AML中国诊疗指南-难治复发部分

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,急性髓系白血病,(,复发难治部分,),诊疗指南,AML,复发的诊断标准,NCCN 2011AML,复发定义为：,完全缓解后外周血重新出现白血病细胞,或,骨髓原始细胞,5%,（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）,或,髓外出现白血病细胞浸润,难治性,AML,诊断标准,难治性,AML,诊断标准：,标准方案诱导化疗,2,个疗程未获完全缓解,第,1,次完全缓解后,6,个月内复发者,第,1,次完全缓解后,6,个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者,2,次或,2,次以上复发者,髓外白血病持续存在,难治性白血病的主要原因,白血病细胞耐药,化疗前即存在的耐药,反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药,原发耐药,继发耐药,难治性白血病的治疗原则包括：,使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案,中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案,造血干细胞移植,(HSCT),使用耐药逆转剂,*,新的靶向治疗药物或生物治疗等,*,*,由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为,临床研究方法,复发、难治,AML,的治疗原则,复发、难治,AML,的治疗方案,使用与原方案无交叉耐药的新药组成的化疗方案或加大药物剂量,如将柔红霉素,(DNR),换为去甲氧柔红霉素,(IDA),、阿克拉霉素,(,Acla,),或米托蒽醌,(,Mitox,),，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱,(HHT),、氟达拉滨,(Flu),、足叶乙甙,(VP-16),、吖啶类,(AMSA),药物或联合三种化疗药物等。,中、大剂量阿糖胞苷,(,Ara,-C),联合一线药物或联合新药,预激方案,改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子使处于,G0/G1,期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。,选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期（,6,个月）复发,*,等因素,。,*早期复发以,6,个月为标准，,NCCN2011,指南早期复发定义为,12,个月内。,所有年轻的复发难治性白血病患者，,CR,后应尽早进行异基因,HSCT,。,年龄,60,岁,复发、难治,AML,治疗标准流程图,确诊为复发、难治性,AML,中、大剂量,Ara,-C,联合,IDA/Mitox/Acla/VP-16,等,FLAG,方案,HHT,Ara,-C,蒽环类药物,预激方案,新药研究,可再次使用原先有效的方案，如,IDA+,Ara,-C,等,临床研究,积极的支持治疗,预激方案,可再次使用原先有效的方案,早期复发,晚期复发,早期复发,晚期复发,复发、难治,AML,治疗方案举例,1,.,含中、大剂量阿糖胞苷,(,Ara,-C),的方案：,Ara,-C 1-3g/m,2,q12h d1,3,5,7,联合,IDA10 mg/m,2,d2,4,6,或,DNR 45mg/m,2,或,Mitox,或,VP-16,或,Ara,-C 2-3g/m,2,q12h,，,d1-6,2.FLAG,方案,阿糖胞苷,(,Ara,-C)+,氟达拉滨,(,Flu)+G,-CSF(GM-CSF),Flu 30mg/m,2,第,1,5,天；,Ara,-C 1-2g/m,2,，,Flu,用后,4,小时使用，第,1,5,天，静脉滴注,3,小时。,G-CSF,（,GM-CSF,）,200g/m,2,/d,，第,0,5,天；,3.CAG,方案,阿克拉霉素,(,Acla,)+,阿糖胞苷,(,Ara,-C)+G-CSF(GM-CSF),阿克拉霉素,(,Acla,)20 mg/d,，第,1,4,天,#,；,阿糖胞苷,(,Ara,-C)20mg/m,2,分两次皮下注射，第,1-14,天。,G-CSF,（,GM-CSF,）,150g,，,q12h,，,第,1,14,天；,4.HAA,方案,高三尖杉酯碱,(HHT)+,阿糖胞苷,(,Ara,-C)+,阿克拉霉素,(,Acla,),高三尖杉酯碱,(HHT)2mg/m,2,/d,，第,1,7,天（或,HHT 2mg/m,2,/d,，,bid,，,第,1,3,天）,；,阿糖胞苷,(,Ara,-C)100-200mg/m,2,/d,，第,1,7,天,；,阿克拉霉素,(,Acla,)20mg/d,，第,1,7,天。,可以延长到,7,8,天,可以延长到,7,8,天,复发、难治,AML,治疗方案举例,5.HAD,方案,高三尖杉酯碱,(HHT)+,阿糖胞苷,(,Ara,-C)+,柔红霉素,(DNR),高三尖杉酯碱,(HHT)2mg/m,2,/d,，第,1,7,天；,阿糖胞苷,(,Ara,-C)100-200mg/m,2,/d,，第,1,7,天；,柔红霉素,(DNR)40mg/m,2,/d,，第,1,3,天。