、关节病型银屑病；,3、急性脓胞型银屑病，,Voz Zumbusch,型；,4、皮损面积大于体表面积的20%；,5、局限型脓胞型银屑病；,6、一定部位的银屑病皮损影响正常身体功能和工作；,7、光疗、,PUVA,和维,A,酸治疗效果不佳者。,（一）适应症 中至重度银屑病，包括：,6,（二）禁忌症,1、任何肾功能异常者，需用其他方法治疗或明 显减少,MTX,剂量；,2、肝功能明显异常者；,3、妊娠期或哺乳期妇女(绝对禁忌症)；,4、想生育的男女病人，治疗期间均需避孕，男病人在治疗结束后3个月，女病人在治疗结束后至少一个排卵周期需避孕；,5、急性或最近发生的肝炎；,6、肝硬化；,7、严重贫血、白细胞或血小板减少症；,8、酗酒者；,9、患急性感染性疾病者(如结核、肾盂肾炎)；,10、病人不信赖（不配合）。,（二）禁忌症1、任何肾功能异常者，需用其他方法治疗或明,7,四、治疗前评估,（一）采集病史、物理检查及实验室检查,：,1、全血细胞计数及分类、血小板计数；,2、肾功能检查：血肝酐、,BUN、,尿分析、肌酸肝酐清除率，特别是老年患者更需注意；,3、肝功能化学实验检查：,AST、ALT、,碱性磷酸酶、胆红素、白蛋白、甲乙丙肝炎标志物；,4、有,AIDS,危险者需要检查,HIV,抗体。,四、治疗前评估（一）采集病史、物理检查及实验室检查：,8,（二）治疗前肝活检，分析与推荐,：,1、病史及物理检查可发现病人早先有的肝脏疾病，肝功能化验仅发现一部分有肝脏疾病的病人。肝活检是最可靠的肝功能检查项目，需要有经验的医生进行，可发现银屑病患者中很少的一部分肝纤维化、肝硬化患者。,关于,MTX,治疗银屑病早期是否需要肝活检存在争议，我们认为肝活检是否需要进行决定于这些病人是否先前存在肝脏疾病的危险因素。,（二）治疗前肝活检，分析与推荐：1、病史及物理检查可,9,有酗酒史或现在过度饮酒(,MTX,毒性与,MTX,治疗前生活中酒精摄入总量有关，目前尚不知多少酒精量预示着有危险且因人而异);,持续肝化学实验检查异常;,有慢性乙肝、慢性丙肝病史;,家族中有遗传性肝病史;,糖尿病（尤其是继发性糖尿病）;,肥胖（尤其是继发肥胖）;,有明显暴露于肝毒性药物或化学药物的病史;,下列因素在肝活检时需要考虑：,有酗酒史或现在过度饮酒(MTX毒性与MTX治疗前生,10,2、推荐肝活检：,没有肝病危险因素的病人：,没有明显肝病危险因素的病人在最初,MTX,累积1-1.5,g,时很少发生危胁生命的肝脏疾病。因此，医生确信病人没有相关危险因素，在病人应用,MTX,累积量达1.01.5,g,时，才有必要进行肝活检。,有肝病危险因素的病人：,有肝病危险因素的病人建议在开始或将要,MTX,治疗时进行肝活检。一小部分病人在应用,MTX2-4,个月后由于副作用，效果不佳或其他原因停用,因此早期肝活检可延迟到该阶段进行。如果预期病人需长期,MTX,治疗，有危险因素的病人需要进行肝活检。没有足够证据证明短期或几个月,MTX,治疗可引起临床上明显的肝脏疾病。,2、推荐肝活检：没有肝病危险因素的病人：,11,下列病人不宜进行肝活检：,年龄较大的病人;,患急性疾病期间;,有肝活检的禁忌症(有心脏病、凝 血时间延长、凝血酶原时间延长);,病人预期寿命有限。,下列病人不宜进行肝活检：,12,五、,MTX,应用期间的实验室检查,（一）,MTX,治疗期间，应该继续下列实验室检查,：,1、血细胞计数与分类、血小板计数最初2周每周1次，以后的1个月每2周1次，随后根据白细胞计数和病人情况每月1次。,2、肾功能检查：血,BUN、,肌酐每3-4个月进行1次检查。,3、肝功能化学实验：,ALT、AST、,磷性磷酶(,AP)、,白蛋白水平,每4-8周1次。肝活检初期需要频繁检查。,（二）下列情形需要更频繁的监测：,1、最初治疗期间；,2、当增大剂量时；,3、,MTX,血液水平升高时(如腹水、肾功能减退或合并应有某些药物如非甾体类抗炎药)。,五、MTX应用期间的实验室检查（一）MTX治疗期间，应该继续,13,（三）解释实验室检查结果,白细胞或血小板减少时需要减少,MTX,剂量或短时间停用,MTX，MTX,应用710天后抑制白细胞和血小板作用最强，白细胞减少(3.510,9,/,L),如果持续1周以上需要引起特别注意,此时建议暂停,MTX,治疗2-3周;血小板减少(,PLT10010,9,/L),也需要暂停,MTX,治疗。严重的白细胞和血小板减少需立即用亚叶酸（甲酰四氢叶酸）20,mg,治疗。病人,MCV（,平均红细胞体积）进一步下降预示巨细胞性贫血，口服叶酸1-5,mg,对这种副作用有效。,一般在最后应用,MTX,的一周后进行肝功能化学实验，因为在应用,MTX,治疗后第1-2天，肝化学实验结果经常升高。如果肝化学实验结果持续异常，,MTX,需暂停1-2周，然后重复肝化学实验，一般经过1-2周后肝化学实验恢复正常。如果肝化学实验持续异常2-3个月，需要进行肝活检。,（三）解释实验室检查结果 白细胞或血小板减少时,14,（四）,MTX,治疗期间的肝活检：,应用,MTX35,年的经验证明病人中仅有一小部分发生肝损害，怎样监测这种损害比较困难。肝活检是对严重肝病具有决定意义的检查，许多学者建议将肝活检做为,MTX,长期治疗银屑病安全性检查的方法。美国风湿病学会发起一个关于,MTX,肝毒性的委员会来评估,MTX,治疗的危险因素，推荐以肝活检监测,MTX,的肝毒性。,推荐：治疗前肝活检仅用于先前酗酒、持续肝功能实验异常和/或乙肝、丙肝感染者。,MTX,治疗期间每隔1-2个月应当进行肝功能实验。如果1年中5-6次肝功能化学实验结果异常（意味着肝功持续异常），需要进行肝活检。,（四）MTX治疗期间的肝活检：应用MTX35年的经验,15,肝活检对身体有伤害，但是银屑病患者肝活检危险性低于其他疾病患者。肝活检的不良反应包括被膜下出血、胆囊穿孔、气胸、腹腔出血，大部分不良反应与其他疾病相关，估计发生频率为1.5/1000。,应当对每一个病人的肝酶、病史、物理检查进行危险因素评估后决定是否实施肝活检。对于大部分没有肝病危险因素的病人来说，首次肝活检是,MTX,累积量达到1.0-1.5,g,时进行。如果首次肝活检无异常，推荐再次肝活检是在间隔累积剂量1.5,g。,当,MTX,累积达到4.0,g,时，每累积增加1.0-1.5,g,进行一次肝活检。病人肝酶检查持续明显的异常是肝活检的指征，随后的肝活检在应用,MTX,累积达0.5-1.0,g,时（或应用接近6个月时）。,肝活检对身体有伤害，但是银屑病患者肝活检危险性低于其他疾,16,表1 具有及不具有肝病危险因素病人推荐肝活检,肝 活 检,MTX,累积剂量(,g),没有肝病危险因素的病人,第一次,1.0-1.5,第二次,3.0,第三次,4.0,具有肝病危险因素的病人,第一次,经2-4个月治疗后,第二次,1.0-1.5,再一次,3.0,随 后,4.0,表1 具有及不具有肝病危险因素病人推荐肝活检 肝 活 检MT,17,表2,MTX,累积量达到1.5,g,所需时间,每周量（,mg）,达到1.5,g,所需月数,7.5,50,15,25,22.5,17,表2 MTX累积量达到1.5g所需时间 每周量（mg）达到1,18,肝活检病理分类,肝活检病理结果是决定,MTX,治疗是否继续的重要依据,结缔组织或网状纤维染色用来判断纤维。,级：正常；轻度脂肪组织渗入；轻度核变异；肝门轻度炎症。,级：轻至中度脂肪渗入；中至重度核变异；中至重度肝门扩张及门静脉炎症。,A：,轻度纤维化（肝门纤维化此处指肝小叶内形成纤维化间隔；肝门轻度扩大不具有板破裂或间隔形成不能分类为级）。,B：,纤维化，中至重度。,级：肝硬变（具有再生性结节及肝门桥）。,肝活检病理分类 肝活检病理结果是决定MTX治疗是否继续的重要,19,肝活检结果临床意义,肝活检结果决定,MTX,治疗是否要继续,1、级或级改变者可以继续接受,MTX,治疗。,2、,A,变化者可以继续接受,MTX,治疗，但应当在累积治疗6个月后再次进行肝活检，可以考虑改变剂量。,3、,B,或级变化者需要停止,MTX,治疗。需,MTX,治疗的例外情况应彻底进行肝活检随访。,肝活检结果临床意义肝活检结果决定MTX治疗是否要继续,20,六、,MTX,应用剂量,（一）常规应用剂量：,1、每周1次,可口服,静脉注射、肌注或皮下注射。,2、每周口服3次,每12,h1,次，3次/周,口服制剂可以是片剂,也可是注射溶液(需仔细计算剂量)。,根据已经发表的结果,两种用法疗效相同。每日1次给药毒性增加,应当避免应用。,六、MTX应用剂量（一）常规应用剂量：,21,（二）特殊推荐剂量：,下面剂量是以平均体重70,kg,的人来计算的。开始时可试验性口服,MTX2.5mg-5mg,以确定有无毒性反应。如果一个病人停止,MTX,治疗数年需再次,MTX,治疗者也需要同样的试验。,MTX,骨髓抑制作用在应用7-10天内最强。如果实验室检查正常，,MTX,就可以有规律的应用。需要注意的是肾功能减退，特别是老年人和口服非甾体抗炎药时，要警惕,MTX,副作用。磺胺类药物或甲氧嘧啶避免与,MTX,同时使用。,（二）特殊推荐剂量：,22,1、每周7.5,mg30mg/,口服,每周剂量可以逐渐增加2.5,mg5.0mg,需要监测血细胞计数,偶有病人最大量达50,mg/wk。,肌注、皮下注射、快速静注剂量为7.5,mg-50mg/wk,偶有病人逐渐增加到最大量75,mg/wk。,不推荐静脉点滴应用。由于总量在扩大，血细胞计数需要频繁监测。,2、分次口服2.5,mg5.0mg,每12,h1,次,每周3次。在适当监测血细胞计