,6.ME,方案,米托蒽醌,(,Mitox,)+,足叶乙甙,(VP-16),米托蒽醌（,Mitox,）,10mg/m,2,d1-5,；,足叶乙甙,(VP-16)100mg/m,2,d1-5,重组化疗方案治疗疗效,IDA-FLAG,：,de la,Rubia,J,et al.,Leuk,Res,2002;26(8):725-730,.,M.,Montillo,et al./Leukemia Research 33(2009)10721078,CAG,方案,：,日本及中国临床应用经验,FLAIRG,方案治疗复发难治,AML,Montillo,M,et al.,Leuk,Res,2009;33(8):1072-1078.,复发,/,难治,AML,患者,(N=52),中位年龄：,46.5,岁,(16-60,岁,),疗程,2,：,善唯达,10mg/m,2,D1,、,3+,氟达拉滨,15mg/m,2,/12h,5d+Ara-C 1g/m,2,/12h+,ATRA 45mg/m,2,D1-10+G-CSF 5g/kg,患者特征,(N),N=52,男性,/,女性,23/29,疾病状态,早期复发,13,晚期复发,8,难治性,31,细胞遗传学风险,预后良好,8,预后中等,13,预后不良,11,患者特征,N=52,FLT3,状态,突变,10,未突变,31,未检测,11,患者根据性别、年龄、首次,CR,持续时间、疾病状态、骨髓原始细胞比例、细胞异常和,Fms,样酪氨酸激酶,-3(FLT3),状态分层,研究目的：,评估含,IDA,G-CSF,ATRA,及氟达拉滨,15mg/m2 bid,联合,ARA-C 1g/m2 (FLAIRG,方案,),，是否可提高预后较差的复发难治,AML,患者的完全缓解率,FLAIRG,方案治疗复发难治,AML,：,CR,率,总,CR,率：,69.2%,Montillo,M,et al.,Leuk,Res,2009;33(8):1072-1078.,FLAIRG,方案：不同细胞遗传学风险患者的,CR,率,Montillo,M,et al.,Leuk,Res,2009;33(8):1072-1078.,细胞遗传学,风险,FLAIRG,方案治疗复发难治,AML,：,DFS,Montillo,M,et al.,Leuk,Res,2009;33(8):1072-1078.,中位,DFS,：,33.8,个月,60,120,108,96,84,72,48,36,24,12,0,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,无病生存概率,月,N=36,FLAIRG,方案治疗复发难治,AML,：,RFS,Montillo,M,et al.,Leuk,Res,2009;33(8):1072-1078.,中位,RFS,：,55.7,个月,月,60,120,108,96,84,72,48,36,24,12,0,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,无复发生存概率,N=36,FLAIRG,方案治疗复发难治,AML,：,OS,中位随访,11,个月,Montillo,M,et al.,Leuk,Res,2009;33(8):1072-1078.,中位,OS,：,12.4,个月,月,60,120,108,96,84,72,48,36,24,12,0,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,总生存概率,N=52,FLAIRG,方案：毒性反应,III-IV,级非血液学毒性反应,(%),共计,85,疗程,FLAIRG,方案,黏膜炎,8.2,腹泻,18.8,恶心,7,肝脏毒性,4.7,Montillo,M,et al.,Leuk,Res,2009;33(8):1072-1078.,感染事件,(%),FLAIRG I,FLAIRG II,发热,101,例,36,例,不明原因发热,9.9,13.8,肺炎,21.8,13.8,脓毒症,56.4,61.2,其他,11.9,11.2,FLAIRG,方案：骨髓抑制时间,毒性反应,中位持续时间,(,天,),第,1,疗程：中性粒细胞减少,(0.510,9,/L),15,血小板减少,(2010,9,/L),15,G-CSF,给药,15(,范围,3-36),第,2,疗程：中性粒细胞减少,(0.510,9,/L),15(,范围,10-26),血小板减少,(M,：细胞在新鲜培养基中清洗再悬浮；,+V,：细胞在含维拉帕米的培养基中培养,1,小时,V,：细胞在含有维拉帕米的新鲜培养基中清洗再悬浮,Berman E,et al.Blood 1992;79:3267-3273.,西班牙研究：,FLAG-IDA,方案,de la,Rubia,J,et al.,Leuk,Res,2002;26(8):725-730.,髓系恶性白血病患者,(N=45),复发,AML,：,n=13,难治,AML,：,n=6,继发,AML,：,n=13,MDS,：,n=13,中位年龄：,59,岁,(18-79,岁,),FLAG-IDA,方案,善唯达,10mg/m,2,/d,3,氟达拉滨,30mg/m,2,/d,4,Ara,-C 2g/m,2,/d,4,G-CSF 300,263g/d,善唯达,10mg/m,2,/d,3,G-CSF 263g/d,60,岁患者，可于巩固治疗后行,HSCT,老年患者，可行强化治疗,(,卡铂,300mg/m,2,/d,4),诱导治疗,巩固治疗,MDS,：骨髓增生异常综合症,患者基线特征,de la,Rubia,J,et al.,Leuk,Res,2002;26(8):725-730.,基线特征,(N),N=45,男性,/,女性,31/14,中位年龄,(,范围，岁,),59(18-79),复发性,AML,13,首次复发,/,再次复发,9/4,骨髓增生异常综合症,(MDS),13,难治性贫血伴原始细胞增多,(RAEB),9,难治性贫血伴原始细胞增多转变型,(RAEB-T),4,继发,AML,13,MDS/,其他恶性肿瘤,9/4,难治性,AML,6,核型,未提供,13,预后良好,/,预后中等,/,预后不良,3/14/15,FLAG-IDA,方案：,CR,率,de la,Rubia,J,et al.,Leuk,Res,2002;26(8):725-730.,FLAG-IDA,方案：,OS,de la,Rubia,J,et al.,Leuk,Res,2002;26(8):725-730.,时间,(,月,),12,0,24,36,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,总生存概率,中位,OS,：,8,个月,N=45,FLAG-IDA,方案：至造血功能恢复时间,de la,Rubia,J,et al.,Leuk,Res,2002;26(8):725-730.,至造血功能恢复时间,既往未治疗,(,天,),既往已治疗,(,天,),P,值,中性粒细胞绝对计数,0.510,9,16(4),21(6),0.019,110,9,17(4),23(6),0.031,血小板计数,2010,9,19(5),28(13),-,5010,9,24(7),28(13),-,FLAG-IDA,方案：非血液学毒性反应,de la,Rubia,J,et al.,Leuk,Res